Patologa

Morfolgica y Funcional

Fisiologa y Fisiopatologa del Dolor

Ideas Abstractas introductorias sobre el dolor: - Los Analgsicos surgieron y han ido avanzando en la historia gracias a las guerras. - El dolor ha sido un tema central en la historia del hombre: - Desde el comienzo de los tiempos, los humanos eran enterrados con sus probables pertenencias. Se realizaba este acto por nuestro propio descanso ms que por el descanso del fallecido, y as lograr mitigar el dolor ante la perdida. - Los conflictos continuamos arreglndolos de forma violenta: Guerras. - 1984 es una novela sobre un gobierno que consegua su poder mediante el dolor. Fisiolgica y socialmente no hemos evolucionado mucho. - No existen vas del dolor1. - El dolor por si slo puede constituir una patologa. - No es lo mismo dolor que nociocepcin: Dolor implica conciencia y Nociocepcin es toda respuesta neurovegetativa asociada a un estmulo deino. Dolor Experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un dao tisular actual o potencial, o descrita en tales trminos (Me duele como si me hubiera quemado). Adems requiere un estado de conciencia. Si no hay conciencia, no puede haber dolor: Si puede haber nociocepcin (respuesta neurovegetativa asociada a la noxa), pero no dolor (dolor como integracin cortical de esa experiencia asociado a una respuesta emocional). Adems el dolor produce una serie de respuestas fisiolgicas que hacen que el paciente se mantenga en reposo.
Dato Freak del Seor Dolor: Los masoquistas en teora no sienten dolor, ya que el dolor debe ser una sensacin desagradable para ser clasificado como tal!

Cmo se produce el dolor? Teora del dolor segn Descartes: Cable directo que lleva la informacin desde el lugar doloroso a la cabeza. Esto no estaba muy equivocado, pero no es un cable directo, son muchas sinapsis y estaciones de relevo a travs del camino, haciendo que por ejemplo no todos sientan de la misma forma el dolor. Por lo que el dolor posee distintas etapas: 1.- Transduccin: Cambiar el tipo de energa que estimul a la neurona perifrica. - Pasa de ser qumico, elctrico, mecnico o trmico a un estmulo elctrico que se va transmitiendo de neurona a neurona a travs de las sinapsis.

1 El profe dijo que iba a explicar por qu pero no lo explic.

 2.- Transmisin: Como viaja el estmulo a travs de las neuronas. - El dolor viaja a travs de las fibras C (amielnicas) y las fibras A (parcialmente mielinizadas). Clasificacin de las fibras nerviosas segn velocidad de conduccin

En este cuadro se puede apreciar que las fibras A son ms rpidas que las C. Sub-clasificacin en cuanto al estmulo que puede sentir una fibra

- Los estmulos pueden ser mecnicos, trmicos, qumicos o artificiales.

- MIAS son nociceptores que normalmente estn inactivos, pero una vez que ocurre la inflamacin se activan y responden a estmulos mecnicos. Es por esto que cuando uno tiene una herida y la toca, o toca alrededor de esta, duele. Por lo que se puede decir que en una respuesta inflamatoria ocurren dos cosas: - Disminuye el umbral del dolor de las neuronas que ya eran sensibles a un estmulo. - Se activan los MIAS que responden a estmulos mecnicos. Estos dos procesos producen hiperalgesia: Sentir un dolor con mayor intensidad que la normal. Ej. El agua a mayor de 44 C quema, en cambio con hiperalgesia sobre los 41C (ejemplo: una fiebre alta) ya existe un dolor bastante considerable. 3.- Modulacin: El dolor puede ser modulado a nivel de la mdula por las fibras A, lo hacen mediante la inhibicin de la conduccin del nocioceptor hacia centros superiores. Analgsicos: Inhiben los cambios qumicos de dolor (inhiben la produccin de prostaglandinas). Por lo que los anti-inflamatorios disminuyen la migracin celular, vasodilatacin, produccin de moduladores qumicos (citoquinas), etc Es decir inhiben los mecanismos de inflamacin, anulando el dolor. Tipos de dolor Primer Dolor: Dolor agudo muy intenso que tiene que ver con la despolarizacin rpida por entrada de Na+. Ej. Lo que se siente al comienzo cuando uno se golpea con un martillo. Segundo Dolor: Entrada de Ca+2, por lo que aumenta la sntesis de RNA y el dolor se hace persistente en el tiempo, independiente del estmulo. Modulacin del dolor en mdula espinal Lminas medulares I y II reciben estmulos dolorosos (nociocepcin) de las fibras A y fibras C, pero principalmente de las fibras C. Mientras que las fibras A llegan las lminas I y V, que tambin reciben estmulos de las fibras A de tacto y presin. Esto explica porque el dolor puede ser modulado en cuanto a tacto y presin (acariciar la zona que duele satura los estmulos de la zona y alivia el dolor). Densidad neuronal de nociceptores cutneos (somticos) v/s viscerales Nociceptores viscerales poseen una menor densidad neuronal a nivel medular2, mientras que los cutneos-musculares poseen un densidad neuronal mayor. Es por esto que los dolores viscerales son ms difusos y tienden a representarse en un dermatoma, mientras que los cutneos son ms precisos. Codificacin de la intensidad del dolor Un estimulo fuerte produce una mayor frecuencia de descarga, lo que se traduce como una mayor intensidad producindose una percepcin del dolor mayor.

2 En la Diapo sale que los viscerales tienen una mayor densidad neuronal, esto tambin lo dijo el profe
en la clase. La Anto me dijo que era al revs y le fui a preguntar al profe y efectivamente era al revs!: Viscerales menos densidad que somticos.

 En el asta posterior de la mdula espinal hay tres pobalciones de neuronas, que estn dedicadas a la transmisin y nociocepcin. Estas se clasifican segn su umbral del dolor: - LT, Neuronas de umbral bajo: Responden al tacto. Ej. Estimulacin con un cepillo - HT, Neuronas de umbral alto: Responde al cortar una pierna. - Neuronas de espectro amplio o de rango dinmico amplio (WOR): Responden a todo: tacto, presin, estmulos qumicos, a un corte, etc por lo que permiten modular el dolor, ya que implican sinapsis entre las neuronas de tacto-presin con las nociceptivas, que son las codificadoras del dolor. La activacin de estas neuronas por parte de las neuronas de tacto presin, permite disminuir la respuesta que llega de parte de las neuronas nociceptivas Procesamiento de un estmulo implica lo sensorial, lo motor, conciencia, incorpora adems la esfera afectiva y lo neurovegetativo (ej. Si nos duele mucho algo, nos podemos desmayar). Por lo que el dolor puede ser mitigado o aumentado por la relacin afectiva que se posea al estmulo. Esta respuesta afectiva se realiza en el tlamo. Ej. A los nios pequeo, si se caen y uno no les pone ninguna cara ni le dicen nada como pobrecito, se paran como si no les hubiera pasado nada.
Dato freak del Seor Dolor Invertido:

Experiencia personal del Dr. Claudio Fierro en Suiza: Los Suizos- italianos son ms alharacos al dolor que los otros suizos. De hecho a estos les decan los Me duele.

El principal neurotransmisor asociado a la actividad del dolor a nivel medular es el glutamato. Este neurotransmisor posee muchos tipos de receptores, uno de ellos es el NMDA. Los otros receptores son los No-NMDA (AMPA, KAINATO y ACPD). El receptor NMDA se encuentra normalmente bloqueado por magnesio y es estimulado por una estimulacin tnica (frecuencia de estmulos constante y mantenida en el tiempo) hacia la mdula. Es decir, a pesar de que el estmulo tnico no sea doloroso, si es mantenido en el tiempo va a producir un dolor muy intenso. Este dolor que se produce es perpetuado a nivel medular. Ej. Una tortura donde se amarraba a una persona y se le hace caer gotas en un mismo lugar durante mucho tiempo.

 IMPORTANTE: Un receptor NMDA por s slo no produce dolor, pero si es liberado por esta respuesta tnica, se produce el dolor. El primer dolor (dolor agudo) es producido por receptores AMPA en la medula. No hablo sobre los neuropptidos inhibitorios, pero se los pongo ac. Vias de proyeccin ascendente: Son todas iguales menos la Columna Dorsal Post-sinptica. - Tracto espinotalmico - Tracto espinoreticular - Tracto Espinomesenceflico - Columna Dorsal Postsinptica, es la nica distinta: Lleva informacin visceral y somtica. Se decusa a nivel del mesencfalo. - Sistema Espino-Parabraquial-Amigdaliano Esto es slo para mostrarles que los dolores ascienden a traves de las vas de nociocepcin3, con relevos en la mdula, encfalo, sustancia gris periacuaductal, talamo, llegando finalmente a la corteza contralateral (En verdad, todo llega a contralateral, no hay nada que en condiciones normales llegue al mismo lado). Pacientes amputados disminuyen su representacin cortical del miembro amputado, y al pensar en su miembro amputado estimulan la corteza del otro miembro (corteza ipsilateral), como que las fibras se empiezan a meterse en el miembro que va quedando. Vias descendentes inhibitorias Evitan que ascienda la nociocepcin: Hiperpolarizan, a nivel medular, neuronas que envan seal del dolor, por lo que el estmulo no asciende. Otra va descendente inhibitoria es llevada a cabo por la sustancia gris periacuaductal, en esta zona se secretan de forma natural opiodes endgenos. Esta zona tambin se activa ante opiodes exgenos por poseer receptores opiodes. Los opiodes tambin poseen relacin con la respuesta afectiva. Opiodes no slo alivian el dolor, sino que tambin producen cierto placer que te vuelve adicto.

3 Contradiccin con la primera pgina

Nuestra respuesta sistmica ante el dolor es totalmente refleja. Efectos fisiolgicos relacionados con el dolor El dolor produce cambios fisiolgicos que tienden a que la persona se mantenga en reposo. Estos cambios fisiolgicos no son favorables para la salud de la persona, entre ellos tenemos: (ver cuadro). Factores psicolgicos que afectan el dolor Anticipacin respecto al dolor: Si uno anticipa un dolor, este ser ms doloroso. Mientras ms catastrfico percibe un evento, peor lo pasa. Cronicidad respecto al dolor: Periodicidad de un dolor hace que este aumente, por muy pequeo que sea. Ej. Un dolor que sea todos los das. Generalmente se le pide a los pacientes que dibujen su dolor y se ve como va empeorando mientras pasa el tiempo. Atencin / Nivel de vigilia: Si no hay conciencia, no puede haber dolor (dolor entendido como la generacin cortical de sentir dolor). Lateralidad respecto al dolor: Si tengo un dolor a un lado del cuerpo, el umbral al dolor de la misma zona, pero contralateral, va a disminuir. Empata: Sentir dolor por el otro. Ej. Lo que siente uno cuando un hijo lo est pasando psimo. Genero respecto al dolor: Contrario a la tradicin popular, de que las mujeres aguantan ms el dolor por los partos, y todo eso, estudios demuestran que las mujeres reportan ms dolor que los hombres ante un mismo estmulo. De hecho, los hombres requieren menos analgsicos que las mujeres, ya que estas ltimas son alharacas por el slo hecho de haber nacido hembras (Por lo que debe quedar en el encfalo de todos que el sexo femenino es el sexo dbil y por lo tanto son

alharacas)4. Adems en el periodo peri-menstrual, el umbral del dolor disminuye considerablemente. Aprendizaje afectivo: Cuando uno es pequeo, llora ante cualquier estmulo, luego aprenden a actuar especficamente ante el dolor, debido a la cara del que los cuida. S uno le seala a los infantes que se levanten con una cara neutra y les dices: Sabes que, levntate., ellos no asimilan que la cada duele y se levantan. Van a sentir algo desagradable pero nunca van a asimilar que es algo malo como dolor. Ej. De los Suizos-italianos-Alharacos; Bonzo que se quem sin gritar ni nada (desde ese entonces, el nombre oficial de suicidarse quemndose es Quemarse a lo bonzo), Bonzo logr esto slo por aprendizaje; Chuck Norris no conoce el dolor. Insensibilidad al dolor Es patolgico y una enfermedad muy peligrosa. Esta gente puede estar quemndose sin notarlo, ya que el dolor es protector.

Parte 2:

Dolor: Caracterizacin, medicin y mecanismos del dolor

- - - La evaluacin del dolor es compleja. Es distinta la percepcin del dolor somtico(piel y msculos) del visceral. El dolor puede constituir una patologa por si slo. Es el dolor que persiste a pesar de que haya desaparecido su causa.

Para caracterizar un dolor es necesario conocer: - Su carcter (clico, urente, pulsatil, etc) - Localizacin y hacia donde irradia - Temporalidad - Factores aliviantes (con que se le pasa) - Factores agravantes (con que empeora) - Intensidad Respecto a la intensidad del dolor, esta se puede medir con diversas escalas: - Laboratorio: Se ha buscado una sustancia que aumente con la intensidad del dolor (ej. sustancia p), pero no se ha encontrado. - Verbales: A uno le dicen cuanto duele - Visuales: Se le pide una representacin grfica de cuanto le duele - Observacionales: Uno lo mira y piensa: A le duele x cantidad Por lo general se le pide a la persona que tenga una escala que va de 0 a 10, donde diez viene a ser el mximo dolor imaginable (ej. Persona hirviendo en agua con aceite mientras le amputan sin anestesia las extremidades). Generalmente las personas que poseen un dolor diez de diez son las que lo nico que quieren es tirarse por la ventana del dolor.

4 Todo esto en la buena onda de haber tenido la suerte de nacer como hombre y ustedes no.

Eso tambin en la buena onda.

 Escala de Escala Visual Analoga (EVA): Es una tabla, que por un lado posee una lnea que va aumentando su intensidad de color y por el otro lado posee cifras de magnitud. Se le pide a la persona que asocie su dolor a una intensidad de color y luego uno mira el otro lado y cuantifica5 su dolor con las cifras que aparecen. En el caso de los nios, la escala que se utiliza es la escala de caritas que van desde una carita muy feliz a una muy triste. Adems se les debe preguntar de una forma que ellos entiendan: Mustrame con tu dedito donde te duele o Dnde hay que hacerle nanai?, etc... Categorizacin Dato Freak del Seor Dolor Inmaduro Infantil que juega cartas pokemon: Existe un autor que le colocaba magnitud de intensidad de dolor segn la cara del nio: Esto no se puede hacer, eso est muy malo como una nica variable para intensificar un dolor!. Ej. La escala CHIPPS es un test donde se incluye la cara de dolor, pero adems incluye otro gran nmero de variables como: Llanto, Postura del tronco, Postura de las piernas, Agitacin motora. Por lo que la escala de CHIPPS es un test vlido ya que no se centra en la cara del nio como nico referente, slo hasta los 4 aos. Categorizacin del dolor: Segn temporalidad: Dolor agudo: Inmediato, de corta duracin. Tiene relacin directa con la causa y tiene menos de 6 meses de evolucin. Ej. Quemadura o amputacin Dolor crnico: Existe ms all de un dolor agudo o existe concomitantemente con una enfermedad crnica, o dura ms de 6 meses. Ej. Artrosis. Segn mecanismo neurofisiolgico: Dolor nociceptor es normal, producido por una noxa: Es percibido por noceceptores perifricos (fibras C y A delta): Puede ser somtico o visceral: Fractura osea, cncer, artritis, dolor muscular. - Dolor somtico: Localizacin profunda o superficial: Partes blandas, hueso. Ej. Quemarse con plancha o un dolor fcil de localizar. Ej. Una patada.

5 El dolor no se puede cuantificar por ser algo subjetivo. El doctor no utiliz esa palabra, pero me
pareci ad-hoc a esta parte Ver ms. Hace un minuto aproximadamente. Comentar. Me gusta.

Dolor visceral: Dolor ms difuso e irradiado, producido por algunas vsceras. Puede ser producido por una distensin de un rgano hueco (clico), isquemia, inflamacin, espasmo muscular o traccin. - No necesariamente es producido por una injuria visceral. - Esta acompaado de reflejos motores y autonmicos, es decir hay contractura mscular. Ejemplos de dolor visceral: - Pulmn no duele. En cambio, pleura s duele. - Hgado no duele. - Dolor genital, duele todo. - Dolor clico: Caracterstico de los rganos huecos. - Traccin de tripas duele. Tanto el dolor visceral como el somtico convergen en ciertas lminas medulares, lo que se relaciona con la localizacin del dolor. El dolor siempre llega a la corteza contralateral. Dolor neuroptico: Es un dolor de cabeza para los mdicos. Producido por una disfuncin del sistema nervioso central o perifrico: AVE, lesiones medulares, neuropatas, dolor fantasma, neuralga postherptica por dao de los nervios costales, etc - Neuronas quedan descargando constantemente. - Responde a mecanismos distintos que el dolor nociceptor. - Posee fenmenos negativos: - Hipoestesia: Sentir menos en relacin a un estmulo dado. - Anestesia: No sentir nada. - Distesia: Sentir algo distinto. Ej. Sentir como que le pasan una lija en vez de una mano suave haciendo cario. :( - Tambin posee fenmenos positivos: - Parestesia: Hormigueo que se siente luego de aplastarse algo al dormir. Es desagradable, pero no dolorosa. - Alodinia: Percibir dolor ante estmulos no dolorosos. Ej. Roce con la cama al estar insolado. Dolor mantenido por el Simptico (DMS): Es aquel dolor que se alivia con la interrupcin farmacolgica o quirrgica del sistema nervioso simptico. Relacin entre DMS y algunos Sindromes Dolorosos: - Dolor inflamatorio (artritis) - Neuralgias - Herpes Zoster - SDRC - Dolor fantasma por amputacin - Neuropatas metablicas - Dolor visceral (NO es lo mismo que el nociceptivo visceral, ya que el sistema simptico per se no transmite el dolor nociceptivo, no son las mismas fibras). - Fibromialgia

 Como tratar el dolor Dolor post-operatorio normal: EVA < 3 Escala caritas para peditricos: < 2 S hay ms que esto, se debe tratar el dolor. Experimento: Se realiz la epidural con abuelitos que llegaban a urgencia porque presentaban dolores en las caderas post-ciruga vs abuelitos con dolores en la cadera post- ciruga sin la epidural, igual se les entregaba anestesia, pero era la anestesia de siempre (morfina). Los abuelitos a los que se le realiz la epidural tuvieron una mayor sobrevida y presentaban menos molestias, por lo que es muy importante tratar el dolor. En Dato Freak del Seor Dolor Jackson: Michael Jackson escribi la cancin Morphine, porque era adicto a la morfina, y un derivado de esta lo mat (DEMEROL). Adems en esta cancin le dedica una parte al DEMEROL!: - Buscar en youtube: michael jackson - "demerol" from morphine En la actualidad hay cirugas que producen ms dolor que otras: En orden descendente: Amputacin, Bypass de arterias coronarias, Toracotoma, Operacin mamaria, Reparacin de una herna inguinal y Cesaria. Factor comn para que las lesiones quirrgicas produzcan un dolor crnico: - Que sea una lesin nerviosa (Demasiado probable que produzca dolor crnico) - Dolor muy intenso al hacer la ciruga. Por un mal tratamiento, o medicamentos que no eran los correctos para ese paciente. Factores de riesgo del paciente: - Edad: Mientras ms joven ms riesgo de dolor crnico - Mujeres tienen mayor factor de riesgo que hombres - Susceptibilidad gentica - Factores socioculturales: En el Sotero se necesita dar menos anestsicos que en el Hospital Clnico UC porque tienen mayor resistencia al dolor, son ma shoros. Como evitar el dolor post-operatorio - Refinando las tcnicas quirrgicas. Ahora se busca que los tratamientos sean menos invasivos, para que as sean menos dolorosos. - Otorgar una analgesia agresiva y precoz. Por lo que ustedes siempre tienen que recordar que el dolor va a afectar la calidad de vida, morbilidad y mortalidad del paciente. Poblaciones especiales que se comportan distinto respecto al dolor - Neonatologa - Pediatra

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- - - - - -

Ancianos Embarazadas Paciente con compromiso de conciencia Paciente en ventilacin mecnica Paciente con dolor crnico Paciente usuario crnico de analgsicos, como nuestro amigo Michael Jackson.

Parte 3:

Respuesta Inflamatoria Sistmica I

Objetivos de la siguiente clase: - Discutir los mediadores de la respuesta inmune sistmica, profundizando en las protenas de fase aguda y en la respuesta neurohumoral . Respuesta de fase aguda, es decir una inflamacin local. Se habla de una reaccin sistmica cuando la inflamacin local pasa al sistema por la liberacin de los mediadores, afectando ciertos rganos. Ej. Hipotalamo que produce fiebre, Hipofisis que produce ACTH aumentando el Cortisol, Hgado produce protenas de fase aguda y regula todo el metabolismo, si se ve afectado se afecta todo el metabolismo. Medula osea que producir leucocitosis y el sist. Inmune que va a producir la respuesta adaptativa con la proliferacin de linfocitos. Prote nas de fase aguda: Aumentan o disminuyen su produccin durante la respuesta de fase aguda. Ejemplos: - Complemento. Se ven aumentada las tres vas de opsonizacin (clsica, alternativa y de las lectinas), lo que lleva a un aumento de la C3b, activando la opsonizacin. Otra protena de esta fase es la protena H, que es una protena plasmtica que se junta con otras protenas y evita que se fragmente el complemento.6 - Sistema de coagulacin tambin aumenta.

del complemento.

6 Para la prueba slo es necesario saber que hay una serie de protenas que disminuyen la activacin

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- Fibringeno aumenta, por lo que permite que se forme el coagulo de fibrina. Pro-coagulacin ocurre para encerrar la inflamacin y as evitar la diseminacin de la infeccin. - Plasmingeno, que al activarse a plasmina rompe el coagulo de fibrina, tambin aumenta. Esto ocurre para que exista un equilibrio y evitar la diseminacin de la inflamacin. Fallas pro-coagulantes sistmicas son patolgicas.- Aumenta el TPA: Factor activador del plasmingeno. Tambin la Proteina S y urokinasa que son anti-coagulantes Nota del linfocito amigo: A pesar de que se trata de entrar en este balance de coagulacin, la inflamacin es un estado pro-trombtico: Coagular para que no salga la infeccin. Si los mediadores activan la coagulacin en todo el cuerpo, ocurre una coagulacin intravascular diseminada, lo cual es muy grave. Coagulacin en Inflamacin Existe una va intrnseca y una extrnseca (extrnseca es la principal en la inflamacin). Esta ltima es activada por el factor tisular, y en una inflamacin aguda est aumentada la expresin del factor tisular: En endotelio, macrfagos y adems existe un factor tisular soluble. Procesos de la coagulacin - Factor Tisular va a activar al factor VII., que activar al factor X. El Factor X activara al factor Xa-Va, el cual convertir la pro-trombina en trombina. - Trombina activar al fibringeno a fibrina, formndose al final del coagulo de plaquetas y fibrina. - Esto est contrarrestado por una actividad fibrinoltica, llevada a cabo por el plasmingeno que pasa a plasmita por accin del activador del plasmingeno. Anti-coagulantes naturales TFPI: inhibe al factor VII, y factor Xa. Protena C activada: Inhibe al Factor Va. Antitrombina: Inhibe trombina. Estos tres mecanismos anticoagulantes estn disminuidos en inflamacin aguda. PAI-1: Pro-coagulante que inhibe la activacin del plasmingeno, aumentado en la inflamacin y permitiendo que el coagulo persista. TAFI: Inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina. Como dice su nombre, inhibe la fibrinolisis por lo que es un pro-coagulante. Estos dos estn aumentados en la inflamacin aguda, lo que permite el estado pro- trombtico de esta.

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 Dato Freak del Paciente Trombtico con una anatoma excelente para observar la microcirculacin lingual: Ver la microcirculacin de la lengua permite aproximarnos a saber como est el territorio esplcnico por ser del mismo origen embrionario. Se puede ver claramente si el flujo est lento por la inflamacin o normal!
Si hay un flujo ms lento, mayor es la falla de rganos, y menor es la sobrevida

En inflamacin tambin aumenta la produccin de antiproteasas para evitar el dao: Representan un mecanismo de control de la inflamacin y del dao tisular (Anti- inflamatorios): - Macrfagos y endotelios producen antiproteasas en la fase aguda para evitar el dao tisular. - Entre las proteasas tenemos: 1-protease inhibitor, 1-antichymotripsin (ACT), Inhibidor de la secrecin de tripsina pancretica y el Inter--trypsin inhibitor.7 - Deficit de antiproteasas se asocia a mayor dao tisular. o Esto se puede observar en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC)8: Pacientes fumadores que hacen enfisema. Cuando uno fuma, activa los macrfagos y neutrfilos, produciendo estrs oxidativo por una alta liberacin de proteasas que son las causantes del dao. Principalmente la elastasas liberadas por neutrfilos. Luego se activan los fibroblastos, cayendo en fibrosis pulmonar. - Por lo que a pesar de que los macrfagos liberen antiproteasas, la accin neta de estos es pro-inflamatoria. Aumento de las protenas de transporte: - Ceruloplasmina: Principal transportador de cobre en el organismo, oxida el fierro para que sea captado por ferritina, y as disminuya su disponibilidad para el crecimiento bacteriano, ya que sin fierro no hay crecimiento bacteriano. - Haptoglobina: Se une a hemoglobina libre y disminuye el estrs oxidativo, ya que la hemoglobina libre posee un alto poder oxidativo. o En la fase aguda acta como anti-inflamatorio. - Lactoferrina. Evita la captacin de fierro por bacterias. Adems compite con los receptores de unin virus-clula hospedero evitando su unin. - Metalotioneina: Secuestra Zinc. Por lo que la respuesta de fase aguda posee un sentido. De hecho aumenta la lisis proteca para as tener ms aminocidos para la sntesis de protenas inflamatorias y as defenderse de la infeccin.

8 Enfermedad tpica en clnica.

7 No me interesan los nombres, me interesa que quede claro el concepto.

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 En la siguiente imagen se puede ver como acta la Lactoferrina y como la bacteria se defiende de los mecanismos que quieren destruirla. Mediadores de inflamacin que tambin aumentan su produccin en la fase aguda: -Fosfolopasa A2: Potente mediador proinflamatorio. Toma los lpidos de membrana y los transforma en c. Araquidnico para la produccin de leucotrienos (usando Lipooxigenasa) o prostaglandina y tromboxano (por accin de la COX). - Lipopolisacaridos binding protena, aumentan la fagocitosis bacteriana, por lo que acta como antibacteriano. - Receptor antagonista de la IL-1: Como esta IL es un potente agente inflamatorio, este receptor antagonista es soluble. Al ser secretado, secuestra IL-1 en la sangre impidiendo que realice su efecto inflamatorio. Por lo que acta como anti-inflamatorio.

- Factor estimulador de colonias de granulocitos (neutrfilos): Estimula la leucocitosis en la mdula sea, permitiendo la produccin de ms neutrfilos.
Dato Freak del hijo menor del Seor Dolor: Florencio, que es resistente a la Aspirina: Aspirina inhibe COX de manera irreversible. (Los anti-inflamatorios no esferoidales la inhiben reversiblemente). Por lo que con estos frmacos se puede inhibir fiebre y dolor. Al tomar aspirina se inhibe el tromboxano (gran agregador plaquetario), y as se evitan coagulos, disminuyendo el riesgo de infartos.

Productos finales de la va de la Ciclooxigenasa (COX): Tromboxano: Vasoconstriccin y agragacin plaquetaria. Prostaglandinas: Aumentan permeabilidad vascular (edema), producen vasodilatacin y quimitaxis de neutrfilos.

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Tambin hay otras protenas que aumentan en la fase aguda: - Protena C reactiva, amieloide-A y procalcitonina. o Proteina C reactiva y amieloide-A estimulan la fagocitosis por opsonizacin. El aumento es inespecfico. o Amieloide-A puede depositarse y producir distintas enfermedades. Protenas que se pueden medir en clnica en la fase aguda Proteina C Reactiva (PCR): Importante que se la sepan, ya que se utiliza mucho en clnica. - Descrita en 19030 por Tillet y Francis como un factor srico del suero de los pacientes con neumona, que precipitaba la fraccin C del S. Pneumoniae. - Protena de fase aguda. - Baja especificidad para infeccin. Se eleva en casi todos los estados de inflamacin, menos en infecciones virales. - Pentmero cclico con uniones no covalentes. - Resistente a protelisis. - Producido en hepatocitos. - Su transcripcin es inducida por citoquinas (IL-6, IL-1 y TGF). - Se une a polisacridos presentes en bacterias, hongos y parsitos. Activa la va clsica del complemento y promueve la fagocitosis. - Se eleva 6 horas despus de un estmulo infeccioso o inflamatorio. - Alcanza su Peak a las 36-50 horas (tres das), luego de esto baja su Peak. - Tambin se eleva ante otras patologas no inflamatorias: Enf. Autoinmunes. Trauma, cirugaa, quemados, neoplasias. - Protena C es paciente-dependiente: Algunos la elevan por ejemplo slo por colocar una va intravenosa. - En clnica uno utiliza la Protena C para hacer diagnstico de infeccin. En enfermedades auto-inmunes lo que uno mide para ver si se encuentra si hay inflamacin es el VHS (velocidad de sedimentacin). El VHS aumenta ante una inflamacin, sea aguda o crnica, pero generalmente es en las agudas. Mecanismo: En inflamacin aguda una mayor cantidad de protenas de fase aguda, por lo que la sedimentacin del plasma demora ms. Ej. Una persona con artritis que se controla bien, no debera tener el VHS alto. Ante una crisis aumentara. Procalcitonina: - Descrita en 1984, por lo que es mucho ms reciente. - Procalcitonina (PCT) gen (Calc-1) localizado en el cromosoma 11p15.4 (Cromosoma 11, brazo corto). - Se activa ante cualquier estmulo que estimule los Toll-Like Receptors. Basicamente estmulos bacterianos. - Se une a un receptor citoslico para transcribir protenas inflamatorias. - Su promotor tiene sitios de union para los factores de transcripcin NFB y AP-1 y as estimular la transcripcin de genes pro-inflamatorios. Adems estimula la produccin de calcitonina . - Puede ser producida en todos los rganos, por lo que es una protena de fase aguda tpica. - Posee un Peak de produccin muy precoz (3-4 horas), por lo que permite diagnsticos ms rpidos.

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- Tiene una vida media muy corta: Baja su nivel plasmtico en 1 o 2 das, por lo que s se demora ms que esto en bajar su nivel, es porque el tratamiento utilizado (ej. Antibitico) no est haciendo efecto. - Generalmente los pacientes que logran normalizar su procalcitonina son los que sobreviven. - Sus niveles se tienden a relacionar con la gravedad del paciente. - Medir procalcitonina es muy fcil, pero muy caro, por lo que hay que saber en que paciente utilizar est tcnica. IL-6 - Citoquina predominantemente pro-inflamatoria, no es necesariamente una protena de fase aguda. - Modula la fase aguda. - Cintica precoz y estable. - Aumenta una hora ms tarde que la TNF. - Buena correlacin con la intensidad y severidad de la respuesta inflamatoria. - Si un paciente posee IL-6 muy alta, posee una alta probabilidad de morir, ya que ante un mayor nivel de IL-6 hay una mayor falla de rganos. - Acciones: o Fiebre o Induccin de protenas de fase aguda o Activacin de linfocitos B y T Es decir, produce la tpica respuesta de fase aguda que ya estudiaron en las clases pasadas. Una respuesta TH1 no controlada es daina, por lo que siempre debe ser controlada por la respuesta TH2. IL-10 - Expresada y secretada por una gran variedad de tipos celulares despus de un estmulo: o Celulas T (TH2) o Monocitos/Macrfagos o Clulas dendrticas o Clulas epiteliales - Citoquina anti-inflamatoria. o Reduce la produccin de las citoquinas de los TH1. Por lo que permite el paso de TH1 a TH2. Respuesta TH2 en exceso tambin es daina, por lo que si aumenta mucho la IL-10, tambin ocurre una falla de rganos que puede llevar a la muerte. Lo esencial es un balance entre el proceso inflamatorio y el anti- inflamatorio, adems del tiempo que actan ambos procesos. No s conoce bien como actan en conjunto. - Reduce macrfagos asociados a estrs oxidativo. - Concentraciones de IL-10 se relacionan con: o La magnitud de la respuesta inflamatoria o La severidad de la sepsis o Se relaciona con los niveles circulantes de TNF y con APACHE II y SDOM.

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 Protenas que disminuyen en la fase aguda: - Albumina. - Transferrina - Alpha-fetoproteina - Thyroxine-binding globulin - Insulin-like growth factor I - Factor XII Estas disminuyen por un re-ordenamiento en la priorizacin de sntesis proteica en el hgado: Aumenta la produccin de protenas inflamatorias de fase aguda y disminuye la de la albmina. Respuesta neurohormonal - Al ocurrir una inflamacin, sus mediadores son sensados por el nervio vago, ya que este posee una va aferente y una eferente. Esto permite que participe en la regulacin de la respuesta inmune. - Si es una respuesta simptica actan corticoides y catecolaminas (epinefrina y norepinefrina), favoreciendo el paso de TH1 a TH2: - Suprimiendo la produccin de IL-12 por macrfagos. - Disminuyendo IFN (Interfern) y aumenta la produccin de IL-4. - Vasos sanguneos y rganos linfoides tambin reciben inervacin simptica: - Sustancia P: Proinflamatoria - CGRP9 (Calcitonin gene-related peptide): Esta es la que predomina en vasos y rganos linfoides, ya que estimula la respuesta TH2 y es un potente vasodilatador. Por lo que la respuesta simptica tiende al paso de TH1 a TH2. - Respuesta parasimptica mediada por acetilcolina:

- Inhibe la respuesta pro-inflamatoria (disminuye TNF, IL-1)

- Liberacin de VIP (Vasoactive intestinal polypeptide) por terminales colinrgicas a nivel intestinal: - Induce respuesta local TH2 inhibiendo IL-12 y produce vasodilatacin. - Adems el sistema neuro-hormonal participa en la respuesta inmune metablica, es decir no slo participa en la respuesta inmune ante una inflamacin (la que acabamos de ver). Macrfago final buena onda de despedida a esta gua:
Esta respuesta metablica es la que participa en el cuadro clnico tpico de la inflamacin que veremos la prxima clase. IMPORTANTE: Recordar que las mujeres son ms alharacas.

9 No me interesa que se lo aprendan de memoria.

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