Revista Espaola de Salud Pblica

versin impresa ISSN 1135-5727

Rev. Esp. Salud Publica v.77 n.3 Madrid mayo-jun. 2003

COLABORACIN ESPECIAL

ALIMENTOS FUNCIONALES Y NUTRICIN PTIMA. CERCA O LEJOS?

Manuela Beln Silveira Rodrguez, Susana Monereo Megas y Begoa Molina Baena
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario de Getafe. Madrid. Correspondencia: Manuela Beln Silveira Rodrguez Servicio de Endocrinologa y nutricin Hospital Universitario de Getafe Carretera de Toledo, KM 12,500 28095 Getafe Madrid.

RESUMEN El concepto de alimento funcional, an no consensuado cientficamente, surge en el seno de la Nutricin ptima, encaminada a modificar aspectos genticos y fisiolgicos y a la prevencin y tratamiento de enfermedades, ms all de la mera cobertura de las necesidades de nutrientes. Bajo la perspectiva de la Unin Europea, pueden ser tanto alimentos naturales como procesados industrialmente. Los alimentos funcionales ms relevantes y sobre los que recae la ms slida evidencia cientfica son losprobiticos, microorganismos vivos representados fundamentalmente por los derivados lcteos fermentados. Los prebiticos, como los fructanos tipo

ABSTRACT Functional Foods and Optimum Nutrition: A Way or Away? The concept of functional food, about which scientific agreement is still lacking, springs from the field of Optimum Nutrition, aimed at modifying genetic and physiological aspects of human life and at the prevention and treatment of a growing number of diseases, far beyond merely covering nutritional requirements. From the European Union perspective, functional foods can be natural as well as industrially processed foods. The leading functional foods regarding which the soundest scientific evidence exists are probiotics, live microbial food ingredients

inulina, son el sustrato trfico de los probiticos y potenciales selectores de la flora colnica. La asociacin de un prebitico y un probitico se denomina simbitico. Se conocen innumerables sustancias con actividad funcional: fibra soluble e insoluble, fitosteroles, fitoestrgenos, cidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, derivados fenlicos, vitaminas y otros fitoqumicos. Los alimentos funcionales ejercen su actividad en mltiples sistemas, especialmente el gastrointestinal, cardiovascular e inmunolgico. Se comportan como potenciadores del desarrollo y la diferenciacin, moduladores del metabolismo de nutrientes, la expresin gnica, el estrs oxidativo y la esfera psquica. La construccin de alegaciones sanitarias dirigidas al consumidor debe cimentarse en el conocimiento cientfico y la regulacin legal. Es preciso encontrar biomarcadores eficientes del efecto biolgico, analizar las posibles interacciones y realizar estudios vlidos en humanos. El objetivo prioritario, sin embargo, debe ser la dieta en su conjunto. Emerge as el futuro reto de una dieta funcional. Palabra clave: Nutricin. Probitico. Bifidobacterias. cidos grasos. Fibra diettica. Oligosacridos. Estrs oxidativo. Fitosteroles. Flavonas. Vitaminas.

represented mainly by fermented dairy products. Prebiotics, such as inulin-type fructans, are the trophic substrate of probiotics and potential intestinal microflora selectors. The combination of prebiotics and probiotics is termed synbiotic. Innumerable substances are known to have functional effects: soluble and insoluble fiber, phytosterols, phytoestrogens, monounsaturated and polyunsaturated fatty acids, phenol derivatives, vitamins and other phytochemicals. Functional foods exert their actions on different systems, especially the gastrointestinal, cardiovascular and immunological ones, acting too as enhancers of development and differentiation and positively modulating nutrient metabolism, gene expression, oxidative stress and the psychic sphere. The establish- ment of Health Claims must be firmly based upon scientific knowledge and legal regulation. Efficient biomarkers related to biological response must be found. Furthermore, it is essential to analyze possible diet or drug interactions as well as it is indispensable to conduct valid studies on humans. The prime objective must be the diet as a whole. Thus, the future challenge of a functional diet emerges. Key words: Nutrition. Probiotics. Bifidobacterium. Fatty acids. Dietary fiber. Oligosaccharides. Oxidative stress. Phytosterols. Flavones. Vitamines.

ORIGEN Y DESARROLLO DE LOS ALIMENTOS FUNCIONALES El concepto actual de nutricin est evolucionando. La nutricin adecuada, entendida como suficiente, dirigida a evitar dficits, ha dejado de ser la meta en las sociedades desarrolladas. Emerge la concepcin de la alimentacin como nutricin ptima. Su objetivo es la calidad de vida y el bienestar integral del individuo. La nutricin adquiere un nuevo enfoque teraputico y preventivo; participa en la promocin de la salud y es ya considerada como factor de proteccin ante una larga serie de circunstancias patolgicas. El reto futuro es la nutricin a la carta, diseada a medida de los factores genticos1 y medioambientales que

constituyen y moldean al ser humano. Uno de los primeros pasos son los llamados alimentos funcionales (AF). Los AF son un concepto no definido an de forma consensuada en la comunidad cientfica. Un AF es aquel que contiene un componente, nutriente o no nutriente, con actividad selectiva relacionada con una o varias funciones del organismo, con un efecto fisiolgico aadido por encima de su valor nutricional y cuyas acciones positivas justifican que pueda reivindicarse su carcter funcional (fisiolgico) o incluso saludable. Como puede apreciarse, las fronteras son difusas; tanto con los medicamentos como con casi cualquier alimento, en el ms amplio de los sentidos. De los AF se comenz a hablar en Japn hace aproximadamente 20 aos. Actualmente se engloban bajo el nombre de FOSHU (Alimentos para Uso Diettico Especial) y el gobierno japons construye alegaciones sanitarias encaminadas a mejorar con su consumo la salud de la poblacin2. En los Estados Unidos aparecieron una dcada despus, con la peculiaridad de que, para ser considerado AF, el alimento debe estar siempre modificado de alguna forma3,4. Este condicionante no es exigible en la Unin Europea (UE)5 6. En la definicin de consenso de Madrid (octubre, 1998) se subrayaron los siguientes aspectos: un AF es el que contiene al menos un elemento nutriente o no nutriente positivo para una o varias funciones del organismo (tabla 1), ms all del aspecto nutricional convencional, encaminado a incrementar el bienestar o disminuir el riesgo de enfermar. Un AF puede serlo para toda la poblacin o slo para un grupo especfico. Abarcan macronutrientes con efectos fisiolgicos concretos (almidn, cidos grasos omega 3, etc.) y micronutrientes esenciales con ingestas funcionales necesariamente superiores a las recomendaciones dietticas diarias. Pueden ser nutrientes o no nutrientes, esenciales o no esenciales, naturales o modificados. Segn la concepcin europea, el AF debe seguir siendo en todo momento un alimento; es decir, es necesario que ejerza sus efectos beneficiosos consumido como tal alimento, dentro de una dieta convencional y en la cantidad en que habitualmente es ingerido. Esta perspectiva no incluye por tanto a los denominados nutracuticos, ms all de la frontera con el medicamento.

TIPOS DE ALIMENTOS FUNCIONALES. ACCIONES Y OBJETIVOS 1. Probiticos, prebiticos y simbiticos7, 8 Probiticos Los AF ms populares son el conjunto de alimentos fermentados por bifidobacterias y lactobacilos. Pertenecen al grupo de AF denominado probiticos. Los probiticos son AF que se caracterizan por contener microorganismosvivos. El yogur (obtenido de la fermentacin de la leche por L. bulgaricus y S. thermophilus) y otros derivadoslcteos

fermentados son los principales representantes de este grupo de AF, al que tambin pertenecen algunos vegetales y productos crnicos fermentados. Los mecanismos por los cuales los probiticos ejercen sus acciones beneficiosas no son bien conocidos, aunque se postulan como los ms relevantes la produccin de lactasa9, la modificacin del pH intestinal, la produccin de sustancias antimicrobianas10, la competicin con microrganismos patgenos por sus receptores, lugares de unin y nutrientes precisos para su desarrollo, el estmulo del sistema inmune11 y la generacin de citoquinas.

Es esencial que los probiticos permanezcan vivos durante su trnsito por el tracto gastrointestinal. Lactobacilos y bifidobacterias potencian la inmunidad10, favorecen el equilibrio de la microflora colnica, incrementan la biodisponibilidad de ciertos nutrientes, mejoran el trnsito y la motilidad intestinal, estimulan la proliferacin celular y elaboran ciertos productos fermentados beneficiosos. Se ha probado de forma concluyente en diversos estudios que disminuyen la intolerancia a la lactosa12 y la incidencia y duracin de las diarreas por rotavirus en lactantes13. L. casei es el nico que ha demostrado con evidencia cientfica prevenir y acortar las diarreas por rotavirus del lactante, as como incrementar las concentraciones de IgA en tracto intestinal14. L. acidophilus y B. bifidum estimulan de forma inespecfica la actividad fagoctica de granulocitos y la produccin de citoquinas10. Se postula un efecto hipolipemiante15 y reductor de la mutagenicidad16 al disminuir la cantidad de ciertas enzimas fecales (glucosidasa, -glucuronidasa, ureasa, nitrorreductasa) as como una accin beneficiosa frente a enfermedades alrgicas o de etiologa autoinmune e incluso frente al cncer16, 17. Sin embargo, no todas las cepas de bacterias ejercen efectos probiticos y existe gran variabilidad en cuanto a sus acciones, tanto entre las distintas especies como dentro de la misma. Prebiticos Un prebitico7 es el sustrato trfico del probitico. Son sustancias no digeribles por el hombre que forman parte de los alimentos. Benefician al husped estimulando de forma selectiva el crecimiento y/o actividad de una o un nmero limitado de bacterias intestinales7. Todava hay poca experiencia en su empleo; por el momento los nicos datos relevantes se refieren a los fructanos tipo inulina (oligosacridos no digeribles: inulina, hidrolizados enzimticos de la inulina, oligofructosacridos (C2-10), fructosacridos sintticos de cadena larga). La mayora de la produccin industrial procede de la achicoria. De forma natural estn presentes en el trigo, la cebolla, los pltanos, el ajo y los puerros. El consumo medio en Europa es de unos 3-11 g/da, superior al de los Estados Unidos (1-4 g/da). Las principales acciones de los prebiticos ocurren a nivel gastrointestinal. Debido a su configuracin en C2 llegan al colon sin digerir. All son

fermentados por las bacterias colnicas, lo que condiciona la seleccin de la flora de bifidobacterias7, 18. Bajo el enfoque tradicional, la fibra dificulta la absorcin de minerales al ser secuestrados por sta. Sin embargo, la evidencia cientfica actual indica que los minerales unidos a la fibra llegan al colon y all son liberados, lo que permite entonces su absorcin. Ms an, los hidratos de carbono de cadena corta aumentan la absorcin colnica de zinc, calcio y magnesio al provocar la atraccin de agua por smosis, en la que se disuelven dichos minerales19. Se sealan acciones favorables de los prebiticos con respecto al estreimiento20, las diarreas por infeccin, la osteoporosis (al incrementar la biodisponibilidad del calcio17), aterosclerosis y enfermedad cardiovascular (al corregir la dislipemia21 y la resistencia insulnica22), obesidad, diabetes mellitus tipo 222, 23 e incluso contra el cncer17. Simbiticos La asociacin de un probitico con un prebitico se denomina simbitico. Un ejemplo son los preparados lcteos ricos en fibra fermentados por bifidobacterias. Se supone que dicha asociacin proporciona efectos sinrgicos8, 15, 17, 18. Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado estudios relevantes con simbiticos, por lo que los aparentes beneficios son por el momento especulativos. 2. Alimentos enriquecidos con fibra La denominacin de fibra diettica24 se aplica a aquellas sustancias de origen vegetal, en su mayor parte hidratos de carbono, no digeridas por las enzimas humanas y con la peculiaridad de ser parcialmente fermentadas por bacterias colnicas. La fibra insoluble engloba a la celulosa, hemicelulosas y lignina. Como acciones funcionales se le atribuyen: el incremento del bolo fecal y el estmulo de la motilidad intestinal; la mayor necesidad de masticado, relevante en las modernas sociedades vctimas de la ingesta compulsiva y la obesidad25,27; el aumento de la excrecin de cidos biliares y propiedades antioxidantes e hipocolesterolemiantes26. La fibra soluble est representada fundamentalmente por pectinas, gomas, muclagos y algunas hemicelulosas; su principal caracterstica es su capacidad para atrapar agua y formar geles viscosos, lo que determina su poder laxante. Asimismo, al incrementar significativamente la cantidad y consistencia del bolo fecal se consigue un efecto positivo en el caso de diarreas. Adems se produce un enlentecimiento del proceso digestivo, del trnsito y de la absorcin de hidratos de carbono, as como una adicional sensacin de plenitud27,25. Al igual que la fibra insoluble, disminuye la absorcin de cidos biliares y tiene actividad hipocolesterolemiante26. En cuanto al metabolismo lipdico26, parece disminuir los niveles de triglicridos, colesterol26 (baja densidad, LDL) y reducir la insulinemia postprandial29,30. Una caracterstica fundamental de la fibra soluble es su capacidad para ser metabolizada por las bacterias colnicas, con la

consiguiente produccin de gases (flatulencia, propulsin fecal) ycidos grasos de cadena corta31, 32: acetato, propionato y butirato. Los dos primeros pueden ser absorbidos y emplearse para obtener energa. El propionato posee una accin inhibidora sobre la hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa, paso limitante en la sntesis del colesterol endgeno. El butirato es la principal fuente energtica del colonocito31 y ejerce efectos trficos sobre el mismo, as como acciones antiproliferativas32. El aporte energtico puede llegar a alcanzar las 300 kcal/100 g. Ambos tipos de fibras se encuentran en proporciones variables en los alimentos, aunque de forma genrica puede decirse que la insoluble predomina en los cereales enteros mientras que la soluble abunda en frutas, vegetales y tubrculos. De forma industrial numerosos productos aparecen enriquecidos con las mismas, desde panes, bollos y bebidas a otros tan variopintos como fiambres, pats o embutidos. 3. cidos grasos omega 3, cido oleico y fitosteroles: la gallina de los huevos de oro En la actualidad, buena parte del esfuerzo de publicistas de la industria alimentaria se centra en una de las mayores fobias de la sociedad contempornea: el colesterol. Sin embargo, no hay duda de que la hipercolesterolemia es un importante factor de riesgo cardiovascular y que la modificacin de ciertos patrones alimentarios es un arma imprescindible para hacerle frente. Est demostrado que el consumo de grasas saturadas y parcialmente hidrogenadas tipo trans favorece la instauracin de un perfil lipdico deletreo a nivel cardiovascular33. La mayor parte de las investigaciones encaminadas a optimizar la composicin grasa de la dieta se han centrado en los cidos grasos mono y poliinsaturados y, ms recientemente, en una nueva familia de molculas vegetales: los fitosteroles. Aceites de pescado y cidos grasos omega 3 Los cidos grasos poliinsaturados (PUFA) tipo omega 334, presentes principalmente en aceites de pescado azul, parecen jugar un papel relevante como agentes antiinflamatorios, antiarritmognicos35 y protectores a nivel cardiovascular36-38. El cido linolnico (octadecatrienoico; C18:3n-3) es el primordial precursor del cido docosahexaenico (DHA) y origen de ciertas prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos con actividad antiinflamatoria, anticoagulante, vasodilatadora y antiagregante (PGE3, PGI3, TXA4 y LTB5). La competicin por las desa- turasas y elongasas hepticas (as como placentarias y de glndula mamaria lactante) para formar DHA en lugar de cido araquidnico (AA), derivado fundamentalmente del cido linoleico (octadecadienoico; C18:2n-6; procedente bsicamente de los aceites de semillas) parece ser el mecanismo fisiolgico fundamental que explicara dichas acciones. Los cidos grasos omega 6, procedentes de semillas, generan prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (PGE1, PGE2, PGI2, TXA2, LTB4) estimulantes del sistema inmune, vasoconstrictores y procoagulantes, con perfil por tanto

potencialmente proinflamatorio, proalergizante y deletreo a nivel cardiovascular. La industria alimentaria fabrica alimentos que han sustituido cidos grasos saturados o PUFA omega 6 por omega 3, como bollera, leche y derivados, embutidos o incluso huevos (modificando la composicin de los piensos de las gallinas, con adicin de aceites de pescado). El aceite de oliva y los cidos grasos monoinsaturados La llamada paradoja mediterrnea propone como explicacin para la reducida incidencia de patologa cardiovascular en los pases mediterrneos39, a pesar de su elevada proporcin de grasa en la dieta, al aceite de oliva y el moderado consumo de vino (analizado con detalle posteriormente). En dichos pases la mayor parte de las grasas provienen del aceite de oliva, que proporciona como cido graso fundamental el cido oleico. De forma tradicional se ha consumido sin refinar; es el denominado aceite de oliva virgen40, que aporta diversos fitoqumicos como terpenos, clorofilas, tocoferoles (, , ), esteroles (-sitosterol, campesterol, estigmasterol) y otros compuestos fenlicos con caracter antioxidante41, lo cual le confiere un adicional papel protector frente al estrs oxidativo y la peroxidacin lipdica42. El cido oleico43 (octadecaenoico; C18:1n-9) es el representante diettico fundamental de los cidos grasos monoinsaturados o MUFA. Comparte con el resto de cidos grasos el sistema de desaturasas y elongasas, aunque con menor afinidad; de hecho, el cido oleico genera pocos derivados de cadena larga, al menos en situaciones fisiolgicas. Del cido oleico se derivan eicosanoides con actividad vasodilatadora y antiagregante44. A nivel lipdico origina una reduccin de triglicridos, del colesterol total y LDL, as como de la oxidacin del mismo, con el beneficio aadido de ser una de las pocas sustancias conocidas capaz de inducir la elevacin de la fraccin de alta densidad (HDL)45. Margarinas cardiosaludables?: los fitosteroles Los fitosteroles46 son esteroles vegetales, es decir, molculas esteroideas similares al colesterol animal. En la naturaleza estn presentes de forma principal en las semillas de las leguminosas. Se conocen ms de 40; el mejor estudiado es el grupo de los 4-desmetilesteroles, encabezado por el -sitosterol (24-etil-5-colesten-3--ol). Otros relevantes son el campesterol y el estigmasterol. Se postula como accin funcional su efecto hipolipemiante. Debido a su similitud estructural con el colesterol, compiten con ste por la solubilizacin en micelas; de este modo, inhiben la absorcin tanto del colesterol de la dieta como el endgeno47. Este efecto se potencia en la forma esterificada, al incrementarse su liposolubilidad y colateralmente, su palatabilidad. Para ello se emplean aceites vegetales (soja, girasol, maz, oliva...) y se presentan al consumidor bsicamente en forma de margarinas. En la dieta occidental corriente el consumo de fitosteroles oscila entre los 150-350 mg/da (en el caso de seguir una

alimentacin vegetariana, hasta 500 mg/da). Como se puede apreciar, la magnitud es similar a la del consumo diario medio de colesterol y no se consigue reducir de forma significativa su absorcin. Se calcula una cantidad mnima de 1,5-3 g/da para conseguir una disminucin cercana al 50% de la absorcin de colesterol intestinal, consiguiendo un descenso de colesterol LDL cercano al 10-15%. Con dosis mayores parece alcanzarse una meseta y no se obtienen beneficios importantes48. Los estanoles son esteroles saturados, carentes de doble enlace en el anillo esterol. Se producen por hidrogenacin de los esteroles. Su absorcin es muy escasa, entorno al 1% y mucho menor que la de los esteroles vegetales, alrededor del 5%, dependiendo de la longitud de la cadena. Genricamente la denominacin de fitosteroles engloba tanto a esteroles y estanoles vegetales. Es necesario sealar que, al igual que su contrapartida animal, los fitosteroles son potencialmente aterognicos. Sin embargo, este efecto parece no manifestarse debido a su escasa absorcin, tanto en su forma libre como esterificada. Lo que s se ha constatado es la menor absorcin de -carotenos asociada a su consumo49; no parece alterarse significativamente la biodisponibilidad de las vitaminas liposolubles A, D y E. De cualquier modo, parece recomendable una actitud de reserva con embarazadas, lactantes y nios pequeos. En el mbito de la UE, el Comit Cientfico para la Alimentacin ha autorizado la comercializacin de margarinas enriquecidas con fitosteroles, con la consideracin de seguridad para el consumo humano hasta un nivel mximo del 8% de fitosteroles libres, equivalentes a un 14% de fitosterol esterificado50. 4. Fitoestrgenos y legumbres: ms all de la menopausia Los fitoestrgenos son molculas de origen vegetal con una estructura qumica similar a los estrgenos; funcionalmente se comportan como agonistas parciales de los receptores de estrgenos y se postulan acciones beneficiosas a nivel de los rganos y tejidos que los expresan: tejido seo51 (reduccin de la osteoporosis), mama y prstata (disminucin de la incidencia de cncer52), mejora de la sintomatologa asociada al climaterio y efectos positivos en el sistema cardiovascular53. La mayor fuente natural de fitoestrgenos (isoflavonas51) son las legumbres, en especial la soja (25-40 mg/racin). Las principales isoflavonas son la genistena y la daidzena, junto con sus betaglucsidos, genistina y daidzina. Sin embargo, las isoflavonas no son el nico aspecto funcional de las legumbres. Las legumbres son alimentos de bajo contenido graso, con la peculiaridad de aportar una elevada proporcin de cido linoleico y tambin, aunque en menor medida, linolnico. Del total de las grasas que contienen, un 50% son cidos grasos poliinsaturados y un 25% monoinsaturados. Constituyen una buena fuente de protenas (desde 7 g/racin las judas a 14 g/racin la soja), menospreciadas previamente y en la actualidad reconocidas de alto valor biolgico. Proporcionan gran cantidad de fibra, mezcla de soluble e insoluble (de algo menos de un gramo por racin de soja a 3-4 g/racin de

judas). En cuanto a los micronutrientes, las legumbres contienen significativas cantidades de riboflavina, cido flico (aproximadamente 140 g/racin) y minerales con recientemente descubiertas biodisponibilidades sorprendentemente altas, como el zinc, cobre, selenio, hierro54 (2 mg/racin de judas, 4 mg/racin de soja) y calcio (unos 140 mg/racin de soja)55. Asimismo contienen innumerables sustancias no nutrientes con efectos potencialmente saludables: taninos51 (accin antioxidante); cido ftico56 (antioxidante y con posibles efectos anticancergenos); saponinas57, de las que son la principal fuente alimentaria yoligosacridos58. Un inconveniente parcial es el hecho de que las legumbres sean deficitarias en metionina, triptfano y cistena. No obstante, nuestra gastronoma lo ha subsanado al prepararlas de forma tradicional junto con cereales y alimentos de origen animal. 5. Frutas, verduras y hortalizas. Los compuestos fenlicos El grupo de fitoqumicos que quizs haya despertado mayor inters recientemente, incluso a nivel popular, es el de los derivados fenlicos. Se han identificado ms de 5.000 molculas diferentes, entre las que destacan losflavonoides59. Son compuestos fenlicos que se clasifican en flavononas (naringina, abundante en uvas), flavonas (tangeretina, nobiletina, sinensetina; presentes principalmente en naranjas), flavonoles (quercetina, en el vino tinto, t verde60 y negro, cacao61), flavonoides fenlicos (monmeros y polmeros de catequina de bajo y alto peso molecular, polifenoles; presentes en el vino tinto y rosado, sidra, cacao) e isoflavonas51, previamente comentadas. Los compuestos fenlicos parecen constituir una defensa na-tural de las plantas frente a parasitaciones, depredadores y otros patgenos. De hecho, la mayora de estos compuestos confieren a los alimentos unas caractersticas peculiares en cuanto al sabor: amargor (polifenoles de bajo peso molecular) y astringencia (polifenoles de alto peso molecular, como los taninos del vino). Esto hace que dichos alimentos sean rechazados por muchos consumidores y que la industria agroalimentaria haya seleccionado productos con bajo contenido en los mismos, tanto secularmente de forma tradicional como con modernas tcnicas de ingeniera gentica o en el procesado industrial. Otros fitonutrientes relevantes son las antocianinas, que se encuentran principalmente en frutos de color violceo/carmes (manzana roja, uvas, bayas) y en el vino; los triterpenos (limoneno y afines, en limn, mandarina, uvas) y los compuestos organosulfurados (glucosinolatos y sus productos de la hidrlisis, isotiocianatos; abundantes en berza, repollo, coles de Bruselas62, coliflor). Sin embargo, el contenido de compuestos fenlicos es variable dentro de las diferentes especies, dependiendo del tipo de cultivo, germinacin, madurez (mayor cantidad cuanto menos maduro), procesado y almacenamiento. El resveratrol63 (3,4,5trihidroxiestilbeno) es una molcula fenlica presente en el hollejo de las uvas y en elevada cantidad en el vino tinto, hasta 15 mg/L. Tambin, aunque en menor medida, se encuentra en el vino blanco. Debido a su carcter antioxidante63 se le atribuyen efectos protectores a

nivel cardiovascular63; inhibe la oxidacin de las LDL63 y la agregacin plaquetaria63; se comporta adems como un fitoestrgeno y parece desarrollar acciones antiinflamatorias y anticancergenas64. No obstante, los ensayos realizados hasta el momento con polifenoles no arrojan resultados concluyentes, en parte debido a la deficiente metodologa para medir el estrs oxidativo in vivo65. En diversos estudios epidemiolgicos66,67 se ha evidenciado una menor morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares68, ictus y demencia en consumidores de alcohol. Los efectos funcionales66parecen depender tanto del etanol como de los compuestos fenlicos, presentes principalmente en el vino tinto, en especial los de crianza. Es posible que el descenso del riesgo cardiovascular est determinado por la disminuicin del estrs oxidativo (reduccin de la peroxidacin de lpidos de membranas y de la oxidacin de cLDL)69, 70, su efecto antiagregante71 y antitrombtico72 (menor agregacin plaquetaria, descenso del fibringeno y otros factores procoagulantes, con aumento de los fibrinolticos), acciones sobre el perfil lipdico73(ascenso de cHDL, disminucin de cLDL y lipoprotena (a) y a nivel de la proliferacin celular y mediadores inflamatorios. De cualquier modo es necesaria una aproximacin cuidadosa debido a la magnitud y trascendencia de las patologas asociadas al etilismo y abuso de alcohol74. Adems de los compuestos fenlicos previamente comentados, las frutas, verduras y hortalizas ofrecen al hombre un sorprendente arsenal de sustancias funcionales75. Aportan vitaminas, provitaminas, minerales y otras molculas con actividad antioxidante, antiinflamatoria, antiproliferativa76-78, antimicrobiana y reguladora de la homeostasis lipdica. Ejemplos significativos son los tioalilos79, presentes de forma natural en el ajo y la cebolla; los licopenos80, abundantes en hortalizas y frutas rojas; los carotenos81 (naranjas, mandarinas, zanahorias, albaricoques, mangos) y otros como la lutena o la zeaxantina. En cuanto a las vitaminas, recordemos en especial las vitaminas B12, B6 y cido flico, implicados en la reduccin de los niveles de homocistena, recientemente reconocido como un marcador de riesgo cardiovascular82. La suplementacin periconcepcional de la mujer con cido flico [RDA (Recommended Dietary AllowancesCantidad Diaria Recomendada): 600 g/da DFE (Dietary Folate EquivalentsEquivalentes Dietticos de Folato)] ha demostrado disminuir significativamente los defectos de cierre del tubo neural83 y podra estar implicada en la reduccin de otras malformaciones fetales y de la incidencia de abortos84.

ALIMENTOS FUNCIONALES DISPONIBLES EN EL MERCADO. MARCO LEGAL La lista de AF presentes hoy en los supermercados es sorprendente. Abarca tanto alimentos no modificados (tabla 2) como los procesados industrialmente. La transformacin de un alimento en funcional puede realizarse eliminando algn componente nocivo (alergeno, grasa saturada), fortificndolo con sustancias beneficiosas (cereales con minerales y vitaminas, pan con fibra, leche con calcio), mediante la adicin de un elemento no presente de forma habitual en el mismo (aceite con

antioxidantes), la sustitucin de un compuesto perjudicial por otro deseable (grasas por inulina, leche desnatada con cidos grasos omega 3) o a nivel de optimizacin de la biodisponibilidad/estabilidad. Sobre estos AF modificados industrialmente recae toda la atencin del pblico y los notables esfuerzos de los expertos en marketing85. La UE, al igual que la legislacin de la mayora de los pases, prohibe la publicidad engaosa o los reclamos publicitarios avalados en las propiedades de proteccin de la salud atribuibles al producto en concreto. No obstante, las lagunas legales son evidentes. Basta con reparar en la serie (creciente) de trminos pseudocientficos del tipo bio, orgnico, ecolgico, lipoactivo, etc. que califican los alimentos en los reclamos publicitarios. En el mercado europeo la mayora de las ventas se concentran en productos para el desayuno-merienda: leche (de los ms diversos tipos: bio, con fibra, con calcio, con cidos grasos omega 3, con vitaminas, baja en lactosa...), yogures y otros productos derivados de la fermentacin de la leche, frmulas infantiles y una gran variedad de postres lcteos (con bifidobacterias, cido linoleico, esfingolpidos...), margarinas (con cidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados, enriquecidas con fitosteroles), galletas, cereales, panes (ricos en fibra, cidos grasos monoinsaturados...) y zumos u otras bebidas energticas. El 65% de todas las ventas las acapara el sector lcteo. Panes y bollera suponen un porcentaje entorno al 10% y las bebidas un 3%. El arsenal crece de forma exorbitante. Huevos y flanes enriquecidos en cidos grasos omega 3, pats, embutidos (con fibra, bajos en grasa, ricos en vitaminas, fitosteroles y cidos grasos omega 3), chicles, caramelos (sin azcar, con vitaminas, con fibra, con cafena), etc. Incluso se comercializan en forma de cpsulas de sustancias variopintas: resveratrol, aceite de onagra, germen de trigo, levadura de cerveza... Los fructanos tipo inulina86 se estn empleando como sustitutos de la grasa (solo la inulina) y del azcar (fructooligosacridos), como texturizantes y estabilizantes en una variedad de mousses, cremas, lcteos fermentados, gelatinas, helados, galletas, pastas, pan y frmulas infantiles. Ante tal avalancha el consumidor tiene dos opciones: lanzarse a la desenfrenada (y para muchos excitante) adquisicin de estos productos, o resistirse a la tentacin por hartazgo, pasotismo y/o escepticismo. Se impone, por tanto, la intervencin por parte de las autoridades sanitarias. La comunicacin a la poblacin se realiza por las alegaciones sanitarias o Health Claims. El incentivo a la poblacin para el consumo de AF debe basarse en evidencias cientficas concernientes a los diversos efectos favorables de los mismos. En el momento actual, el conocimiento cientfico de las distintas acciones de los AF es incipiente; se obtienen con frecuencia resultados no concluyentes o incluso discordantes con relacin a las acciones funcionales de alimentos o compuestos87. Es necesario encontrar y validar marcadores relevantes y eficientes para la evaluacin del efecto biolgico. Se precisan estudios en seres humanos que cuantifiquen la magnitud y trascendencia de sus acciones, as como lainteraccin de un AF con otros componentes de la dieta, sustancias medioambientales, procesado industrial, hbitos de vida y dotacin gentica del individuo88. Ejemplos ilustrativos de interaccin son el hecho de que la actividad de los licopenos

aumente con el cocinado89 o el posible efecto paradjico prooxidante de los flavonoides en presencia de hierro y cobre.

En Europa, el Functional Food Science in Europe (FUSOSE) se propuso como objetivo alcanzar un consenso en cuanto al uso de AF basado en la evidencia cientfica90. Se concluy que los AF deben seguir siendo tales alimentos y que sus efectos beneficiosos deben alcanzarse con las cantidades que habitualmente se consumen en una dieta convencional. Se han propuestos dos tipos de alegaciones sanitarias: tipo A: promotores de una o ms funciones; y tipo B: reduccin del riesgo de enfermedades. En Europa solo se admiten alegaciones cientficamente probadas y encaminadas a la prevencin. En los Estados Unidos se han diseado Health Claims concernientes a la relacin entre calcio y prevencin/tratamiento de la osteoporosis, sodio e hipertensin arterial, grasa y cncer, cidos grasos y enfermedad cardiovascular, cido flico y defectos de cierre del tubo neural y consumo de frutas y verduras. Se encuentra en marcha el proyecto PASSCLAIM para efectuar un consenso para el sostenimiento cientfico de los AF, la identificacin y validacin de marcadores biolgicos de los mismos, el diseo de estudios en seres humanos y la reevaluacin de los esquemas actuales.

CONCLUSIONES El concepto de AF emerge como uno de los primeros pasos en el camino hacia la nutricin ptima y personalizada, enfocada a la promocin integral de la salud y a la reduccin del riesgo de ciertas enfermedades. Bajo la perspectiva de la UE5, 6, un AF debe seguir siendo tal alimento y, por tanto, ejercer sus acciones funcionales en las cantidades habitualmente consumidas en una dieta convencional. La evidencia cientfica, avalada por estudios rigurosos y vlidos en humanos, es actualmente escasa. Los AF que han demostrado claramente poseer acciones funcionales son pocos: los probiticos7, 9, 13 (lcteos fermentados por lactobacilos y bifidobacterias), los alimentos ricos en cidos grasos poliinsaturados tipo omega 335, 37, 38 y cidos grasos monoinsaturados, en especial el aceite de oliva virgen39, 40, 41, el vino y otras bebidas alcohlicas67, 68, 72, 73, en cantidad moderada, y los alimentos de elevado contenido en fibra20, 28, 29. Los efectos beneficiosos de otros AF son, por el momento, especulativos. No obstante, el futuro es prometedor en cuanto a las propiedades de ciertos grupos de AF, como el de los prebiticos8, los simbiticos8 o los alimentos enriquecidos con fitosteroles48. Es preciso identificar biomarcadores relevantes y eficientes, as como disear y llevar a trmino estudios en seres humanos que cuantifiquen la magnitud y trascendencia del consumo de los diversos AF y evaluar la

posibilidad de interacciones con otros alimentos, sustancias medioambientales, procesos industriales o de preparacin culinaria, hbitos de vida, situaciones fisiolgicas o patolgicas y dotacin gentica del individuo. El conocimiento de cmo la dieta es capaz de modificar el potencial gentico del individuo, fomentar su desarrollo fsico y mental, aumentar su bienestar y cambiar la susceptibilidad a ciertas enfermedades puede tener enormes implicaciones sociales, especialmente en el caso de patologas de elevada prevalencia y morbimortalidad: enfermedad cardiovascular, cncer, obesidad y sndrome metablico. El uso de AF no debe originar un nuevo desequilibrio nutricional desencadenado por la sobreingesta de un determinado producto. A la hora de establecer los lmites superiores de consumo es prioritario tener en cuenta a los grupos de poblacin ms vulnerables. Las alegaciones sanitarias deben estar cientficamente probadas, claramente evaluadas sus repercusiones en la poblacin e integrarse globalmente dentro de una dieta; es fundamental evitar un consumo excesivo o que condicione negativamente la ingesta de otros productos necesarios y saludables. La regulacin legal y la adecuada comunicacin al consumidor, frecuentemente confuso por la carencia de informacin y la presin publicitaria, en ocasiones engaosa o incluso fraudulenta, son elementos tan bsicos a desarrollar como el puro conocimiento cientfico y la garanta de seguridad alimentaria. La dieta mediterrnea proporciona de forma tradicional, como base de la alimentacin, numerosos y variados AF: frutas, verduras, legumbres, hortalizas, pescados, lcteos fermentados, aceite de oliva virgen y en cantidades moderadas, frutos secos y vino. No debe olvidarse que la dieta en su conjunto ha de constituir el objetivo prioritario. Quizs en un futuro hablemos, ms que de AF, de Dieta Funcional91.

BIBLIOGRAFA 1. Ruan E, Teng JO. Nutritional genomics. BMJ 2002;324:1438-324. [ Links ] 2. Arai S. Functional food science in Japan: state of the art. Biofactors 2000;12(1-4):13-6. [ Links ] 3. Milner JA. Functional foods: the US perspective. Am J Clin Nutr 2000;71(suppl):1654S-9S. [ Links ] 4. Position of the American Dietetic Association: functional foods. J Am Diet Assoc 1999; 99 (10): 1278-85. [ Links ] 5. FUFOSE, International Life Sciences Institute - ILSI Europe. Scientific concepts of functional foods in Europe. Consensus Document. Br J Nutr 1999; 81: 1S-27S. [ Links ]

6. Roberfroid MB. Concepts and new strategy of functional food science: the European perspective. Am J Clin Nutr 2000; 71(suppl):1660S-4S. [ Links ] 7. Roberfroid MB. Prebiotics and probiotics: are they functional foods?. Am J Clin Nutr 2000; 71 (suppl):1682S-7S. [ Links ] 8. Roberfroid MB. Prebiotics and synbiotics: concepts and nutritional properties. Br J Nutr 1998; 80(4):S197-202. [ Links ] 9. Sanders ME. Summary of the conclusions from a consensus panel of experts on health attributes on lactic cultures: significance to fluid milk products containing cultures. J Dairy Sci 1993; 76: 1819-28. [ Links ] 10. Kaila M, Isolauri E, Soppi E, Virtanen E, Lainen S, Avirlommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr Res 1992; 32: 141-4. [ Links ] 11. Schiffrin E, Rochat F, Link- Amster H, et al. Immunomodulation of blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria. J Dairy Sci 1995; 78: 491-7. [ Links ] 12. Marteau P, Vesa T, Rambaud JC. Lactose malabsorption. In Fuller R, ed. Probiotics 2: applications and practical aspects. London: Chapman & Hall, 1997: 65-88. [ Links ] 13. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, et al. Feeding Bifidobaterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infant in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344: 1046-9. [ Links ] 14. Isoulari E, Juntunen M, Rautanen T, et al. A human Lactobacillus strain (Lactobacilus casei GG) promotes recovery from acute diarrhea in children. Pediatrics 1991; 88:90-7. [ Links ] 15. Taylor GRJ, Williams CM. Effect of probiotics and prebiotics on blood lipids. Br J Nutr 1998; 80 (suppl): S225-30. [ Links ] 16. Hosono A, Kitizawa H, Yamaguchi T. Antimutagenicity and antitumor activities of lactic acid bacteria. In Fuller R, ed. Probiotics 2: applications and practical aspects. London: Chapman & Hall, 1997: 89-132. [ Links ] 17. Reddy BS. Possible mechanisms by which pro- and prebiotics influence colon carcinogenesis and tumor growth. J Nutr 1999; 129(suppl): S 147882. [ Links ] 18. Gibson GR, Beatty EB, Wang X, Cummings JH. Selective stimulation of bifidobateria in human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 1995; 108: 975-82. [ Links ]

19. Coudray C, Bellanger J, Catilglia-Delavaud C, et al. Effect of soluble and partly soluble dietary fibres supplementation on absorption and balance of calcium, magnesium, iron and zinc in healthy young men. Eur J Clin Nutr 1997; 51: 375-80. [ Links ] 20. Van Loo J, Cummings J, Delzene N, et al. Functional Food properties of non-digestible oligosaccharides: a consensus report from the ENDO projects (DGXII IRII-CT94-1095). Br J Nutr 1999; 81: 121-32. [ Links ] 21. Davidson MH, Maki KC, Synecki C, et al. Evaluation of the influence of dietary inulin on serum lipids in adults with hypercholesterolemia. Nutrition 1998; 18:503-17. [ Links ] 22. Takase S, Goda T, Watanabe M. Monostearylglycerol-starch complex: its digestability and effects on glycemic and lipogenic responses. J Nutr 1994; 40: 23-36. [ Links ] 23. Jacson TG, Taylor GRJ, Clohessy AM, et al. The effects of the daily intake of inulin on fasting lipid, insulin and glucose concentration in middleaged men and women. Br J Nutr 1999; 89: 23-30. [ Links ] 24. Zarzuelo Zurita A. Fibra. En: Sociedad Espaola de Nutricin Comunitaria (SENC). Guias Alimentarias para la Poblacin Espaola. 1a. Ed. Madrid: IM & C, S.A., 2001. p. 277-87. [ Links ] 25. Delargy HJ, O'Sullivan KR, Fletcher RJ, Blundell JE. Effects of amount and type of dietary fiber (soluble and insoluble) on short term control of appetite. Int J Food Sci Nutr 1997; 48(1): 67-77. [ Links ] 26. Kay RM, Truswell AS. Dietary fiber: effects on plasma and biliary acids in man. In: Spiler GA, Kay RM, ed. Medical aspects of dietary fiber. New York: plenum Press; 1980: 153-73. [ Links ] 27. Howarth NC, Saltzman E, Roberts SB. Dietary fiber and weight regulation. Nutr Rev 2001; 59(5): 129-39. [ Links ] 28. Liu S, Buring JE, Sesso HD, Rimm EB, et al. A prospective study of dietary fiber intake and risk of cardiovascular disease among women. J Am Coll Cardiol 2002; 39(1): 49-56. [ Links ] 29. Jenkins DJ, Axelsen M, Kendall CW, Agustn LS, Vuksan V, Smith U. Dietary fiber, lente carbohydrates and the insulin-resistant diseases. Br J Nutr 2000; 83(suppl 1):157S-63S. [ Links ] 30. Chandalia M, Garg A, Lutjohan D, von Bergmannn K,Grundy SM, Brinkley LJ. Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342(19): 1392-8. [ Links ] 31. Adarwi MSM, Newsholm EU. Fuel utilization in colonocytes of the rat. Biochem J 1985; 231: 713-20. [ Links ]

32. Cummings JH, Pomare EW, Branch WJ, Naylor CPE, MacFarlane GT. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 1987; 28: 1221-27. [ Links ] 33. Lichtenstein AH. Trans fatty acids, plasma lipid levels, and risk of developing cardiovascular disease. A statement for health professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 1997; 95: 2588-90. [ Links ] 34. Mataix Verd J, Quiles Morales JL, Rodrguez Huertas J. Aceites y grasas. En: Sociedad Espaola de Nutricin Comunitaria (SENC). Guias Alimentarias para la Poblacin Espaola. 1a. Ed. Madrid: IM & C, S.A., 2001. p. 121-31. [ Links ] 35. Kang JX, Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrythmias by polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr 2000; 71(suppl): 202S-7S. [ Links ] 36. Clarke SD, Jump DB. Dietary polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription. Annu Rev Nutr 1994; 14: 83-98. [ Links ] 37. Stone NJ. Fish consumption, fish oil, lipids and coronary heart disease. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1083-6. [ Links ] 38. GISI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 99: 779-785. [ Links ] 39. Ramrez-Tortosa MC, Lpez-Pedrosa JM, Surez A, Ros E, Mataix J, Gil A. Olive oil and fish oil enriched diets modify plasma lipids and the susceptibility of low-density lipoproteins to oxidative modification in freeliving male patients with peripheral vascular disease: the Spanish Nutrition Study. Br J Nutr 1999; 82: 31-9. [ Links ] 40. Ramrez-Tortosa MC, Surez A, Gonzlez MC, Mir A, Ros E, Mataix J, Gil A. Effect of extra-virgin olive oil and fish-oil supplementation on plasma lipids and susceptibility of low-density lipoproteins to oxidative alteration in free-living Spanish male patients with peripheral vascular disease. Clin Nutr 1999; 18: 167-74. [ Links ] 41. Owen RW, Giacosa A, Hull WE, et al. Olive-oil consumption and health: the possible role or antioxidants. Lancet Oncol 2000; 1: 107-12. [ Links ] 42. Ramrez-Tortosa MC, Urbano F, Lpez-Jurado M, Nestares T, Gmez MC, Mir A, Ros E, Mataix J, Gil A. Extra-virgin more than refined olive oil increases the resistance of LDL to oxidation in free-living men patients with peripheral vascular disease. J Nutr 1999; 129: 2177-183. [ Links ]

43. Ortiz Leyba C, Jimnez Jimnez FJ, Garnacho Montero J, Garca Garmendia JL. Nuevos sustratos lipdicos en nutricin artificial. En: Gil Hernndez A, Ruiz Lpez MD, Sastre Gallego A, Schwarz Riera S. Nutricin Clnica: implicaciones del estrs oxidativo y de los alimentos funcionales. 1a. ed. Madrid: McGraw-Hill; 2001. p. 44-7. [ Links ] 44. Massaro M, Carluccio MA, De Caterina R. Direct vascular antiatherogenic effects of oleic acid: a clue to the cardioprotective effects of the Mediterranean diet. Cardiologia 1999; 44(6): 507-13. [ Links ] 45. Mataix J, director. Nutricin y alimentacin humana. Madrid: Ergn; 2001. [ Links ] 46. Plaza I. Los fitosteroles, el colesterol y la prevencin de las enfermedades cardiovasculares. Clin Invest Arterioesclerosis 2001;5:20918. [ Links ] 47. Heinemann T, Kullabak-Ublick A, Pietruck B, von Bergmann K. Mechanism of action of plant sterols on inhibition of cholesterol absorption. Eur J Clin Pharmacol 1991; 20 (suppl 1):59-63. [ Links ] 48. Hallikainen MA, Sarkkinen ES, Uusitupa MIJ. Plant stanol esters affect serum cholesterol concentrations of hypercholesteroemic men and women in a dose-dependent manner. J Nutr 2000; 130: 767-776. [ Links ] 49. Hallikainen MA, Sarkkinen ES, Uusitupa MIJ. Effect of low-fat stanol enriched margarine on concentrations of serum carotenoids in subjects with elevated serum cholesterol concentrations. Eur J Clin Nutr 1999; 53: 966969. [ Links ] 50. Commision Decission on authorising the placing on the market of yellow fat spreads with added phytosterols esters as a novel food or novel food ingredient under regulation (EC) No 258/97 of the European Parliament and of the Council. Official Journal of the European Communities. C (2000) 2121: L200/59-60. [ Links ] 51. Messina MJ. Legumes and soybeans: overview of its nutritional profile and health effects. Am J Clin Nutr 1999; 70: 439S-450S. [ Links ] 52. Messina MJ, Persky V, Setchell KDR, Barnes S. Soy intake and cancer risk: a review of the in vitro and in vivo data. Nutr Cancer 1994; 21: 11331. [ Links ] 53. Lichtenstein AH. Soy protein, isoflavones and cardiovascular disease risk. J Nutr 1998; 128: 1589-92. [ Links ] 54. Lynch SR, Beard JL, Dassenko SA, Cook JD. Iron absorption from legumes in humans. Am J Clin Nutr 1984; 40:42-7. [ Links ] 55. Weaver CM, Plawecki KL. Dietary calcium: adecuacy of a vegetarian diet. Am J Clin Nutr 1994; 59 (suppl):1238S-41S. [ Links ]

56. Harland BF, Morris ER. Phytate: a good or a bad food component? Nutr Res 1995; 15:733-54. [ Links ] 57. Milgate J, Roberts DCK. The nutritional and biological significance of saponins. Nutr Res 1995; 15:1223-49. [ Links ] 58. Hata Y, Yamamoto M , Nakajima K. Efects of soybean oligosaccharides on human digestive organs: estimate of fifty percent effective dose and maximum non-effective dose based on diarrhea. J Clin Biochem Nutr 1991; 10: 135-44. [ Links ] 59. Nijveldt RJ, van Nood E, van Hoorn DE, Boelens PG, van Norren K, van Leeuwen PA. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications. Am J Clin Nutr 2001; 74(4): 418-25. [ Links ] 60. Ahmad N, Mutktar H. Green tea polyphenols and cancer: biologic mechanisms and practical implications. Nutr Rev 1999; 98: 57: 78-83. [ Links ] 61. Schramm DD,Wang JF, Holt RR, Ensuna JL, Gonsalves JL, Lazarus SA, et al. Chocolate procyanidins decrease leukotriene-prostacyclin ratio in humans and human aortic endothelial cells. Am J Clin Nutr 2001;73:36-40. [ Links ] 62. Fahhey JW, Zhang Y, Talalay P. Broccoli sprouts: an exeptionally rich source of inducers of enzymes that protect against chemical carcinogens. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10367-72. [ Links ] 63. Wu JM, Wang ZR, Hsieh TC, Bruder JL, Zou JG, Huang YZ. Mechanism of cardioprotection by resveratrol, a phenolic antioxidant present in red wine (Review). Int J Mol Med 2001;8(1):3-17. [ Links ] 64. Fremont L. Biological effects of resveratrol. Life Sci 2000; 66(8): 66373. [ Links ] 65. Morton LW, Abu-Amsha Caccetta R, Puddey IB, Croft KD. Chemistry and biological effects of dietary phenolic compounds: relevance to cardiovascular disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27(3): 152-9. [ Links ] 66. Wollin SD, Jones PJH. Alcohol, Red Wine and Cardiovascular Disease. J Nutr 2001;131:1401-1404 [ Links ] 67. Di Castelnuovo A, Rotondo S, Iacoviello L, Donati MB, De Gaetano G. Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascular risk. Circulation 2002; 105: 2836-44. [ Links ] 68. Mukamal KJ, Conigrave KM, Murray A; et al. Roles of drinking pattern and type of alcohol consumed in coronary heart disease in men. N Engl J Med 2003; 348:109-118. [ Links ]

69. Frankel EN, Kanner J, German JB, Parks E, Kinsella JE. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 1993; 341: 454-7. [ Links ] 70. Kerry NL, Abbey M. Red wine and fractionated phenolic compounds prepared from red wine inhibit low density lipoprotein oxidation in vitro. Atherosclerosis 1997; 135: 93-102. [ Links ] 71. Renaud SC, Beswick AD, Fehily AM, Sharp DS, Elwood PC. Alcohol and platelet aggregation: the Caerphilly Prospective Heart Disease Study. Am J Clin Nutr 1992; 55:1012-7. [ Links ] 72. Dimmitt SB, Rackic V, Puddey IB, et al. The effects of alcohol on coagulation and fibrinolytic factors: a controlled trial. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 39-45. [ Links ] 73. Rackic V, Puddey IB, Dimmitt SB, Burke B, Beilin LJ. A controlled trial of the effects of pattern of alcohol intake on serum lipids levels in regular drinkers. Atherosclerosis 1998; 137: 243-52. [ Links ] 74. Gronbaek M. Factors influencing the relation between alcohol and mortality- with focus on wine. J Intern Med 2001;250(4): 291-308. [ Links ] 75. Craig WJ. Phytochemicals: guardians of our health. J Am Diet Assoc 1997; 97 (suppl):199S-204S. [ Links ] 76. Dragsted LO, Strube H, Larsen JC. Cancer preotective factors in fruits and vegetables: biochemical and biological background. Pharmacol Toxicol 1993; 72: 116-35. [ Links ] 77. Steinmetz KA, Potter JD. Vegetables, fruit and cancer prevention: a review. J Am Diet Assoc 1996; 96: 1027-39. [ Links ] 78. Ziegler RG. Vegetables, fruits, carotenoids and the risk of cancer. Am J Clin Nutr 1991; 53 (suppl): 251S-9S. [ Links ] 79. Milner JA. Garlic: its anticarcinogenic and antitumorigenic properties. Nutr Rev 1996; 54 (suppl): 82S-6S. [ Links ] 80. Clinton SK. Lycopene: chemistry, biology and implications for human health and disease. Nutr rev 1998; 56: 35-51. [ Links ] 81. Rock CL. Carotenoids: biology and treatment. Pharmacol Ther 1997; 75: 185-97. [ Links ] 82. Brattstrm L, Wilcken DEL. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr 200; 72: 315-23. [ Links ] 83. Bailey LB. New standard for dietary folate intake in pregnant women. Am J Clin Nutr 2000; 71 (suppl): 1304S-7S. [ Links ]

84. Bailey LB, Jesse G F, III. Folate Metabolism and Requirements. J Nutr 1999;129:779-782. [ Links ] 85. Marriott BM. Functional foods: an ecologic perspective. Am J Clin Nutr 2000; 71(6 Suppl):1728S-34S. [ Links ] 86. Murphy O. Non-polyiol low-digestible carbohydrates: food applications and functional benefits. Br J Nutr 2001;85( Suppl 1):S47-S53. [ Links ] 87. O'Reilly JD, Mallet AI, McAnlis GT, Young GT, Halliwell B, Sanders TAB et al. Consumption of flavonoids in onions and black tea: lack of effect on F2isoprostanes and autoantibodies to oxidized LDL in healthy humans. Am J Clin Nutr 2001;73:1040-4. [ Links ] 88. Hennefes CHH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1145-55. [ Links ] 89. Stahl W, Sies H. Uptake of lycopene and its geometrical isomers is greater from heat processsed than from unprocessed tomato juice in humans. J Nutr 1992; 122:2161-6. [ Links ] 90. Contor L. Functional Food Science in Europe. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001;11( 4 Suppl):20-3. [ Links ] 91. Herber D, Bowerman S. Applying science to changing dietary patterns. J Nutr 2001;131(11 Suppl):3078S-81S. [ Links ]