ACTUALIZACIN

Complicaciones microvasculares. Nefropata diabtica

J. Herrez Garcaa, M. Borao Cengoitiabengoaa, L. Corral Gudinob y A.J. Plata Izquierdoa
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PUNTOS CLAVE Epidemiologa. Las complicaciones crnicas de la diabetes mellitus (DM) afectan a la mayor parte del organismo y son habitualmente las responsables de la expresin clnica y evolucin de la enfermedad La nefropata diabtica (ND) es responsable de aproximadamente el 50% de las insuficiencias renales crnicas diagnosticadas en nuestro medio. Se presenta prcticamente en la misma proporcin en DM tipo 1 (DM1) y DM tipo 2 (DM2); y afecta a la mitad de enfermos de ambos grupos. Evaluacin del paciente. En todo paciente diabtico (DM1 y DM2) debe realizarse en el momento del diagnostico la determinacin de la relacin albmina/creatinina o microalbuminuria en orina de 24 horas Todo paciente diagnosticado de DM1 y DM2 debe someterse a control y seguimiento de la ND segn las recomendaciones y evidencias actuales (ADA). Tratamiento. Los IECA y ARA son los frmacos de primera lnea y eleccin en el manejo de la ND en pacientes hipertensos y normotensos Las evidencias demuestran que retrasan la aparicin de ND o reducen su progresin si ya estuviera establecida en el momento del diagnstico Cuando exista intolerancia o embarazo, se deben utilizar calcioantagonistas no dihidropiridnicos para reducir la progresin de la albuminuria.

Servicio de Medicina Interna I (Hospital Virgen de la Vega). Hospital Universitario de Salamanca. b Servicio de Medicina Interna II. (Hospital Martnez Anido). Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

Complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus

Las complicaciones crnicas de la diabetes mellitus (DM) afectan a la mayor parte de los tejidos y sistemas del organismo, y habitualmente son responsables de la morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. Las complicaciones crnicas de la DM pueden ser divididas en vasculares y no vasculares. Las complicaciones vasculares, a su vez, pueden dividirse en: 1. Microvasculares (enfermedad oftalmolgica, neuropata y nefropata). 2. Macrovasculares (enfermedad coronaria, enfermedad vascular perifrica y enfermedad cerebrovascular).

Etiopatogenia
Las complicaciones microvasculares (CMi) de la DM (tipo 1 y tipo 2) se encuentran en relacin con la hiperglucemia crnica, habindose demostrado que una reduccin en las cifras de glucemia previene o retrasa la retinopata, neuropata y nefropata diabtica1,2. Otros factores mal definidos podran intervenir en el desarrollo de las CMi ya que hay pacientes con DM de larga evolucin en los que nunca se demuestra nefropata o retinopata aunque presentan un control glucmico similar a pacientes que s que las desarrollan, lo que sugiere susceptibilidad gentica. El buen control metablico y glucmico es difcil de alcanzar en muchos pacientes con diabetes y las CMi tienen lugar, incluso, con regmenes insulnicos de tratamiento intensivo. De hecho, aun alcanzando el buen control metablico durante la mayor parte del tiempo, la hiperglucemia intermitente puede ser ms lesiva que la hiperglucemia constante, a nivel homeosttico vascular y celular3. El mecanismo ntimo por el cual se produce el dao celular y la disfuncin de rgano es desconocido. Se han propuesto distintos mecanismos patognicos no excluyentes entre s para explicar cmo la hiperglucemia puede desarrollar CMi en la DM. 1. El incremento de la glucosa intracelular lleva a la formacin de productos finales de la glucosilacin avanzada (AGEs) por la va de la glucosilacin no enzimtica de las protenas intra y extracelulares. La glucosilacin no enzimtica resulta de la interaccin de la glucosa con grupos aminos en las protenas. Se ha demostrado que AGEs se liga a protenas, acelera la aterosclerosis, promueve disfuncin glomerular, reduce la sntesis de xido ntrico (NO), induce disfuncin endotelial y altera la composicin y la estructura de la matriz extracelular4. 2. La hiperglucemia incrementa el metabolismo de la glucosa por la va del sorbitol (o de los polioles). La glucosa intracelular es predominantemente metabolizada por fosfoMedicine. 2008;10(17):1125-9

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rilacin y subsecuente glucolisis, pero cuando se incrementa, un porcentaje de glucosa se convierte en sorbitol por accin de la enzima aldosa-reductasa. El incremento de la concentracin de sorbitol altera el potencial redox, incrementa la osmolalidad celular, genera especies de oxgeno reactivo y probablemente lleva a otros tipos de disfuncin celular5. 3. La hiperglucemia facilita la formacin de diacilglicerol, que lleva a la activacin de la protein kinasa C (PKC). Entre otras acciones, la PKC altera la transcripcin de genes para la fibronectina, colgeno tipo IV, protenas contrctiles y protenas de la matriz extracelular en las clulas endoteliales y neuronas6. 4. La hiperglucemia incrementa el flujo metablico de glucosa a travs de la va de las hexosaminas (en situacin de normoglucemia es aproximadamente el 5% de la glucosa total), generando glucosa-6-fosfato, un sustrato para la glucosilacin ligada a O2 y produccin de proteoglicanos. La va de las hexosaminas puede alterar la funcin por glucosilacin de protenas tales como sintasa endotelial del xido ntrico (eNOS) o por cambios en la expresin gentica del factor de crecimiento transformante (TGF- ) o inhibidor I del transformador del plasmingeno (PAI-1)7,8, que actuaran sobre las clulas mesangiales y fibroblastos. 5. Los factores de crecimiento tambin parecen desempear un papel importante en las CMi. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) aumenta localmente en retinopata diabtica y su inhibicin mejora las lesiones9. El TGF- se eleva en nefropata diabtica y estimula la produccin de colgeno por la membrana basal y de fibronectina por las clulas mesangiales. Otros factores de crecimiento tales como factor de crecimiento derivado de las plaquetas10, factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), factor de crecimiento insulina-like I (IGF-1) y hormona de crecimiento11, factor de crecimiento bsico de los fibroblastos, e incluso insulina, se ha sugerido que tambin desempearan un papel en las CMi. Un posible mecanismo unificador es que la hiperglucemia determina un incremento de la produccin de especies de oxgeno reactivo o superxido en las mitocondrias, y estos componentes podran activar las vas patognicas expuestas. Aunque la hiperglucemia sera el evento inicial que pondra en marcha las CMi, todava se desconoce si los mismos procesos fisiopatolgicos son operativos en todas las complicaciones o si algunos predominan en ciertos rganos. Estrs oxidativo, glucacin y activacin de la PKC han sido descritos en todos los tejidos afectados por CMi en la DM.

Complicaciones renales en la diabetes mellitus: nefropata diabtica, patogenia, factores de riesgo

La nefropata diabtica (ND) es la causa ms frecuente de insuficiencia renal crnica (IRC) en el mundo occidental y la causa ms prevalente de morbilidad y mortalidad relacionada con DM. No hay duda de que un mal control gluc1126
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mico est asociado al desarrollo de ND y se han demostrado efectos renoprotectores con controles glucmicos ptimos y con una reduccin significativa de los niveles de HbA1c se disminuye el riesgo de desarrollo y progresin de ND1,2. Varios son los factores ms selectivos que intervienen en la patognesis de la ND: 1. Hiperglucemia crnica: los mecanismos por los que induce dao tisular hasta producirse IRC, aunque incompletamente definidos, pueden resumirse en tres modelos de efectos12,13 : a. Efectos metablicos, en relacin con la presencia y accin metablica de factores solubles (factores de crecimiento, AGEs, PKC, aldosa-reductasa). b. Efectos hemodinmicos en la microcirculacin renal: elevacin de la presin intraglomerular, hiperfiltracin o hipoperfusin; por la accin de hormonas vasoactivas (endotelina y angiotensina II). c. Efectos estructurales en los glomrulos (incremento de la matriz extracelular, engrosamiento de la membrana basal, expansin mesangial y fibrosis). 2. Hipertensin arterial (HTA): incremento de la presin capilar glomerular por prdida de la autorregulacin y posterior expansin mesangial con prdida anatmica y funcional glomerular. Desempea un papel fundamental en la progresin de la ND. 3. Proteinuria: importante e independiente factor predictivo de la prdida de funcin renal y exponente del riesgo vascular. Una excesiva prdida de protenas y excesiva reabsorcin tubular con depsito de las mismas induce dao tubulointersticial por liberacin de citoquinas vasoactivas y proinflamatorias (endotelina-1, ostepontina y MCP-1) que a su vez facilitan la lesin renal. Es probable que la citoquina proesclertica TGF- y la hormona vasoactiva angiotensina II tengan un papel importante en la interaccin entre factores metablicos y hemodinmicos que lleven a la proliferacin y acumulacin de la matriz extracelular en el rin diabtico12,13. Es tambin probable que factores genticos desempeen un papel por determinar en la susceptibilidad a la ND14 y estudios familiares han demostrado que la predisposicin familiar a presin arterial (PA) elevada es un factor determinante importante de susceptibilidad a ND en pacientes diabticos15. La ND se caracteriza histolgicamente por engrosamiento de la membrana basal glomerular, proliferacin mesangial y anormalidades en los podocitos. La expansin del mesangio glomerular que ocurre a expensas de luz capilar glomerular y del rea de superficie de filtracin est directamente relacionada con la prdida de funcin renal y la presencia de proteinuria16. Clsicamente se ha descrito como caracterstica la glomeruloesclerosis nodular focal (Kimmeslteil-Wilson) y la glomeruloesclerosis difusa como estadio convergente terminal. La afectacin tubulointersticial es un hallazgo frecuente en la ND y un predictor de la disfuncin renal. Los cambios histolgicos incluyen engrosamiento de la membrana basal, atrofia tubular, fibrosis intersticial y arteriosclerosis. La expansin intersticial tambin se correlaciona con la disfuncin renal, con la albuminuria y con la expansin mesangial, sugi-

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riendo a veces un efecto independiente17 aunque ligado a la alteracin glomerular.

Otras formas de afectacin renal en la diabetes mellitus

En la DM tipo 1 y DM tipo 2 se puede presentar la acidosis tubular renal tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninmico). Estos pacientes presentan hiperpotasemia con orina alcalina, pudiendo ser exacerbada por frmacos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o por frmacos bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA). Tambin los pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2 y ND estn muy predispuestos a presentar nefrotoxicidad por contrastes iodados, aadiendo la posibilidad de tratamiento con metformina. Es necesaria la hidratacin previa y la monitorizacin posterior de la funcin renal para evitar su desarrollo, as como la suspensin previa de la metformina.

Epidemiologa. Historia natural

La ND tiene lugar en el 30-50% de pacientes con DM tipo 1 y 2, habindose incrementado gradualmente en DM tipo 2 hasta ser prcticamente similar en ambos grupos18. Aproximadamente la mitad de las IRC terminales son debidas a ND. La historia natural de la ND se caracteriza por una secuencia predecible de eventos inicialmente definida en DM tipo 1 y prcticamente similar en DM tipo 2, y que se resume en las siguientes fases secuenciales o simultneas: 1. Hiperperfusin glomerular: incremento del gradiente de presin intraglomerular e hipertrofia renal frecuentes en el primer ao de evolucin y que contribuyen al incremento del filtrado glomerular (FG). Estos cambios dependen fundamentalmente de la hiperglucemia y son reversibles con tratamiento antihiperglucmico intensivo. 2. Engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular y expansin de la matriz mesangial y arteriolosclerosis, es la caracterstica entre los 3 y los 5 aos siguientes. Se normaliza el FG. No hay microalbuminuria y la funcin renal es normal. 3. Entre 5 y 10 aos en DM tipo 1 se comienzan a excretar pequeas cantidades de albmina en orina: microalbuminuria (definida como la cantidad entre 30 y 300 mg en orina de 24 horas o una tasa albmina/creatinina superior a 30 g/mg en una muestra puntual). Clnicamente esta fase se denomina ND incipiente (NDI). La aparicin de microalbuminuria es un importante factor predictivo de progresin y un marcador precoz de enfermedad renal. La funcin renal generalmente permanece normal. Puede haber HTA en el 50% de los casos. 4. ND manifiesta (NDM) o con proteinuria manifiesta: excrecin mayor de 300 mg en orina de 24 horas. Puede haber todava funcin renal normal y normopresin arterial. Histolgicamente puede demostrarse glomeruloesclerosis nodular focal caracterstica (Kimmelsteil-Wilson). 5. Una vez que la NDM est presente, aproximadamente el 50% de pacientes alcanza en 7-10 aos la situacin de IRC terminal. La lesin histolgica predominante es la glomeruloesclerosis difusa. Los cambios histolgicos iniciales y las anormalidades en la excrecin de albmina son reversibles con la normalizacin de la glucemia plasmtica. Una vez desarrollada la NDM los cambios histolgicos son irreversibles. La nefropata que se desarrolla en DM tipo 1 se diferencia de la DM tipo 2 en los siguientes aspectos: 1. Microalbuminuria o proteinuria manifiesta pueden estar presentes en el momento del diagnstico de DM tipo 2 reflejando un largo periodo de tiempo asintomtico. 2. La HTA acompaa ms frecuentemente a la ND en DM tipo 2. 3. La microalbuminuria puede ser menos predictiva de ND en DM tipo 2 por posibilidad de otras causas secundarias: insuficiencia cardiaca, HTA, infeccin, enfermedad prosttica.

Factores de progresin y riesgo. Interacciones. Valoraciones pronsticas

No todos los pacientes progresan a proteinuria manifiesta ni a IRC terminal. Se ha intentado identificar a los pacientes de riesgo evolutivo mediante la determinacin de marcadores de progresin habindose sugerido la tasa de incremento de albuminuria19 sin resultados definitivos, y la relacin entre el incremento de PA y la excrecin de albumina en DM tipo 120 y DM tipo 221 con resultados variables. En la NDM la proteinuria tiene indudable valor predictivo independiente para el deterioro de la funcin renal. Hay varios factores de riesgo conocidos para el desarrollo de ND, como son: 1. La duracin de la enfermedad. 2. Cifras elevadas y mantenidas de HbA1c. 3. HTA como factor fundamental de riesgo e interaccin. 4. Hiperlipidemia. 5. Tabaquismo. 6. Racial: la ND y la IRC terminal son ms frecuentes en afroamericanos e hispanos que en caucsicos. 7. Susceptibilidad y predisposicin gentica. La HTA es especialmente prevalente en DM con ND. La HTA y el riesgo de ND son conceptos inseparables, y su combinacin es devastadora para el sistema cardiovascular. En la prctica, la HTA se considera una anormalidad inicial y no una complicacin tarda de la ND en la DM tipo 2. En DM tipo 1, pequeas elevaciones de la PA pueden preceder o predecir la ND20. En la DM tipo 2 la HTA es comn incluso sin ND. La activacin del eje renina-angiotensina-aldosterona, la resistencia insulnica e hiperinsulinismo, el aumento de la resistencia vascular con aumento de la resistencia perifrica total, el aumento del volumen extracelular y la retencin de sodio (situaciones frecuentemente asociadas entre s), junto con determinantes genticos todava no adecuadamente definidos, son los factores que contribuyen como mecanismos patognicos de la HTA en la ND22. Aunque la DM y la HTA son factores de riesgo independientes para enfermedad cardiovascular, desde hace tiempo se conoce que los eventos isqumicos cardiovasculares y la morMedicine. 2008;10(17):1125-9

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talidad se duplican con su asociacin y las causas cardiovasculares representan ms de la mitad de las causas totales de muerte en pacientes diabticos con ND12. Adems, en el paciente diabtico e hipertenso se asocian con gran prevalencia el resto de los factores de riesgo cardiovascular conocidos (dislipemia, hiperuricemia, tendencia a la hipercoagulabilidad e hipertrofia ventricular izquierda) que conducen a una mayor incidencia de enfermedad coronaria cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial perifrica y mortalidad cardiovascular23. El riesgo cardiovascular adicional atribuido a la ND no es adecuadamente conocido aunque la presencia de microalbuminuria es un indicador de incremento de riesgo de enfermedad isqumica cardiaca24, de riesgo de eventos cardiovasculares, muerte e insuficiencia cardiaca en pacientes diabticos y en no diabticos25, y de riesgo de eventos cardiovasculares en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda26. La microalbuminuria es un factor predictivo independiente de mortalidad cardiovascular y no cardiovascular en la poblacin general27, y de eventos cardiovasculares, de todas las causas de mortalidad y de IRC en pacientes hipertensos28,29. La relacin de la ND con las otras complicaciones microvasculares, especialmente con la retinopata diabtica, (RD) es muy estrecha. De hecho los pacientes diabticos con ND generalmente tienen RD establecida, y hay evidencias de que la RD en pacientes con elevacin de la PA es un importante factor de riesgo para la progresin de la ND30.

Planificacin de seguimiento y medidas teraputicas

El tratamiento ptimo de la ND es su prevencin, por eso es fundamental y bsico proceder a la deteccin precoz de la microalbuminuria y en consecuencia instaurar tratamiento efectivo en las fases ms iniciales de la enfermedad. El cribaje de ND debera hacerse obligatoriamente en todos los pacientes diabticos desde el momento del diagnstico. El mtodo preferido es la determinacin de la relacin albmina/creatinina, aunque tambin es vlido la microalbuminuria en orina de 24 horas. Las recomendaciones actuales de la American Diabetes Association (ADA)31 son: 1. Determinacin anual de microalbuminuria en pacientes con DM tipo 1 de 5 aos de evolucin; y en todos los pacientes con DM tipo 2 comenzando en el momento del diagnstico y durante el embarazo (se necesitan al menos dos tests de deteccin de albmina en orina positivos, en el plazo de 6 meses, para su confirmacin). 2. Determinacin, al menos anual, de creatinina srica y filtrado glomerular (aclaramiento de creatinina) en todos los adultos con DM independientemente del grado de excrecin de albmina en orina. La actuacin efectiva para retrasar la progresin de microalbuminuria a proteinuria manifiesta incluye: 1. Normalizacin y estricto control glucmico (dentro de los niveles recomendados por ADA 2007)31. 2. Control estricto de la PA. 3. Administracin de IECA o ARA. 4. Tratamiento de la dislipemia.
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5. Restriccin diettica proteica. Se ha demostrado que la mejora del control glucmico reduce la aparicin y la tasa de progresin de la microalbuminuria en DM tipo 11,32 y DM tipo 22,33. Una vez establecida ND manifiesta, no est demostrada su eficacia en retrasar la evolucin. En fase de IRC los requerimientos de insulina pueden verse reducidos al ser el rin un lugar de degradacin de la insulina. La prevalencia de la HTA en los pacientes con DM tipo 1 oscila entre el 42% en pacientes sin albuminuria y el 79% en pacientes con proteinuria manifiesta. En los pacientes con DM tipo 2 es an mayor, oscilando entre el 71% en pacientes sin albuminuria y el 93% con proteinuria manifiesta34. Se estima que por cada 10 mmHg que se desciende la PA se incrementa el filtrado glomerular en 4 ml/m. Se conoce desde hace dcadas que el tratamiento antihipertensivo eficaz (con el cual controlemos la PA dentro de las cifras objetivo deseadas y que con mucha frecuencia va a requerir varios frmacos) es el mejor inhibidor de la evolucin de la ND, independientemente de la clase y del nmero de frmacos que se utilicen22. En la actualidad el objetivo recomendado es mantener la PA < 130/80 mmHg, pues se ha demostrado que retrasa la progresin de la enfermedad renal, preserva la funcin renal y reduce el nmero de eventos cardiovasculares35,36. Puede plantearse el objetivo de < 125/75 en situaciones especiales de muy alto riesgo. IECA y ARA son los frmacos de primera lnea en el manejo de la ND tanto en pacientes hipertensos como en normotensos. Los niveles de evidencia sobre su efectividad son incuestionables y estn recogidos ampliamente en la literatura desde hace varios aos37-39, limitndonos a repetir las recomendaciones y pauta a seguir expuestas por la ADA31: 1. En el tratamiento de la microalbuminuria y la albuminuria manifiesta (macroalbuminuria), IECA o ARA deben ser usados, excepto en el embarazo (A). 2. En pacientes con DM tipo 1, HTA y cualquier grado de albuminuria, los IECA han demostrado retrasar la progresin de la nefropata (A). 3. En pacientes con DM tipo 2, HTA y microalbuminuria; IECA y ARA han demostrado que retrasan la progresin a macroalbuminuria (A). 4. En pacientes con DM tipo 2, HTA, macroalbuminuria e insuficiencia renal (creatinina >1,5), ARA han demostrado retrasar la progresin de la nefropata (A). 5. Si un grupo de estos frmacos no es tolerado o produce efectos adversos, debe ser sustituido por el otro (E). 6. El uso de calcioantagonistas dihidropiridnicos (DCCB) no es ms efectivo que el placebo en reducir la progresin de la nefropata. Su indicacin est limitada a tratamiento adicional a IECA o ARA cuando stos no logran la PA objetivo deseada (B). 7. Cuando hay intolerancia a IECA o ARA y su indicacin es absoluta (microalbuminuria o macroalbuminuria), se considerar la utilizacin de calcioantagonistas no dihidropiridnicos (no-DCCB), bloqueadores beta o diurticos para el manejo de la HTA. El uso de no-DCCB puede reducir la albuminuria en pacientes diabticos incluyendo el embarazo (E). 8. Si se utilizan ARA, IECA o diurticos, se deben monitorizar los niveles de potasio (B).

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En pacientes con DM tipo 1 sin excrecin urinaria patolgica de albmina, la prevencin primaria con IECA es prematura, plantendose el beneficio exclusivamente en pacientes con cifras de microalbuminuria en rango alto de la normalidad que son los que tienen mayor riesgo de progresin de la enfermedad renal40. En pacientes con grados diferentes de ND se ha demostrado que la restriccin de protenas en la dieta ayuda a retrasar la progresin de la microalbuminuria, del deterioro del filtrado glomerular, de alcanzar la situacin de IRC terminal47, y se debe considerar particularmente en pacientes en los cuales persiste la progresin de la ND a pesar del control glucmico ptimo y control de la PA con IECA o ARA41 (B).

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