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COLECCIN DERECHO A VIVIR EN DESVENTAJA

FOLLETO #

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AGENTES TERATOGENICOS Y TERATOGENICIDAD

AUTORES:

Marcela Rodrguez., Biol. Martalucia Tamayo Fernndez, MD, MSc Fernando Rivadeneira., MD, MSc

EDITORA DE LA COLECCIN: Martalucia Tamayo Fernndez, MD, MSc

Medica Genetista Profesora Asociada Instituto de Gentica Humana

Universidad Javeriana

INDICE

PRESENTACIN I. Que es un teratgeno? II. Epidemiologa Y Etiologa de las malformaciones congnitas. III. Mecanismos de produccin de las malformaciones congnitas IV. Tipos de defectos congnitos V. Agentes Teratognicos VI. Mecanismos de Accin Teratognica VII. Consideraciones generales sobre teratogenicidad VIII. Categoras de los Agentes Teratognicos IX. Prevencin y Tratamiento X. Lnea de Informacin Teratognica XI. Referencias XII. Otros nmeros de la coleccin

PRESENTACIN

El tema de los efectos teratognicos muchas veces va de la mano del tema de los defectos congnitos, debido a que la mayora de los agentes teratognicos los producen. Recordemos que congnito define cualquier situacin presente al nacimiento, la que no necesariamente es gentica. En la literatura mundial se ha estimado que aproximadamente el 3% de los recin nacidos vivos presenta alguna anomala congnita que requiere atencin mdica y que, de estos, uno de cada tres tiene una condicin que amenaza su vida. De la misma forma, se sabe en la actualidad que cerca de la mitad de los ingresos hospitalarios en pediatra se atribuyen a algn tipo de malformacin congnita. Ms all del impacto que dichas malformaciones tienen para la epidemiologa y la salud pblica, es importante considerar los complejos problemas sociales que surgen alrededor de cada nuevo nacimiento con defectos congnitos. Para la familia y su mdico tratante, la primera pregunta a contestar frente a esta situacin, es la explicacin etiolgica del problema: A qu se debi?, Cul fue la causa? Otro aspecto es la ansiedad generada por el posible contacto durante el embarazo con un agente o evento potencialmente inductor de malformaciones. La capacidad malformativa de esos agentes es lo que se ha denominado teratogenicidad. Sin embargo, pueden ocurrir asociaciones producto del azar, como la presencia de malformaciones congnitas y la exposicin durante el embarazo a diversos agentes (medicamentos, qumicos, agentes infecciosos, agentes fsicos o desrdenes metablicos de la madre), lo que evidentemente hace difcil una aproximacin clara al problema. Lo importante en todo caso, est en demostrar si se trata de una relacin causal (causa-efecto) o de una relacin casual. La evaluacin de una potencial teratogenicidad en cada situacin particular, debe incluir un mnimo conocimiento de sus mecanismos, sus riesgos y las diversas consideraciones relevantes a la prctica mdica, para as, poder realizar un enfoque apropiado. Por esta razn, la Coleccin DERECHO A VIVIR EN DESVENTAJA ha decidido dedicar este nmero a los agentes teratognicos y a la teratogenicidad. Editora de la Coleccin

I.

QU ES UN TERATOGENO?

Se define TERATOGENO como todo agente ambiental capaz de desviar el desarrollo hacia la anormalidad. El desarrollo embrionario y fetal normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes fsicos, qumicos o biolgicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser causa de defectos congnitos y por ello se les ha denominado teratgenos (del griego teratos, monstruo y genos o gnesis, nacimiento u origen)12. Las anomalas congnitas son alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen gentico, adquirido o la combinacin de ambos factores.

Por qu estudiar las malformaciones congnitas? Porque suelen ser tan sumamente frecuentes, que siempre deben ser tenidas en cuenta. Las causas de mortalidad neonatal en 1990 arrojaron los siguientes datos: 1. 2. 3. 4. Defectos congnitos: Bajo peso S.I.D.S. Otras causas juntas 21% 18% 12% 48%

II. EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA DE LAS MALFORMACIONES CONGNITAS

Aunque la vigilancia de las malformaciones congnitas sigue vigente en la mayora de los pases, en nuestro medio contamos con muy poca informacin al respecto y pocos programas que estudien este tipo de situaciones. La marcada variabilidad de los datos disponibles sobre las malformaciones congnitas, demuestra que esta informacin debe ser controlada y dirigida por grupos de trabajo expertos en el tema. La mayora de los anlisis concluyen que el origen del 60-70% de las malformaciones humanas es desconocido. La literatura mundial muestra cifras como estas:

6 1. Factores Citogenticos 2. Factores genticos (mendelianos) y mutaciones gnicas 3. Factores desconocidos (polignicos, multifactoriales, sinergia, errores, etc) 5% 15-20%

65-70%

Se sabe que algunos medicamentos y qumicos contribuyen a aumentar un pequeo porcentaje de malformaciones. En general se piensa que las etiologas ms claras suelen ser causas exgenas, tales como: 1-Infeccin materna in tero 2-Patologa materna en el embarazo
(Fenilcetonuria, diabetes, tabaquismo, alcoholismo, desnutricin)

3%

4% 3-Fuerzas externas in tero 2% 4-Medicamentos, qumicos, irradiacin hipertermia 1%

III.

MECANISMOS DE PRODUCCION DE LAS MALFORMACIONES CONGNITAS

Cabe recordar que cualquier anormalidad en la formacin normal de un feto es denominada DISMORFOGENESIS. Esos defectos en la morfognesis pueden ser explicados por alteraciones en la formacin tisular, por fuerzas mecnicas o por ruptura de la continuidad del tejido. Por otra parte, cualquier alteracin en la morfognesis, se puede presentar como una malformacin, una deformacin, una disrupcin o una displasia, como se aprecia en la siguiente grfica. [Grfica No.1].

GRAFICA No. 1

DEFECTO MORFOGENESIS
FORMACION TISULAR FUERZA MECANICA RUPTURA CONTINUIDAD

MALFORMACION (Secuencia)

DEFORMACION (Secuencia)

DISRUPCION (Secuencia)

Ahora bien, entendamos qu significa cada uno de esos trminos: MALFORMACIN:

Es un trmino reservado para los cambios permanentes ocurridos durante la vida intrauterina, producidos por una anormalidad intrnseca del desarrollo de alguna estructura del cuerpo. Podra ser debido a errores en la proliferacin celular, en la diferenciacin, migracin, o incluso en la programacin de la muerte celular y en la comunicacin intercelular. DEFORMACIN:

Se refiere a las alteraciones causadas por un mecanismo de presin inusual sobre el feto en desarrollo. Puede ser ocasionado por la posicin del beb, por anomalas uterinas, por presin de otro feto en los casos de embarazos mltiples, por escasez de liquido amnitico o incluso, por anomalas neurolgicas intrnsecas que no permitan un normal m ovimiento articular o muscular del beb. DISRUPCIN: Afecta estructuras que venan teniendo un desarrollo normal. Un agente externo puede causar dao o destruccin de tejido con muerte celular, usualmente en una zona claramente limitada que no corresponde a un rea embriolgica especfica; por eso, las reas aledaas suelen estar bien desarrolladas. Los agentes disruptivos pueden ser mecnicos (como en el

8 caso de las bandas amniticas), infecciones virales intrauterinas (herpes o rubola), o isquemia tisular. DISPLASIA:

Se refiere a un defecto estructural que resulta de una organizacin celular anormal o funcin alterada, que como norma, slo compromete un mismo tipo de tejido en todo el cuerpo. La mayora de estos defectos son causados por genes mutados que afectan vas intracelulares o metablicas intermedias. Las displasias no suelen presentar anomalas grandes evidentes desde el nacimiento y suelen ir apareciendo gradualmente durante los primeros aos de vida, agravndose ms con el paso de los aos13.

IV.

TIPOS DE DEFECTOS CONGNITOS

Los defectos congnitos pueden presentarse de muy variadas maneras. Pueden estar solos o acompaados de otras alteraciones; en estos casos, la asociacin puede ser al azar o puede tomar un patrn especfico recurrente. Esto es lo que se conoce como defectos aislados o mltiples. Por otra parte, la severidad de ellos nos permite clasificarlos como anomalas mayores o menores. Analicemos estos trminos:

Anomala Menor y Anomala Mayor:

Un defecto congnito MAYOR, puede ser definido como un defecto que de no ser corregido compromete significativamente el funcionamiento corporal normal, o que reduce la expectativa normal de vida. Ejemplos de esto pudieran ser la estenosis pilrica, el labio y paladar hendido o las cataratas. Se cree que alrededor del 3% de los recin nacidos presentan alguna anomala congnita mayor. Esta cifra puede subir a un 5 o 6%, dado que algunas anormalidades no son evidentes desde el nacimiento y slo presentan alteraciones funcionales un poco mas tarde. La anomala MENOR es aquella alteracin que tiene primariamente una significacin cosmtica, pero no compromete tan seriamente la forma o funcionalidad corporal. Suelen encontrarse en menos del 4% de los individuos normales, por lo general son aisladas y pueden presentarse en familias, frecuentemente con patrn de herencia autosmico dominante. Se estima que

9 en el 13% de los bebs recin nacidos se diagnostica una anomala menor. Menos del 1 % de ellos tienen dos anomalas no relacionadas y aproximadamente, 1 de cada 2000 presenta simultneamente tres anomalas menores no relacionadas. Sin embargo, en todo recin nacido que tenga tres o ms anomalas menores, debe considerarse la presencia de un sndrome dismrfico. En la grfica 2 veamos la clasificacin mencionada. Lo ms importante es saber diferenciar entre una anomala menor y una variante normal. El trmino "variante normal", por su parte, se aplica a aquellos hallazgos fsicos que caen en el espectro de la configuracin normal del ser humano, pero que no son los que suelen estar presentes en la gran mayora de las personas. GRAFICA No. 2

CLASIFICACION ANOMALIAS
MENORES MAYORES
SINDROME

MULTIPLES

AISLADAS

SECUENCIA COMPLEJO ASOCIACION ANOMALIAS AISLADAS

Anomala aislada Y Anomala mltiple:

La mayora de las anomalas son aisladas y afectan solamente una parte del cuerpo. Esto significa que ocurre un defecto localizado, pero el resto del desarrollo embriolgico sigue normal. Clnicamente se observa en el paciente un slo defecto que puede ser menor o mayor, siendo todo lo dems normal. Eventualmente puede encontrarse algn otro defecto mnimo sin que esto implique compromiso serio corporal o intelectual. Las anomalas mltiples estructurales que ocurren simultneamente en la misma persona, tienen implicaciones diferentes, tanto en etiologa como en pronstico. Por regla general, dos anomalas mayores suelen ir asociadas a otras anomalas menores; dicha combinacin de defectos puede ocurrir al azar, pero aveces conforma patrones especficos.

10 Dentro de las anomalas mltiples, pueden considerarse las llamadas asociaciones, complejos, secuencias y sndromes. Veamos: ASOCIACIN:

Se refiere a una combinacin no al azar de diferentes anomalas. En esta, los componentes individuales suelen presentarse juntos con ms frecuencia de lo esperado por simple azar. Con frecuencia las asociaciones de defectos congnitos suelen designarse con acrnimos formados por las letras iniciales de los hallazgos clnicos; por ejemplo, la asociacin de VATER o VACTERRL se refiere a defectos Vertebrales, Anales, Traqueo-Esofgicos, Anomalas Radiales, e incluso daos Cardacos o Renales. COMPLEJO:

Hace referencia a anomalas de diferentes estructuras, las cuales estn en la misma regin corporal durante el desarrollo embriolgico. Algn evento externo afecta evidentemente todas las estructuras en forma simultnea, debido a la proximidad anatmica. SECUENCIA:

Es cuando una anomala nica da lugar a una cascada de eventos de cambios estructurales que aparentemente no estn relacionados unos con otros. Por regla general, el defecto original suele ser una malformacin. El ejemplo ms claro es la secuencia de alteracin del tubo neural, en la cual ocurre primariamente una falla en el cierre del tubo neural primitivo, permitiendo la formacin de un meningocele, asociando como consecuencia hidrocefalia y diversos grados de alteraciones cerebrales, parlisis de los miembros inferiores, etc. SNDROME:

La palabra sndrome se aplica al conjunto de cosas que "suelen ir siempre juntas". Un sndrome dismrfico tiene un patrn especfico de anomalas congnitas que se presentan siempre simultneas en la misma forma en todos los afectados, conformando un cuadro clnico que es perfectamente reconocible y diferenciable de otros. La mayora de los sndromes estn conformados por una o dos anomalas mayores, con un nmero variable de anomalas menores. Ninguno de ellos es diagnstico por separado, pero la constelacin de signos si es tpica y diagnstica de cada sndrome.

11 En la grfica No. 3 se presentan los ejemplos ms frecuentes de anomalas observadas en los seres humanos. GRAFICA No. 3

CLASIFICACION ANOMALIAS
MAYORES
ANENCEFALIA LABIO-PALADAR HENDIDO CARDIOPATIA ESTENOSIS PILORICA MIELOMENINGOCELE HIDROCEFALIA LUXACION DE CADERA PIE ZAMBO EQUINOVARO

MENORES
FRENTE PROMINENTE DEPRESIONES DEL PALADAR PEZON SUPERNUMERARIO HERNIA UMBILICAL ARTERIA UMBILICAL UNICA HIDROCELE - HIPOSPADIAS ESTENOSIS ANAL NEVUS REMOLINO MULTIPLE SINDACTILIA

CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS

Tabla 1. Posibles causas de malformaciones congnitas y sus frecuencias en humanos.1

Supuesta causa Gentica Enfermedad gentica autosmica (monognica) Citogentica (anormalidades cromosmicas numricas o estructurales) Polignica Multifactorial (interaccin genes-ambiente) Errores espontneos en el desarrollo Interaccin sinergistica de teratgenos Condiciones maternas: Diabetes, deficiencia nutricional, medicamentos y sustancias adictivas Infecciones maternas: rubola, toxoplasmosis, varicela Problemas mecnicos: (deformacin), constriccin del cordn Qumicos, medicamentos, radiaciones, hipertermia Exposicin pre-concepcin: Excluyendo mutagenos y agentes infecciosos Porcentaje Total 15-20 5 65

Desconocida

Ambiental

4 3 1-2 Menos de 1 0

Tomado de Saunders, Clinics in perinatology. Teratology. Sept. 1986. 13-3

V. AGENTES TERATOGNICOS

12

Ya hemos dicho que algunos agentes externos o internos pudieran actuar como posibles o seguros teratgenos en los seres humanos. Eso significa que son capaces de producir anomalas que se identifican desde el nacimiento. De manera que ante todo nio con alguna alteracin congnita, debe identificarse cul es el defecto ms temprano, se debe ubicar el momento crtico de la morfognesis, se debe definir si es un defecto aislado o mltiple y si corresponde o no a un sndrome. Finalmente, se debe determinar el tipo de agente externo implicado y por supuesto, debe demostrarse su relacin causaefecto para explicar las alteraciones encontradas. Ahora bien, no todos los agentes son iguales ni actan de idntica manera. Los agentes teratognicos pueden ser agrupados dentro de cuatro categoras mayores segn su naturaleza. 1234Clasificacin de los Agentes teratognicos: Agentes Biolgicos (infecciosos) Agentes fsicos (radiaciones, temperatura) agentes Qumicos (Medicamentos y otras sustancias) Metabolismo maternal (enfermedades maternas) y factores genticos.

1- Agentes Infecciosos: Los agentes infecciosos con potencialidad de atacar los fetos in-tero, son los virus, bacterias y parsitos. Efectos reconocidos en el feto incluyen muerte fetal, retardo en el crecimiento intrauterino, defectos congnitos y retardo mental. La patognesis de estas anormalidades puede generalmente ser atribuidas a una invasin directa del feto, produciendo inflamacin del tejido fetal y muerte celular. Muchos, si no todos estos defectos, son disruptivos. Si el agente es capaz de producir una invasin directa al sistema nervioso central, podra causar microcefalia, calcificaciones cerebrales, retardo mental, desrdenes del desarrollo motor, alteraciones del tono muscular y deficiencias visuales y/o auditivas. No es infrecuente que estas deficiencias sensoriales se encuentren asociadas a defectos neurolgicos severos. La infeccin prenatal por un agente infeccioso suele producir prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino, ictericia, cardiopata y otras mltiples alteraciones. Algunos de estos agentes infecciosos teratognicos ms frecuentes, son el virus de la

13 rubola, citomegalovirus, herpes simple, Varicela-Zoster. Otras infecciones frecuentes son la sfilis y las causadas por micoplasmas. Dentro de los parsitos, se conoce muy bien la infeccin por toxoplasma. 2.- Agentes fsicos: Existe una amplia variedad de agentes fsicos que son potencialmente teratognicos. Dentro de los ms importantes se incluyen la radiacin ionizante (puede tener efectos teratognicos, mutagnicos o carcinognicos), factores mecnicos y el aumento excesivo de temperatura. Con respecto a las radiaciones bajas de energa como las ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, hasta el momento no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratognicas5. 3.- Medicamentos y agentes qumicos: Existe en los Estados Unidos una entidad reguladora del uso de los medicamentos, conocida como la FDA. Dicha entidad se dedica a recopilar toda la informacin posible sobre cada sustancia qumica empleada como medicamento y ella misma avala o prohbe su uso en humanos. Segn el riesgo de teratogenicidad de cada uno, la FDA les ha asignado una categora denominada con las letras A, B, C, D, o X. La tabla No 2 muestra esta clasificacin de los factores de riesgo:
Tabla 2 Clasificacin de los medicamentos segn teratogenicidad2 Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D Tipo X Los estudios de estos medicamentos indican un riesgo inocuo. Medicamentos inocuos en animales, pero sin estudios en humanos Efecto positivo en animales, pero sin estudio en humanos Asociado a defectos en humanos, pero el uso implica ms beneficios que riesgos Estudios en humanos confirman que los riesgos de anomalas son mayores que los beneficios. Se contraindica definitivamente el uso del medicamento3.

Desde el desastre de la thalidomida, toda la atencin ha sido enfocada hacia el papel de los medicamentos y agentes qumicos del ambiente a los cuales una
2 3

Tomado de Shepard. Catalog of teratogenic agents. Briggs, A reference guide to neonatal and risk: Drugs in pregnancy ans lactation.1996.

14 mujer embarazada puede estar expuesta. Algunos reportes sugieren que un nmero grande de mujeres embarazadas toman tres o cuatro medicamentos prescritos o no prescritos. Muchos de los mecanismos patognicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, hasta ahora comienzan a ser entendidos. Esos mecanismos posiblemente incluyen desorden en el crecimiento celular, control de muerte celular sealizacin celular y alteraciones en otros procesos morfognicos bsicos. Muchos de ellos pudieran actuar mediante la destruccin de tejidos o la muerte celular. 4.- Factores metablicos y genticos de las madres: Las enfermedades maternas que alteran su metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal. De importancia en esta categora tenemos la Diabetes Mellitus y la Fenilcetonuria13. Por otra parte, deben tenerse en cuenta los factores genticos maternos que pudieran ser causales de alteraciones fetales. No profundizaremos mucho en este punto, pero s consideramos importante recordar que actualmente se conoce un poco ms sobre los genes del desarrollo, lo que ha dado alguna claridad a la etiologa y patogenia de ciertas alteraciones congnitas. Qu son los genes del desarrollo?

Se sabe por ejemplo que, en el desarrollo fetal humano existen tres genes o grupos de genes principales que controlan diversos aspectos bsicos de la morfognesis normal. Estos son: El HOX, el PAX y el Zinc-Fingers. Familia Homeobox (HOX): Es una secuencia de 180 pares de bases conservadas, tiene cuatro clusters en humanos, codifica para los factores de transcripcin del destino celular y el crecimiento axial e interviene en la correlacin temporo-espacial. Familia Paired Box (PAX): Es una secuencia conservada que codifica para 130 aa y tambin para factores de transcripcin. Se conocen 8 genes en humanos y se sabe por ejemplo que, el gen PAX3 es causal del sndrome de Waardenburg. Familia Zinc-Fingers: Son residuos de Cistena con ion de Zinc. Los genes que codifican para las protenas del complejo tienen papel regulatorio (genes

15 reguladores o modificadores) y un ejemplo de ellos, es el causal del Tumor de Wilms y la Cefalo-sindactilia.

VI. MECANISMOS DE ACCION TERATOGNICA

Para evaluar el riesgo de la exposicin a un agente teratognico en particular, se deben considerar ciertos principios bsicos acerca del mecanismo de accin de los teratgenos. Es bien claro que existen diversos factores que influyen en el posible efecto de un agente. De manera que no es lo mismo estar expuesto en los primeros das o en el primer trimestre del embarazo que al final, ni es lo mismo recibir una dosis alta que una dosis baja, ni es igual recibir slo un agente que dos o mas, como tampoco es igual el efecto en todas las personas. Veamos esos aspectos en detalle:

1. Fases susceptibles durante el desarrollo: Los estadios del desarrollo no son todos igualmente susceptibles de sufrir dao por un agente externo. El periodo ms sensible ocurre durante la organognesis en el primer trimestre del embarazo, cuando hay una alta diferenciacin y migracin celular. La exposicin del embrin durante este periodo crtico probablemente lleve a una malformacin. Existen pues, varios puntos importantes a considerar. a) Las primeras dos semanas de embarazo corresponden al perodo de preimplantacin y pre-diferenciacin del desarrollo embrionario. La exposicin a los agentes teratognicos durante este perodo no produce anomalas congnitas y eso tiene dos explicaciones posibles: Es muy probable que una exposicin altamente considerable resulte en un severo y absoluto dao del embrin, haciendo que no se implante y que se pierda sin que la madre llegue a saber siquiera que hubo fecundacin. Es decir, que la prdida pase inadvertida. Otra posible explicacin es que, como se carece de una unidad fetoplacentaria, las concentraciones txicas del teratgeno en el feto llegan a ser realmente bajas. De todo esto queda claro que en estas dos primeras semanas del embarazo sucede el fenmeno del Todo o Nada; es decir, que se afecta tanto que se pierde el embrin o simplemente no le pasa nada y el embarazo sigue su curso normal. b) Los estudios en animales y en humanos han mostrado que la mayora de los agentes teratognicos tienen un tiempo de accin muy especifico y restringido segn cada especie. Para muchos teratgenos ese tiempo de

16 accin es bastante estrecho, como sucede por ejemplo con la Talidomida, que slo es teratgena en el embrin si se usa entre los das 21 y 36 despus de la concepcin. Algo de esas fases especiales se aprecia en la grfica no 4. c) Finalmente es bueno considerar que algunos sistemas orgnicos, como el Sistema Nervioso Central o el ojo, mantienen su crecimiento y diferenciacin durante casi toda la gestacin e incluso, despus del nacimiento; por consiguiente, los efectos del teratgeno pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo o durante la lactancia. GRAFICA No. 44

En la grfica No. 5, se aprecian los sistemas ms lbiles que otros y eso es otro aspecto a tenerse en cuenta para el estudio de la teratogenicidad.

GRAFICA No. 55
4 5

Tomada de: Bernal Jaime E. Gentica Clnica Simplificada. 1995. Editorial PREGEN. Tomada de: Bernal Jaime E. Gentica Clnica Simplificada. 1995. Editorial PREGEN.

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2.- Bases genticas que determinan la susceptibilidad a teratgenos Que los seres humanos no reaccionamos todos igual a las mismas cosas, es algo que ya sabemos. En buena parte, las diferencias genticas de cada uno son las que hacen que cada cual sea ms o menos susceptible a la exposicin a determinados agentes. Diversos estudios en animales han mostrado una marcada diferencia en la susceptibilidad al dao teratognico entre las especies e incluso, entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Esto ayuda a explicar porque ningn teratgeno humano conocido causa dao en el 100% de los embarazos expuestos. Aunque los estudios experimentales en animales son muy tiles para la comprensin de los mecanismos de teratognesis, no todos los resultados de estos estudios pueden ser aplicados directamente a los humanos13. 3.- Relacin dosis-respuesta en los efectos teratognicos En las etapas iniciales de la teratologa se pens que el embrin y el feto estaban protegidos de cualquier exposicin que ocurriera en las madres, debido a la presencia de una barrera feto-placentaria, pero hoy en da se sabe que muchas sustancias o agentes pasan relativamente fcil esta barrera. Se ha determinado que slo los compuestos con pesos moleculares mayores de 1000, no cruzan la placenta 13. De manera que el efecto que la barrera placentaria pueda tener, determina una mayor o menor exposicin fetal. Por otra parte, la dosis recibida por la madre es un factor determinante. La evidencia indica que existe un lmite, por debajo del cual no se produce efecto adverso alguno en el feto. Esto es lo que se llama la Hiptesis del Umbral. Por encima de esa dosis determinada como umbral, se comienzan a

18 observar los efectos teratognicos de medicamentos, qumicos y agentes fsicos. Desafortunadamente, para muchos de los teratgenos humanos, el umbral de dosis no ha sido determinado an. 4.- Efectos teratognicos: Muerte fetal o embrionaria, retardo de crecimiento y patrones distintivos de malformacin. Los teratgenos actan interfiriendo el crecimiento celular embrionario y fetal, as como la proliferacin, migracin y diferenciacin celular. Este proceso ocurre a travs de la interaccin del agente con un receptor o receptores especficos de los estados susceptibles del desarrollo. Las manifestaciones ms comunes de teratogenicidad suelen ser deficiencias en el crecimiento prenatal o muerte del organismo en va de desarrollo. Por otra parte, se ha podido identificar un patrn de malformacin especfico para cada teratgeno, lo que parece estar explicado por el hecho de que varios de ellos pudieran actuar a travs de las mismas vas metablicas, produciendo entonces modelos similares de malformaciones. La Grfica No. 6 nos muestra un esquema de los mecanismos a travs de los cuales se presenta la teratogenicidad. GRAFICA No. 6

Mecanismos Teratognicos
METABOLITOS REACTIVOS ENLACES COVALENTES ALEATORIOS DAO EN: A. Nuclecos Y protenas

TERATOGENESIS

ALTERACION DE: Divisin celular Migracin celular Transcripcin Traduccin Transporte inico pH Intracelular

REPARACION DNA Degradacin preferencial de ARN y protenas

VII. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE TERATOGENICIDAD

19

Son varios puntos a considerar cuando se habla de teratologa, como la caracterizacin de un teratgeno, los postulados de koch y dems. Caracterizacin teratognico de un Teratgeno:
Tabla 3.
Agente
6

Indicadores

del

potencial

Caracterizacin de un Teratgeno Medicamentos Qumicos Factores orgnicos Agentes fsicos Agentes infecciosos Periodos de susceptibilidad del embarazo Primer trimestre Segundo trimestre Tercer trimestre Otros factores que afectan la susceptilidad Dosificacin Interaccin con otros agentes Susceptibilidad del hospedero Efectos generales Alteracin de la morfognesis* Alteracin del sistema nervioso central* Infertilidad o prdida fetal* Deficiencia en el crecimiento prenatal* Carcinogenicidad o mutagenicidad Efectos especficos Magnitud del riesgo Sndrome reconocido Otros rasgos caractersticos Absoluto Relativo

Como se aprecia en la tabla No 3, algunos agentes estn marcados con un asterisco, que significa un indicador de potencial teratgeno. Los agentes que muestren una o ms de estas caractersticas (*) podran ser considerados como probables teratgenos.
6

Tomado de Emery. A. Principles and practice of medical genetics. Third edition. Vol 1. Madrid. Churchill Livingstone. 1996. 1579 pag.

20 Postulados de Koch

Un agente teratognico acta durante el embarazo produciendo defectos fsicos o funcionales en el feto. La mayora de la literatura mundial ha aceptado que la definicin de un agente teratognico puede hacerse ms especfica usando una modificacin del postulado de Koch de la siguiente manera:
Tabla 4 Postulados de Koch 7 Postulado de Koch Aplicacin a la teratologa: 1. Un microorganismo especfico debe 1. El agente debe estar presente durante estar presente en cada caso. los periodos crticos de desarrollo. 2. Un cultivo puro de organismos debe 2. El agente debe producir defectos producir una enfermedad similar en el congnitos en un animal experimental. animal experimental. La proporcin del defecto debe ser estadsticamente ms alta en el grupo tratado, que en los animales de control que reciben el mismo procedimiento de fingimiento. 3. Deben recuperarse organismos del 3. Obtener la prueba de que el agente en animal experimental y desarrollarse estado inalterado, acta en el embrin en un cultivo puro. directamente o indirectamente a travs de la placenta.

Sorprendentemente, los agentes teratognicos en el humano generalmente cumplen los tres criterios; tal es el caso del virus de la rubola, la radiacin y los andrgenos que masculinizan el feto femenino. Aunque este tercer criterio puede ser innecesario para muchos teratologistas, se cree que un conocimiento ms completo de los mecanismos moleculares importantes, puede generar ms conocimiento para prevenir malformaciones.

3. Criterios para la prueba de teratogenicidad humana: 8

Los siguientes criterios para prueba de teratogenicidad humana, son universalmente aceptados. 1. Probada exposicin al agente en el momento crtico en desarrollo prenatal (reglas, registros fsicos, fechas).

7 8

Tomado de Shepard: Catalog of teratogenic agents, 1995 Tomado se Shepard: Catalog of teratogenic agentes, 1995

21 2. Hallazgos consistentes obtenidos a travs de dos o ms estudios epidemiolgicos de alta calidad. 3. Delineacin cuidadosa de los casos clnicos. Es muy difcil definir un defecto o sndrome especifico. 4. La exposicin a un agente ambiental raro, asociada con algn defecto raro. Probablemente se requiera del reporte de tres o ms casos (ejemplos; anticoagulantes orales e hipoplasia nasal, methimazole y defecto del cuero cabelludo, y bloqueo del corazn y reumatismo materno). 5. La teratogenicidad en animales experimentales es importante pero no esencial. 6. La asociacin debe poseer algn sentido biolgico. 7. Prueba en un sistema experimental donde los agentes actan en un estado inalterado. Informacin importante para la prevencin. Los numerales 1,2 y 3 o 1,3 y 4 son criterios esenciales; los 5,6 y 7 son tiles pero no esenciales12.

VIII. CATEGORAS DE LOS AGENTES TERATOGENICOS

Los agentes tambin pueden ser clasificados segn la probabilidad de relacin causa-efecto. Las categoras bsicas son: Relacin definida, probable relacin, relacin cuestionable y no relacin, dando as lugar a las categoras de agentes teratognicos probados, posibles teratgenos o teratgenos improbables. Todos estos datos se resumen en las tablas 3 y 4 que son tomadas del libro de Shepard. (Shepard 1995) AGENTES TERATOGENICOS DEFINITIVOS: Los definidos son pocos. Dentro de ellas estn las radiaciones atmicas, las infecciones como la Rubola, algunas deficiencias metablicas maternas como la Fenilcetonuria y el alcoholismo materno. Medicamentos como la Aminopterina y la Talidomida.

POSIBLES AGENTES TERATGENICOS:

Dentro de esta categora podemos encontrar algunos agentes como:

22 A. Radiacin Enfermedad por radiacin, es aquella causada por la exposicin del organismo o de una parte de ste a dosis altas de radiacin ionizante (radiacin que altera los tomos sobre los que incide) como la producida por los rayos X o los rayos gamma, pero tambin puede originarse por la absorcin interna de materiales radiactivos (como el radiocesio), o por ambas causas9. Los efectos de la radiacin se postularon debido a la gran incidencia de malformaciones en los hijos de las japonesas embarazadas expuestas a las bombas atmicas de 1945, as como en las gestantes sometidas a radioterapia. La enfermedad por radiacin se caracteriza por una sensacin sbita de anorexia (prdida de apetito) o nuseas, a la que sigue un periodo corto de vmitos y en ocasiones diarrea. La enfermedad progresa apareciendo sntomas por lesiones ms graves debido a la afectacin de otros tejidos, como la mdula sea, que provoca una disminucin progresiva del nmero de clulas sanguneas. Las dosis elevadas de radiacin pueden producir tambin esterilidad permanente como consecuencia de la lesin de los rganos reproductores e incluso la muerte cuando hay exceso de dosis. Todos los sntomas dependen de la dosis, de la frecuencia de exposicin y del rea del organismo sometida a la radiacin. Estos pueden consistir, a corto plazo, en cada del cabello, quemaduras cutneas o hemorragias y a largo plazo, en un aumento del riesgo de desarrollar cncer. La enfermedad por radiacin aguda es debida a una exposicin aguda (durante segundos, minutos, horas) con la que se puede producir la muerte debido al exceso de radiacin. El efecto biolgico principal es la lesin celular, cuya intensidad depende del tipo de tejido afectado. En la radioterapia, en la que las exposiciones son controladas y repartidas en varias sesiones para permitir que los tejidos normales sensibles se recuperen, las nuseas y vmitos se presentan de manera habitual slo cuando se realiza una irradiacin corporal total a dosis elevadas. El riesgo para el feto es muy bajo con las radiografas utilizadas comnmente para diagnstico. No obstante, los radilogos no recomiendan los rayos X durante el embarazo, o en casos de extrema necesidad, slo realizar las radiografas estrictamente urgentes.

B. Anestsicos Los anestsicos podran llegar rpidamente a travs de la placenta al feto, pero aplicados en el momento del parto no representan un gran riesgo para el beb. Algunas mujeres embarazadas resultan expuestas a diversos anestsicos

23 cuando deben ser sometidas a alguna intervencin quirrgica durante el embarazo 4, pero por fortuna, la mayora de los anestsicos modernos no suelen ser dainos para el beb. C. Temperatura Someter a una gestante a temperaturas elevadas (como la de un bao muy caliente) NO alcanza a producir anomalas congnitas. Se requiere estar expuesto a una altsima temperatura como la producida en una situacin de HIPERTERMIA, como una insolacin por ejemplo, donde se cree que puede haber algn tipo de destruccin neuronal si se est en el primer trimestre del embarazo (Shepard, 1995). D. Antibiticos La utilizacin indiscriminada de antibiticos en la poblacin general, ha agravado el problema de la resistencia bacteriana a la accin del medicamento, con lo que nos lleva a la necesidad de utilizar dosis ms altas o a la necesidad de utilizar estos frmacos durante el embarazo. Algunos antibiticos pudieran causar lesin debido a sus componentes, mientras que otros lo haran debido a que son obtenidos de microorganismos como hongos inferiores y bacterias. Los tres primeros meses del embarazo son el perodo ms delicado del desarrollo humano, por lo que no se recomienda el uso de antibiticos, ni de otras sustancias en esta poca de la gestacin3. E. Otros agentes conocidos: Otros teratgenos conocidos son el alcohol, los anticonvulsivantes, los quimioteraputicos antineoplsicos, la cocana, el cido retinoico (tratamiento para el acn) y la Thalidomida. El abuso del alcohol tambin afecta a la organognesis normal produciendo el sndrome de alcohol fetal. La thalidomida muestra defectos del odo externo, focomelia (miembros ausentes de forma total o parcial), hemangioma facial y atresia del esfago o duodeno. F. Enfermedades infecciosas: Infecciones como la tuberculosis y el paludismo o malaria estn aumentando de nuevo en algunas zonas de frica, del Oriente, del Sureste asitico y de Latinoamrica. La infeccin ms conocida es la rubola y puede producir retraso mental, ceguera y/o sordera en el recin nacido. Otras infecciones que pueden daar al feto si se presentan durante la gestacin, son el SIDA, la varicela, la toxoplasmosis y el citomegalovirus 12. G. Otras enfermedades durante la gestacin: Las mujeres con diabetes mellitus tipo I (insulino-dependiente) mal controlada durante la gestacin, pueden tener hijos con cardiopatas congnitas y otros

24 problemas. La fenilcetonuria (enfermedad del metabolismo de la Fenilalanina) puede producir polimalformaciones y retraso mental en el nio, si no se controla durante el embarazo. En la tabla No 5, se resumen los agentes teratognicos ms conocidas y estudiados: Tabla 5
Agentes teratognicos en seres humanos9
Radiacin Bomba atmica Yodo radioactivo Teraputico Infecciones Citomegalovirus Herpes Virus Parvovirus B-19 Virus de la rubola Sfilis Toxoplasmosis Virus de la Varicela Virus de la encefalitis equina Enfermedades maternas Alcoholismo Muestreo de vellos corinicos Cretinismo endmico Diabetes Deficiencia de cido flico Hipertermia Fenilcetonuria y sndrome Sjogrens Enfermedad reumtica Tumores virulentos Medicamentos y qumicos medioambientales Aminopterina y metilaminopterina Hormonas andrognicas Busulfan Captopril Clorobifenil Cocaina Coumarin Ciclofosfamida Dietilestilbestrol Enalapril Etretinate Yodo Litio Mercurio orgnico Azul de metileno y defecto en cuero cabelludo Penicilamina Acido retinoico (isotretinoina y acutane) Tetraciclina Talidomida Abuso de tolueno Trimetadione Acido valprico

En la tabla No 6, se presentan las sustancias definidas como posibles teratgenos, en las que no se ha podido probar el efecto daino. Los agentes clasificados como no probables, son aquellos que parecen no tener efectos adversos.
Tabla 6 Teratgenos posibles y no probables
9 10

Tomado de Catalog of teratogenic agents, Shepard 1995

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Posibles teratgenos ? Bebidas alcohlicas ? Carbamazepina ? Cigarrillo ? Colchicina ? Disulfiram ? Ergotamina ? Vitamina A en exceso ? Plomo ? Primidona ? Quinona ? Estreptomicina ? Deficiencia de Zinc Teratgenos no probables Agente Naranja Anestsicos Aspartame Aspirina Bendectin Drogas ilcitas Metronidazol Anticonceptivos orales Progesterona Vacuna de la rubola Espermicidas Ultrasonidos Video juegos y ondas electromagnticas

10

Tomado de catalog of teratogenic agents, Shepard, 1995

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IX. PREVENCIN Y TRATAMIENTO:

En lo referente a la prevencin y tratamiento, slo podemos discutir lo relacionado con la regulacin de medicamentos y la exposicin qumica. Muchos de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA desde 1964 contienen una etiqueta que dice: Este medicamento no ha sido considerado seguro para mujeres embarazadas. Sin embargo, la etiqueta inserta y los comentarios en el Boletn de la FDA no proporcionan la informacin que el mdico necesita para contestar preguntas realizadas por las pacientes cuando se enteran de que estaban embarazadas. As que por falta de documentacin no se tiene la capacidad de manejar una situacin de exposicin accidental a un determinado producto. Por otra parte, el material inserto en la etiqueta crea un segundo problema al explicar demasiadas cosas, pues puede hacer creer que muchos medicamentos suministrados en rango teraputico son embriotxicos, slo porque no han sido probados en mujeres embarazadas. Algunas etiquetas comentan que el medicamento cruza la barrera placentaria, pero debe entenderse que esto no necesariamente significa que sea embriotxico. Por el contrario, el hecho de que una sustancia no cruce la placenta, tampoco demuestra que sea completamente segura. Otras veces la etiqueta dice que en ciertos casos, corresponde al mdico medir los riesgos y los beneficios de una medicacin particular para una paciente embarazada, con lo que se le pone injustamente al mdico toda la carga moral, social y legal. Si el riesgo es inexistente o muy bajo y la medicacin es de beneficio, entonces la etiqueta debe decir esto. Finalmente cabra decir que otra forma de realizar prevencin, sera por medio de programas de vigilancia mdica, donde se de completa informacin sobre los efectos de un medicamento 13. Pensando en esto, desde hace algn tiempo en nuestro pas, la Red Colombiana de Medicina Gentica PREGEN, cre una lnea telefnica de informacin nacional sobre estos aspectos.

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X. LINEA DE INFORMACIN TERATOGENICA

Qu es PREGEN ?

Es La Red Colombiana de Medicina Gentica (PREGEN). Se trata de una entidad privada que adems de adelantar labores de informacin y educacin en gentica mdica, presta servicios de diagnstico gentico neonatal al ofrecer exmenes para la deteccin al nacimiento de una veintena de enfermedades genticas. Adicionalmente, ofrece un completo laboratorio de gentica para exmenes especiales en las reas de gentica bioqumica, citogentica, inmunogentica y tcnicas diagnsticas moleculares. Qu es la Lnea de Informacin Teratognica?

La lnea de informacin teratognica es un servicio establecido por PREGEN, que ofrece a los mdicos de todo el pas informacin telefnica rpida y gratuita sobre efectos teratognicos de medicamentos y otros agentes como radiaciones e infecciones. La lnea de informacin Teratognica consta de: Una central de informacin sobre teratgenos, derivada de artculos cientficos y textos sobre la materia Una lnea telefnica de rpido acceso. Mdicos genetistas que atienden las solicitudes de informacin. Puede consultarse sobre la ingestin o exposicin a una serie de agentes potencialmente teratognicos, como por ejemplo: Medicamentos prescritos o adquiridos sin frmula mdica. Vacunacin durante el embarazo. Exposicin a agentes fsicos como radiaciones. Consumo excesivo de agentes que pueden ser dainos para el desarrollo embrionario, tales como el tabaco, caf, vitaminas, etc.

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XI. REFERENCIAS
1. Bernal ,J.M.D,Ph.D. Gentica Clnica. Segunda edicin.Bogot. Divisin editoral PREGEN. 1992. 233. Pags. 2. Bernal J, Umaa A. The contribution of genetic disease to paedriatric mortality in a University Hospital in Bogot. J. Biosoc.Sci, 1993; (15) 465-471 3. Briggs, G. A reference guide to fetal and neonatal risk: Drugs in pregnancy and lactation. Second edition. Baltimore. Williams and Wilkins.1986. 537 pags. 4. Drug therapy during pregnancy. USA. Butterworth and publishers. 1985. 230 pags. 5. Emery. A. Principles and practice of medical genetics. Third edition. Vol 1. Madrid. Churchill Livingstone. 1996. 1579 pag. 6. Friedman, J. A handbook for health care professionals: The effects of drugs on the fetus and nursing infant. First edition. Baltimore. The Johns Hopkins University Press. 1996. 648 Pags. 7. Guizar.J. Gentica Clnica. Segunda Edicin. Mxico. Editorial El manual moderno. 1994. 830 pags. 8. Lewin,B . Genes V. Fifth edition. USA. Oxford University Press. 1994.1292 pags. 9. McConkey, Human genetics, The molecular revolution. First edition. The Jones and Bartlett series. 1993. 332. Pag. 10. Mutulsky. V. Human genetics:problems and approaches. Second edition. New York. Springer Verlag. Berlin. Heidelberg. 1982. 700 pags. 11. Rosenstein. E. Diccionario de especialidades farmacuticas. Vigsima sexta edicin. Bogot. PLM ediciones. 1998. 1230 pags. 12. Shepard, T. Catalog of teratogenic agents. Eighth edition. London. The Johns Hopkins University Press. 1995. 542 pags. 13. Saunders, Clinics in perinatology. Teratology. Sept. 1986. 13-3. 14. Smith, D. Recognizable patterns of human malformations. Third edition. Vol VII. 1982. 653 pags. 15. Thompson. M. Genetics in medicine. Fifth edition.London. W.B Sauders company.1991. 500 pags.

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OTROS NUMEROS DE LA COLECCIN

OTROS NMEROS DE LA COLECCIN DERECHO A VIVIR EN DESVENTAJA

FOLLETO NO.1:

FOLLETO NO.2:

FOLLETO NO.3:

FOLLETO NO.4:

FOLLETO NO.5:

FOLLETO NO.6: FOLLETO No. 7:

SNDROME DE DOWN - La desventaja ms frecuente. PREGEN, Divisin Editorial ASPECTOS GENTICOS BSICOS Y DE DISMORFOLOGA. Hospital Perseverancia Secretara Distrital De Salud LA IMPORTANCIA DEL TAMIZAJE NEONATAL: Nuevas Perspectivas En Colombia. Hospital La Victoria Secretara Distrital De Salud ASESORAMIENTO GENTICO Hospital La Victoria - Secretara Distrital De Salud TAMIZAJE VISUAL PREVENTIVO -Y Retinoschisis Juvenil Ligada A X Instituto Nacional Para Ciegos Inci CATARATA CONGNITA Anlisis Epidemiolgico, Gentico Y Etiolgico. Instituto Nacional Para Ciegos Inci SORDERAS NO SINDRMICAS Programa de Estudios Genticos en Enfermedades Visuales y auditivas. Instituto de Gentica Humana Universidad Javeriana.

FOLLETO No. 8:

SNDROME DE Waardenburg
Programa de Estudios Genticos en Enfermedades Visuales y auditivas. Instituto de Gentica Humana Universidad Javeriana. ANLISIS ETIOLGICO, MEDICO-GENETICO, ESTADSTICO Y EPIDEMIOLOGICO DE LA LIMITACIN VISUAL EN COLOMBIA. Instituto Nacional Para Ciegos Inci

FOLLETO No. 9:

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Una Publicacin de:

INSTITUTO DE GENTICA HUMANA

FACULTAD DE MEDICINA Universidad Javeriana Carrera 7 # 40 62 Edif. 32 Telfono: 320 83 20 Extensiones 2787 2794 2828 Fax : 320 83 20 Extensin: 2793 Bogot, Colombia
Directora del Instituto: Editora de la Coleccin: Dra. Angela Umaa., Biol.., MPhill. Dra. Martalucia Tamayo., MD, MSc