Anemia Sideroblstica

A anemia sideroblstica (AS) representa um grupo de desordens heterogneas que possuem como caracterstica comum, alm de anemia, a presena de depsitos de ferro nas mitocndrias dos eritroblastos. A mitocndria carregada de ferro assume localizao perinuclear nessas clulas vermelhas jovens, que recebem por isso o nome de Sideroblastos em Anel.

Patognese e Fisiopatologia
A patognese das anemias sideroblsticas (independente da causa) tem como base um distrbio da sntese do heme, desde que no seja a carncia de ferro. O heme formado pela incorporao do ferro (no seu estado de on ferroso) protoporfirina IX. Todo esse processo, desde a sntese de protoporfirina at a incorporao do ferro, ocorre no interior dos eritroblastos. Deficincias enzimticas ou defeitos mitocondriais podem prejudicar a sntese do heme. Duas conseqncias surgem, neste momento: (1) prejuzo sntese de hemoglobina, levando hipocromia e anemia, (2) acmulo de ferro na mitocndria. Fisiologicamente falando, o heme inibe a captao de ferro pelo eritroblasto (um tipo de feedback negativo) como pouco heme formado, o ferro continua se acumulando cada vez mais na clula, culminando com a formao dos sideroblastos em anel. O ferro mitocondrial acumulado potencialmente lesivo ao eritroblasto, eventualmente levando sua destruio na prpria medula um mecanismo chamado eritropoiese ineficaz. Isso explica o encontro de uma leve hiperplasia eritride na medula ssea, sem elevao da contagem de reticulcitos perifrica. A anemia megaloblstica e as talassemias so outros exemplos de anemia relacionada eritropoiese ineficaz. A reduo da sntese do heme, em conjunto com a eritropoiese ineficaz, estimula (por mecanismos desconhecidos) a absoro intestinal de ferro. Aps vrios anos, o paciente evolui com um estado de sobrecarga de ferro chamado de hemossiderose ou hemocromatose. Para diferenciar da hemocromatose primria e da secundria a mltiplas transfuses, este tipo de sobrecarga corporal de ferro denominada Hemocromatose Eritropoitica. o mesmo fenmeno que ocorre nas talassemias...Por isso, grande parte da morbidade das anemias sideroblsticas (especialmente as hereditrias) a sobrecarga de ferro nos rgos e tecidos, manifestando-se como hepatoesplenomegalia , leso heptica e cardaca. Finalmente, cabe uma pergunta: de onde vem o distrbio na sntese do heme? No h distrbio nico para todas as anemias sideroblsticas...Veja os exemplos... No tipo hereditrio (ligado ao cromossomo X), h uma mutao na primeira enzima da sntese porfirnica a ALA sintase. Essa enzima catalisa reao limitante do processo: a sntese ALA (cido do aminolevulnico), a partir da glicina e do succinil Ca. Essa enzima tem como principal cofator a vitamina B6 (sob a forma de piridoxal 5-fosfato). O mutante ALA sintase s funciona quando altas doses (suprafisiolgicas) de vitamina B6 so oferecidas ao paciente. No tipo adquirido idioptico, no se conhece bem onde est o distrbio na sntese do heme. Contudo h fortes indcios que mutaes no DNA mitocondrial prejudicam a ao de uma enzima que converte o on frrico em on ferroso. O on frrico no consegue ser incorporado protoporfirina IX. Tais mutaes podem determinar outras conseqncias nas clulas hematopoiticas da medula, provocando

uma sndrome mielodisplsica, que pode fazer parte do contexto das anemias adquiridas. No tipo adquirido reversvel, determinadas drogas ou distrbios de oligoelementos podem atingir diretamente a sntese do heme. O etanol o principal o principal exemplo...Essa substncia pode: (1) interferir na interao entre a piridoxina (vitamina B6) e a ALA sintase, (2) inibir diversas enzimas da sntese protoporfirnica e (3) promover disfuno mitocondrial. Outras drogas implicadas so: isoniazida, pirazinamida e cloranfenicol. A deficincia do cobre provoca a anemia sideroblstica, provavelmente pelo fato da enzima mitocondrial que converte on frrico em on ferroso (citocromo oxidase) conter cobre em sua composio. As principais causas de deficincia de cobre na prtica mdica so nutrio parenteral total, gastrectomia e reposio desnecessria de sais de zinco. O excesso de zinco induz a formao de uma protena intestinal (metalotionena) capaz de quelar tudo o cobre da dieta.

Quadro Clnico e Diagnstico

As hemcias circulantes, provenientes dos sideroblastos em anel da medula ssea, caracterizam-se por microcitose e hipocromia, o que reflete a produo inadequada de hemoglobina (existe pouco Heme). Entretanto o que frequentemente observamos na prtica so duas populaes de eritrcitos: uma hipocrmica e microctica e outra normoctica e, eventualmente, macroctica. A isso, denominamos Dimorfismo Eritrocitrio. Esse dimorfismo pode ser indentificado por um RDW aumentado, pela curva de anisocitose bfida ou na prpria hematoscopia do sangue perifrico. A anemia sideroblstica se caracteriza por apresentar, no esfregao de sangue perifrico, tanto hemcias microcticas quanto macrocticas o que ocorre que, na forma herdada da doena, predominam os micrcitos (tpica reduo do VGM), enquanto que, na forma adquirida, geralmente predominam os macrcitos (aumento do VGM). Os macrcitos so decorrentes da eritropoiese acelerada dos eritoblastos no afetados pela doena, por estmulo da eritropoietina. Um outro aspecto importante a cintica do ferro. Como h um estimulo absoro intestinal do ferro, ele se acumula no organismo (hemacromatose eritropoitica). Como conseqncia, teremos ferro srico alto (>150ug/dL), ferritina srica normal alta ou alta (>100-200ng/ml), TIBC normal e saturao de transferina alta (30-80%). Quando suspeitar da presena de anemia sideroblstica? Deve suspeitar de anemia sideroblstica sempre quando houver a coexistncia paradoxal de hipocromia com ferro srico alto, saturao de transferina elevada e ferritina elevada. As talassemias (major e intermedia) tambm podem determinar esse padro. Uma eletroforese de hemoglobina pode excluir esta ltima entidade. O que so corpsculos de Pappenheimer? Em alguns pacientes com AS, as hemcias circulantes podem reter as mitocndrias siderticas por um breve perodo. Nesses casos, um esfregao de sangue perifrico identifica precipitados de ferro chamados de corpsculos de Pappenheimer.

Como Confirmar o Diagnstico? S h uma forma: Aspirado de medula ssea (mielograma), pelo encontro de mais de 15% de eritroblastos do tipo Sideroblastos em Anel. Esse achado sempre confirmatrio.

1 Anemia Sideroblstica Hereditria

Apesar de ser menos comuns do que as formas adquiridas, a anemia sideroblstica assume uma grande importncia clnica, pela sua potencial reversibilidade com o tratamento, na forma hereditria (altas doses de piridoxina) e adquirida reversvel, e pela sua semelhana laboratorial com a anemia ferropriva. Uma confuso pode ser fatal: a reposio de sulfato ferroso para um paciente com anemia sideroblstica, alm de no corrigir a anemia, pode acelerar o processo de hemocromatose, culminando em doena grave, com risco de bito por arritmia ou disfuno miocrdica. Esta anemia mais comum em homens (herana ligado ao X). tal como hemofilia e daltonismo. O grau de anemia varivel, podendo ser leve, moderada ou grave (Hg <7g/dL). Os casos leves a moderados podem ser descobertos somente na idade adulta, j quando existe hemossiderose, representada por hepatoesplenomegalia ao exame fsico. A anemia microctica (o VCM podendo chegar na faixa entre 5060fL) e hipocrmica, com intensa anisocitose (aumento de RDW) e poiquilocitose. Os casos mais graves podem evoluir com as leses orgnicas da hemossiderose (cardiomiopatia, cirrose heptica, hiperpigmentaco, diabetes mellitus sencundrio). Mulheres heterozigotas podem apresentar uma leve anemia ou apenas uma curva de anisocitose bfida no hemograma. Nem toda anemia sideroblstica de herana ligada ao X. existem casos de comprovada herana autossmica dominante e recessiva. Existe um tipo relacionado porfiria ertitropoitica, pela deficincia da enzima ferroquelatase. Nessa doena, pode haver tanto a anemia sideroblstica (pela reduo da sntese do heme) quanto leses cutneas de porfiria (fotossensibilidade), pelo acmulo de protoporfirina. Uma forma muito rara de AS a sndrome de Pearson, resultante de um distrbio mitocondrial congnito. Trata-se de uma sndrome bastante grave que cursa com anemia severa na infncia relacionada insuficincia excrina do pncreas. Na maioria dos casos, as crianas no sobrevivem alm dos 2 a 3 anos de idade.

2 Anemia Sideroblstica Adquirida Idioptica

H grandes indcios de que a anemia sideroblstica adquirida idioptica seja uma desordem mielodisplsica. Aps uma mutao de um clone progenitor hematopoitico ou eritride, este ganha uma vantagem proliferativa sobre as clulas da hematopoiese normal. Portanto, um grupo de clulas derivadas de um mesmo clone comea a se sobressair na medula ssea. O que caracteriza uma sndrome mielodisplsica o fato deste clone ser defeituoso neste caso com um distrbio na sntese do heme. Estes pacientes so geralmente adultos de meia-idade ou idosos (raramente jovens e crianas), sem preferncia de sexo. A anemia leve a moderada, lentamente progressiva at um grau de estabilidade. Tambm existe hemacromatose eritropoitica, justificando o achado de hepatoesplenomegalia em 1/3 a 1/2 dos casos.

O hemograma mostra anemia normoctica ou levemente macroctica. Pode ser normocrmica ou hipocrmica. A macrocitose vem do predomnio dos macrcitos no sangue perifrico, dentro de uma populao etritrocitria dimrfica. Os micrcitos so derivados dos sideroblastos em anel, enquanto os macrcitos so provenientes de progenitores normais, que possuem um tempo de maturao reduzido num ambiente de hiperplasia eritride medular (nveis aumentados de eritropoietina). Podemos dividir os pacientes com AS adquirida idioptica em dois subgrupos: (1) Anemia Sideroblstica Pura, nas quais as demais alteraes displsicas medulares so inexistentes. (2) Forma Verdadeiramente Mielodisplsica, tambm chamada de Anemia Refratria com Sideroblastos em Anel, nas quais a displasia medular encontrada em sua forma tpica. Na primeira, a sobrevida mdia semelhante da populao hgida e a chance de transformao leucmica praticamente nula. Na segunda, a sobrevida mdia est reduzida e h risco para transformao leucmica (em torno de 5%).

3 Anemia Sideroblstica Adquirida Reversvel

Alcoolismo: a anemia associada ao alcoolismo geralmente tem inmeras causas. A presena de sideroblastos em anel geralmente no se constitui em causa isolada, entretanto pode ocorrer em 25-30% dos alcolatras, sobretudo na presena de desnutrio. Anemia geralmente macroctica. importante termos em mente que a leso medular ainda persiste por 7-10 dias aps a interrupo do uso do lcool. Outras causas: A incidncia de AS associada ao uso de isoniazida e, eventualmente, de pirazinamida fato extremamente raro. A INH age no metabolismo da piridoxina, alm de inibir diretamente a atividade da ALA sintase. A evidencia laboratorial da anemia pode ocorrer a partir do 1 ms de uso at o 10 ms. A anemia geralmente microctica ou hipocrmica. O cloranfenicol, mesmo em concentraes teraputicas, pode inibir diretamente a eritropoiese e leva ao surgimento de sideroblastos em anel na medula ssea. Este ltimo efeito se deve sua ao inibitria sobre a ALA sintetase. A anemia induzida pela deficincia de cobre (ou intoxicao pelo zinco) costuma ser grave. caracteristicamente microctica e hipocrmica.

Tratamento:
A princpio, existem duas preocupaes: (1) correo da anemia e (2) correo ou preveno da hemocromatose. No primeiro caso, um conceito deve ser passado: a anemia sideroblstica hereditria (especialemente aquele ligada ao X) corrigida em 40-60% dos casos pela reposio de doses suprafisiolgicas de piridoxina (vitamina B6). A dose proposta de 50-100mg/dia. A anemia sideroblstiva adquirida idioptica no costuma responder a nenhum tratamento. A resposta aos andrognios muito discreta e no consistente. Em relao hemocromatose eritropoitica, o paciente deve ser acompanhado pela sua ferritina srica. Caso esse parmetro esteja superior a 500ng/ml, est indicada a terapia para reduzir acmulo corporal de ferro. Quando a anemia leve (Hg.9g/dL), o mtodo escolhido pode ser a flebotomia repetida. Nos casos mais graves, refratrios, ou com anemia moderada ou grave, indicamos o quelante de ferro desferoxamina (por via parenteral). A dose recomendada de 40mg/Kg/dia (SC em infuso contnua).

A esplenectomia contra indicada nas anemias sideroblsticas, pelo alto risco de eventos tromboemblicos no ps-operatrio. No se sabe bem o mecanismo.

BIBLIOGRAFIA:
1) 2) 3) 4) 5) Cecil - Tratado de Medicina Interna 21 edio Black Book de Clnica Mdica Tratado de Fisiologia Mdica Guyton 9 edio Atualizao Teraputica 2003 21 edio MedCurso 2007 - Hematologia Volume 1 Anemias Parte 1