APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAO DO MEDICAMENTO LANOXIN 0,250 mg comprimidos LANOXIN MD 0,125 mg comprimidos LANOXIN 0,25 mg/ml Soluo para perfuso

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Lanoxin MD comprimidos: cada comprimido contm 0,125 mg de digoxina. Excipiente: lactose 47,76 mg Lanoxin comprimidos: cada comprimido contm 0,250 mg de digoxina. Excipiente: lactose 95,52 mg Lanoxin soluo para perfuso: cada ml contm 0,250 mg de digoxina. Excipiente: etanol 0,104 mg/ml Sdio 0,58 mg/ml Lista completa dos excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA Lanoxin MD comprimidos: comprimidos brancos, redondos, achatados. Lanoxin comprimidos: comprimidos brancos, redondos, biconvexos, ranhurados. Lanoxin soluo para perfuso: soluo para perfuso, aquosa, estril, lmpida e incolor.

4. INFORMAES CLNICAS 4.1 Indicaes teraputicas Insuficincia cardaca Tratamento da insuficincia cardaca crnica nos casos em que a insuficincia sistlica seja dominante. O seu benefcio teraputico maior nos doentes com dilatao ventricular. Lanoxin est especificamente indicado quando a insuficincia cardaca acompanhada por fibrilhao auricular. Arritmias supraventriculares Tratamento de algumas arritmias supraventriculares, particularmente flutter e fibrilhao auricular crnicos.

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4.2 Posologia e modo de administrao A dose de Lanoxin tem de ser ajustada individualmente a cada doente de acordo com a idade, peso corporal ideal e funo renal. As doses sugeridas pretendem ser unicamente um guia inicial. A diferena de biodisponibilidade entre Lanoxin soluo para perfuso e comprimidos dever ser considerada ao mudar de uma formulao para outra. Por exemplo, no caso de mudana da formulao oral para IV, a dose deve ser reduzida em, aproximadamente, 33 %. Adultos e crianas com idade superior a 10 anos Digitalizao oral rpida: Se clinicamente apropriado, a digitalizao rpida pode ser alcanada de diferentes formas, tal como seguidamente referido: 0,750 - 1,500 mg numa dose nica. Quando a urgncia menor, ou o risco de toxicidade maior, por exemplo em idosos, a dose de carga oral deve ser administrada em doses fraccionadas, com intervalos de 6 horas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma. A resposta clnica deve ser avaliada antes de administrar cada dose adicional (ver 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao). Digitalizao oral lenta: Em alguns doentes, como por exemplo, os que tm insuficincia cardaca ligeira, a digitalizao pode ser alcanada mais lentamente, com doses de 0,250 a 0,750 mg dirios durante uma semana, seguido de uma dose de manuteno apropriada. Dever observar-se a resposta clnica no prazo de uma semana. NOTA: a escolha de uma digitalizao oral rpida ou lenta depende do estado clnico do doente e da urgncia da situao. Digitalizao parentrica: NOTA: para administrao em doentes que no receberam glicosidos cardacos nas duas semanas anteriores.

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED A dose total de carga parentrica de 0,5 a 1,0 mg dependendo da idade, peso corporal ideal e funo renal. A dose total de carga deve ser administrada em doses divididas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma e as seguintes fraces em intervalos de 4-8 horas. Deve ser feita uma avaliao da resposta clnica antes de cada administrao adicional. Cada dose deve ser administrada por perfuso intravenosa (ver 6.6. Instrues de eliminao e manuseamento Diluio de Lanoxin soluo para perfuso) durante 10-20 minutos. Dose de Manuteno: A dose de manuteno dever basear-se na percentagem das reservas orgnicas mximas eliminadas por dia. A seguinte frmula largamente utilizada na prtica clnica:

Dose de manuteno = Reserva orgnica mxima x Perda diria (%) 100

em que: Reserva orgnica mxima = Dose de carga administrada Perda diria (%) = 14 + depurao da creatinina (Clcr) 5 Clcr a depurao da creatinina corrigida para um peso corporal de 70 kg ou 1,73 m de rea de superfcie corporal. Caso s se disponha da concentrao de creatinina srica (Scr), a Clcr no homem (corrigida para um peso corporal de 70 kg) pode ser calculada como:

Clcr =

(140 - idade) Scr (mg/100 ml)

NOTA: quando os valores de creatinina srica so obtidos em mol/l, pode fazer-se a converso para mg/100 ml (mg %) do seguinte modo:

Scr (mg/100ml) = Scr (mol/l) x 113,12 = Scr (mol/l) 10 000 88,4

em que:

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED 113,12 corresponde ao peso molecular da creatinina. Nas mulheres, este valor deve ser multiplicado por 0,85. NOTA: estas frmulas no podem ser utilizadas para a depurao da creatinina em crianas com idade inferior a 10 anos. Na prtica, a maior parte dos doentes com insuficincia cardaca sero mantidos com doses dirias de digoxina de 0,125 a 0,250 mg; no entanto, nos doentes que demonstraram sensibilidade aumentada aos efeitos adversos da digoxina, poder ser suficiente uma dose diria igual ou inferior a 0,0625 mg. Inversamente, alguns doentes podero necessitar de uma dose mais elevada.

Recm-nascidos, lactentes e crianas de idade igual ou inferior a 10 anos (caso no tenham recebido glicosidos cardacos nas duas semanas precedentes) Caso tenham sido administrados glicosidos cardacos nas duas semanas precedentes ao incio da teraputica com Lanoxin, dever considerar-se que a dose de carga ptima de Lanoxin ser inferior abaixo recomendada. Nos recm-nascidos, particularmente em prematuros, a depurao renal da digoxina diminuda devendo observar-se reduo adequada da dose, independentemente das recomendaes posolgicas gerais. Para alm do perodo neonatal, as crianas requerem geralmente doses proporcionalmente maiores que as dos adultos, com base no seu peso corporal ou rea de superfcie corporal, conforme abaixo indicado. As crianas com idade superior a 10 anos necessitam doses de adulto proporcionais ao seu peso corporal. Dose de carga parentrica: A dose de carga intravenosa nestes grupos de doentes dever ser administrada de acordo com o seguinte esquema posolgico: Recm nascidos prematuros <1,5 kg: Recm nascidos prematuros 1,5 kg - 2,5 kg: Recm nascidos de termo at 2 anos: Crianas 2 - 5 anos: Crianas 5-10 anos: 0,020 mg/kg durante 24 horas. 0,030 mg/kg durante 24 horas. 0,035 mg/kg durante 24 horas. 0,035 mg/kg durante 24 horas. 0,025 mg/kg durante 24 horas.

A dose de carga deve ser administrada em doses divididas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma e as seguintes fraces em intervalos de 4-8 horas, avaliando-se a resposta clnica antes de cada administrao adicional. Cada dose deve ser administrada por perfuso intravenosa (ver 6.6. Instrues de eliminao e manuseamento - Diluio de Lanoxin soluo para perfuso) durante 10-20 minutos.

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Dose de carga oral: Deve ser administrada de acordo com o seguinte esquema posolgico: Recm nascidos prematuros <1,5 kg: Recm nascidos prematuros 1,5 - 2,5 kg: Recm nascidos de termo at 2 anos: Crianas 2- 5 anos: Crianas 5 - 10 anos: 0,025 mg/kg/24 horas. 0,030 mg/kg/24 horas 0,045 mg/kg/24 horas 0,035 mg/kg/24 horas 0,025 mg/kg/24 horas

A dose de carga deve ser administrada em doses divididas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma e as seguintes fraces em intervalos de 4-8 horas, avaliando-se a resposta clnica antes de cada administrao adicional. Dose de manuteno: Deve ser administrada de acordo com o seguinte esquema posolgico: Recm-nascidos prematuros: dose diria = 20% da dose de carga de 24 horas (intravenosa ou oral) dose diria = 25% da dose de carga de 24 horas (intravenosa ou oral)

Recm-nascidos e crianas at 10 anos:

Estes esquemas posolgicos so apenas um guia e, em doentes peditricos, dever ser feita uma avaliao clnica cuidada assim como uma monitorizao dos nveis sricos da digoxina (ver Monitorizao) como base para ajuste da dose. Idosos A tendncia dos idosos para insuficincia renal e reduzida massa muscular, influencia de tal modo a farmacocintica de Lanoxin que poder originar com facilidade nveis sricos de digoxina elevados e toxicidade associada, salvo se se administrarem doses mais baixas do que as utilizadas em doentes no idosos. Os nveis sricos de digoxina devem ser observados com frequncia e evitar hipocaliemia. Recomendaes posolgicas em grupos especficos de doentes ver 4.4. Advertncias e precaues especiais de utilizao. Monitorizao

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED As concentraes sricas de digoxina podem ser expressas em Unidades Convencionais de ng/ml ou Unidades SI de nmol/l. Para converter ng/ml em nmol/l, multiplica-se ng/ml por 1,28. A concentrao plasmtica de digoxina pode ser determinada por radioimunoensaio. A colheita de sangue deve ser feita 6 horas ou mais aps a ltima dose de Lanoxin. No existem valores de concentrao plasmtica eficazes definidos. Vrias anlises post hoc de doentes com insuficincia cardaca no estudo do Grupo de Investigao Digitalis, sugerem que os nveis sricos ptimos de digoxina devem estar entre 0,5 ng/ml (0,64 nmol/l) e 1,0 ng/ml (1,28 nmol/l). A toxicidade da digoxina est frequentemente associada a concentraes sricas superiores a 2 ng/ml. No entanto, pode ocorrer toxicidade com concentraes sricas de digoxina inferiores. Quando se decide se os sintomas de um doente so ou no devidos digoxina, devem ser tidos em considerao factores importantes como o estado clnico do doente assim como os nveis sricos de potssio e funo da tiride (ver 4.9 Sobredosagem). Outros glicosidos, incluindo metabolitos da digoxina, podem interferir nos mtodos de doseamento disponveis e dever ter-se ateno aos valores que parecem no estar de acordo com o estado clnico do doente.

4.3 Contra-indicaes Lanoxin est contra-indicado nas seguintes situaes: em doentes com hipersensibilidade conhecida digoxina,a outros glicosidos digitlicos ou a qualquer dos excipientes de Lanoxin; estenose subaortica hipertrfica idioptica; no bloqueio cardaco completo intermitente ou no bloqueio auriculoventricular de segundo grau, especialmente em doentes com histria clnica de sndrome de StokesAdams; arritmias causadas por intoxicao com glicosidos cardacos; arritmias supraventriculares associadas a uma via acessria auriculoventricular, como o caso do sndrome de Wolff-Parkinson-White, salvo se as caractersticas electrofisiolgicas da via acessria e de qualquer outro possvel efeito deletrio da digoxina sobre estas caractersticas tenham sido avaliadas. Lanoxin tambm est contraindicado caso se conhea ou se suspeite da presena de uma via acessria e no existam antecedentes de arritmias supraventriculares; taquicardia ventricular ou fibrilhao ventricular; cardiomiopatia hipertrfica obstrutiva, salvo se existir fibrilhao auricular e insuficincia cardaca concomitante, no entanto, mesmo neste caso, deve tomar-se precauo na utilizao de Lanoxin.

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4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao As arritmias podero ser precipitadas por toxicidade da digoxina, algumas das quais assemelham-se s arritmias para as quais o medicamento indicado. Por exemplo, a taquicardia auricular com bloqueio auriculoventricular varivel requer precauo especial dado que, clinicamente, o ritmo semelhante fibrilhao auricular. Muitos dos efeitos benficos da digoxina nas arritmias resultam de um certo bloqueio da conduo auriculoventricular. No entanto, quando j existe bloqueio auriculoventricular deve-se antecipar uma progresso rpida no bloqueio. No bloqueio cardaco completo o ritmo idioventricular de escape pode ser suprimido. Nalguns casos de insuficincia sinoauricular (i.e. sndrome de Sick Sinus) a digoxina pode causar ou exacerbar bradicardia sinusal ou causar bloqueio sinoauricular. A administrao de digoxina no perodo imediatamente aps enfarte do miocrdio no est contra-indicada. Contudo, a utilizao de frmacos inotrpicos em alguns destes doentes poder resultar num aumento indesejvel da exigncia de oxignio pelo miocrdio e isqumia. O perodo de seguimento de alguns estudos retrospectivos sugeriu que a digoxina poder estar associada a um risco aumentado de morte. Dever considerar-se a possibilidade de ocorrncia de arritmias em doentes hipocalimicos aps enfarte do miocrdio e que sero, provavelmente, hemodinamicamente instveis. Devero considerar-se ainda as limitaes posteriormente impostas sobre a cardioverso de corrente directa. Os doentes com insuficincia cardaca baseada na amiloidose cardaca podem apresentar uma resposta adversa digoxina. Nestes o tratamento com digoxina deve ser geralmente evitado. No entanto, se os tratamentos alternativos no forem apropriados, pode administrar-se a digoxina para controlar a frequncia ventricular nos doentes com amiloidose cardaca e fibrilhao auricular. A utilizao de digoxina em doentes com miocardite deve ser evitada, pois raramente pode desencadear vasoconstrio. Nos doentes com doena cardaca por Beribri, se o dfice subjacente em tiamina no for tratado concomitantemente, a resposta digoxina pode falhar, A digoxina no deve ser utilizada em casos pericardite constritiva, a no ser que seja administrada para controlar a frequncia ventricular na fibrilhao auricular ou para melhorar a disfuno sistlica. A digoxina melhora a tolerncia ao exerccio em doentes com disfuno sistlica ventricular esquerda e ritmo sinusal normal. Isto poder ou no estar associado a uma

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED melhoria do perfil hemodinmico. No entanto, o benefcio da digoxina em doentes com arritmias supraventriculares mais evidente em repouso e menos evidente em exerccio. Em doentes em tratamento com diurticos associados a um inibidor da ECA, ou apenas diurticos, a interrupo da digoxina demonstrou resultar num agravamento do estado clnico. A utilizao de doses teraputicas de digoxina poder prolongar o intervalo PR e encurtar o segmento ST no electrocardiograma. A digoxina poder originar alteraes ST-T falsas positivas no decorrer de um electrocardiograma. Estes efeitos electrofisiolgicos reflectem um efeito esperado do frmaco e no so indicativos de toxicidade. Nos casos em que se administraram glicosidos cardacos nas duas semanas precedentes, devero ser reconsideradas as recomendaes posolgicas para a dose inicial aconselhando-se uma dose reduzida. As recomendaes posolgicas devem ser igualmente reconsideradas nos doentes idosos ou naqueles que apresentem outras situaes para reduo da depurao renal da digoxina. Deve considerar-se uma reduo tanto na dose inicial como na dose de manuteno. Os doentes em tratamento com digoxina devem ser periodicamente avaliados quanto aos valores dos electrlitos sricos e funo renal (concentrao srica de creatinina); a frequncia da avaliao depender do estado clnico do doente. A determinao da concentrao plasmtica de digoxina pode ser muito til para tomar a deciso de continuar o tratamento com digoxina. Contudo, outros glicosidos e substncias endgenas tipo-digoxina podem provocar reaces cruzadas no doseamento originando resultados falsos positivos. Podero ser mais apropriadas as observaes feitas durante a interrupo temporria de digoxina. A via intramuscular dolorosa e est associada a necrose muscular, pelo que esta via de administrao no pode ser recomendada. A administrao intravenosa rpida pode causar vasoconstrio produzindo hipertenso e/ou fluxo coronrio reduzido, pelo que na insuficincia cardaca hipertensa e no enfarte agudo do miocrdio importante uma velocidade de injeco lenta. Doentes com doena respiratria grave podero ter sensibilidade miocrdica aumentada aos glicosidos digitlicos. A hipocaliemia aumenta a sensibilidade do miocrdio aco dos glicosidos cardacos.

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED A hipoxia, hipomagnesemia e hipercalcemia marcada aumentam a sensibilidade do miocrdio aos glicosidos cardacos. necessria precauo na administrao de Lanoxin a doentes com doena da tiride. A dose inicial e dose de manuteno de Lanoxin deve ser reduzida quando a funo da tiride se encontra diminuda. No caso de hipertiroidismo existe uma resistncia relativa digoxina e poder haver necessidade de aumentar a dose. No decurso do tratamento de uma tirotoxicose, a dose deve ser reduzida medida que se consegue controlar a doena. Os doentes com sndrome de m absoro ou com reconstrues gastrintestinais podero necessitar uma dose de digoxina mais elevada. Cardioverso de corrente directa: O risco de provocar arritmias graves com cardioverso de corrente directa aumenta muito na presena de toxicidade digitlica e proporcional energia de cardioverso utilizada. Quando se pretende uma cardioverso de corrente directa electiva para um doente a tomar digoxina, o frmaco deve ser suspenso durante 24 horas antes de se efectuar a cardioverso. Em casos de emergncia tais como paragem cardaca, quando se tenta a cardioverso deve utilizar-se a energia mais baixa eficaz. A cardioverso de corrente directa inapropriada no tratamento de arritmias que se pensa serem causadas por glicosidos cardacos. Os doentes com pericardite constritiva podem no responder digoxina. No entanto a digoxina pode ser administrada como inotrpico positivo para a disfuno sistlica e para controlar a taxa ventricular durante a fibrilhao auricular nos doentes com pericardite constritiva acompanhada de disfuno sistlica. Produtos naturais ou extractos vegetais contendo Hypericum perforatum no devem ser utilizados concomitantemente com Lanoxin, devido ao risco de diminuio das concentraes plasmticas de Lanoxin, e consequente diminuio dos seus efeitos teraputicos (ver 4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco). Os comprimidos de Lanoxin e de Lanoxin MD contm lactose, pelo os doentes com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase ou malabsoro de glucose-galactose no devem tomar este medicamento.

4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco Estas interaces podem ocorrer devido a efeitos na excreo renal, ligao aos tecidos, ligao s protenas plasmticas, distribuio no organismo, capacidade de absoro

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED intestinal e sensibilidade ao Lanoxin. Como precauo, deve considerar-se sempre a possibilidade de uma interaco quando se considera teraputica concomitante, recomendando-se verificao da concentrao sangunea de digoxina em caso de dvida. A associao de Lanoxin com frmacos bloqueadores do adrenoceptor beta pode aumentar o tempo de conduo auriculo-ventricular. Os frmacos que causam hipocaliemia ou deficincias intracelulares de potssio podem provocar sensibilidade aumentada ao Lanoxin; estes incluem alguns diurticos, sais de ltio, corticosterides e carbenoxolona. Os doentes em tratamento com Lanoxin esto mais susceptveis aos efeitos do suxametnio hipercaliemia exacerbada. O clcio, em particular se administrado rapidamente por via intravenosa, pode produzir arritmias srias em doentes a tomar digitlicos. As concentraes sricas da digoxina podem AUMENTAR com administrao concomitante dos seguintes frmacos: amiodarona, flecainida, prazosina, propafenona, quinidina, espironolactona, antibiticos macrlidos por ex.: eritromicina e claritromicina, tetraciclina (e possivelmente outros antibiticos), gentamicina, itraconazol, quinina, trimetoprim, alprazolam, indometacina, propantelina, nefazodona, atorvastatina e ciclosporina. As concentraes sricas da digoxina podem ser REDUZIDAS com administrao concomitante dos seguintes frmacos: anticidos, alguns laxantes expansores do volume, caolino-pectina, acarbose, neomicina, penicilamina, rifampicina, alguns citostticos, metoclopramida, sulfasalazina, adrenalina, salbutamol, colestiramina e fenitona. Os nveis sricos de digoxina podem encontrar-se reduzidos pela utilizao concomitante de preparaes contendo Hypericum perforatum, atribuindo-se este facto sua propriedade de induzir enzimas envolvidos na metabolizao de determinados frmacos e/ou da glicoprotenaP transportadora. Assim, as preparaes contendo Hypericum perforatum no devem ser utilizadas simultaneamente com Lanoxin. Caso o doente j se encontre a tomar qualquer tipo de produto contendo Hypericum perforatum, os nveis sricos de digoxina devem ser avaliados e deve ser suspensa a utilizao de Hypericum perforatum. Pode haver um aumento dos nveis sricos de digoxina aps a suspenso de Hypericum perforatum, pelo que a dose de digoxina pode necessitar de ser ajustada. O efeito de induo enzimtica do Hypericum perforatum pode persistir pelo menos durante duas semanas aps a suspenso da sua utilizao. Os bloqueadores dos canais de clcio podem aumentar ou manter as concentraes sricas da digoxina. Verapamil, felodipina e tiapamil aumentam as concentraes sricas da digoxina. A nifedipina e diltiazem podem aumentar ou no provocar nenhum

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED efeito sobre as concentraes sricas e a isradipina no causa alteraes nas concentraes sricas da digoxina. Os inibidores da enzima de converso da angiotensina podem aumentar ou no ter nenhum efeito sobre as concentraes sricas da digoxina. A milrinona no altera as concentraes sricas da digoxina no estado de equilbrio. A digoxina um substrato da glicoprotena-P. Deste modo, os inibidores da glicoprotena-P podem aumentar as concentraes sanguneas da digoxina por aumento da sua absoro e/ou pela reduo da sua depurao renal (ver 5.2 Propriedades farmacocinticas). 4.6 Gravidez e aleitamento Teratogenicidade No existem dados disponveis sobre os efeitos teratognicos da digoxina. Fertilidade No existe informao disponvel sobre o efeito da digoxina na fertilidade humana. Gravidez A utilizao da digoxina na gravidez no est contra-indicada, apesar da posologia poder ser menos previsvel em mulheres grvidas do que nas no-grvidas, necessrio aumentar a dose de digoxina em alguns casos durante a gravidez. Tal como acontece com outros frmacos, a utilizao de Lanoxin durante a gravidez deve ser considerada apenas quando os benefcios esperados para a me justificarem qualquer possvel risco para o feto. No foram observados efeitos adversos significativos no feto ou recm-nascido, apesar da exposio pr-natal extensa a formulaes contendo digitlicos, quando as concentraes de digoxina no sangue materno so mantidas dentro dos valores normais. Embora se tenha especulado que o efeito directo da digoxina sobre o miomtrio possa provocar prematuridade relativa e baixo peso nascena, no se pode excluir o papel contributivo da doena cardaca subjacente. A digoxina administrada atravs da me foi utilizada com sucesso no tratamento da taquicardia e insuficincia cardaca congestiva fetais. Tm sido relatados efeitos adversos fetais em mes com toxicidade digitlica. Aleitamento Apesar da digoxina ser eliminada no leite materno, as quantidades so mnimas e a amamentao no est contra-indicada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED Foram relatados distrbios do sistema nervoso central e da viso em doentes a tomar Lanoxin, pelo que se recomenda precauo antes de conduzir, utilizar mquinas ou participar em actividades perigosas. 4.8 Efeitos indesejveis As reaces adversas com digoxina so geralmente dose-dependente e ocorrem com doses superiores s necessrias para obteno de efeito teraputico. Assim, as reaces adversas so menos comuns quando a digoxina utilizada dentro do intervalo de doses recomendadas ou intervalo de concentraes teraputicas sricas e quando se presta especial ateno medicao concomitante e situao clnica.

Descrevem-se seguidamente, por sistemas de orgos e frequncia absoluta, os efeitos adversos. As frequncias so definidas do seguinte modo: muito frequentes 1/10; frequentes 1/100 e <1/10; pouco frequentes 1/1000 e <1/100; raros 1/10000 e <1/1000; muito raros < 1/10000, incluindo eventos isolados. Os efeitos adversos muitos frequentes, frequentes e pouco frequentes foram determinados a partir de dados dos ensaios clnicos. A incidncia com placebo foi tida em conta. Os efeitos adversos identificados atravs de vigilncia ps-comercializao, foram considerados como sendo raros ou muito raros (incluindo eventos isolados). Doenas do sangue e do sistema linftico Muito raros: trombocitopenia Doenas do metabolismo e da nutrio Muito raros: anorexia Perturbaes do foro psiquitrico Pouco frequentes: depresso Muito raros: psicose, apatia, confuso Doenas do sistema nervoso Frequentes: disturbios do sistema nervoso central, tonturas, Muito raros: dores de cabea Afeces oculares Frequentes: distrbios visuais (viso turva ou amarela) Cardiopatias Frequentes: arritmias, distrbios de conduo, bigeminismo, trigeminismo, prolongamento do segmento PR, bradicardia sinusal Muito raros: taquiarritmias supraventriculares, taquicardia auricular (com ou sem bloqueio), taquicardia juncional (nodal), arritmia ventricular, contraces ventriculares prematuras; depresso do segmento ST

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Doenas gastrintestinais Frequentes: nuseas, vmitos, diarreia Muito raros: isqumia intestinal, necrose intestinal Afeces dos tecidos cutneos Frequentes: erupes cutneas tipo urticria ou escarlatiniforme, podendo ser acompanhadas por eosinofilia pronunciada Doenas dos rgos genitais e da mama Muito raros: ginecomastia que pode ocorrer na administrao a longo prazo. Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao Muito raros: fadiga, mal-estar, fraqueza 4.9 Sobredosagem Sintomas e sinais Os sintomas e sinais de toxicidade so, na generalidade, semelhantes aos descritos na seco 4.8 Efeitos indesejveis, podendo ser mais frequentes e mais graves. Apesar de existir uma variao interindividual considervel, os sinais e sintomas de toxicidade pela digoxina tornam-se mais frequentes com nveis acima dos 3,0 ng/ml (3,84 nmol/l). No entanto, para decidir se um sintoma do doente est relacionado com a digoxina, a situao clnica, em conjunto com os nveis plasmticos de electlitos e a funo da tiride so factores importantes (ver 4.8 efeitos indesejveis). Adultos Em adultos sem doena cardaca, a observao clnica sugere que a sobredosagem com 10-15 mg de digoxina resultou na morte de metade dos doentes. A ingesto de uma dose de digoxina superior a 25 mg por um adulto sem doena cardaca, resultou na morte ou toxicidade progressiva que apenas respondeu a anticorpos de fragmentos Fab que se ligam digoxina (Digibind ). Manifestaes cardacas As manifestaes cardacas so o sinal mais frequente e srio de toxicidade quer aguda quer crnica. Os efeitos cardacos atingem o seu mximo, geralmente, 3 a 6 horas aps a sobredosagem e podem persistir por mais de 24 horas. A toxicidade pela digoxina pode resultar em qualquer tipo de arritmia. No mesmo indivduo so frequentes mltiplos distrbios no ritmo. Estes incluem taquicardia auricular paroxstica com bloqueio auriculoventricular (AV) varivel, ritmo juncional acelerado, fibrilhao auricular lenta (com uma variao muito pequena na frequncia ventricular) e taquicardia ventricular bidirecional.

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED As contraces ventriculares prematuras so, normalmente, as arritmias mais comuns e precoces. Tambm ocorre, frequentemente, bigeminismo e trigeminismo. A bradicardia sinusal e outras bradiarritmias so muito frequentes. O bloqueio cardaco de primeiro, segundo e terceiro grau e a dissociao auriculoventricular tambm so frequentes. A manifestao de toxicidade precoce s ocorre se houver prolongamento do intervalo PR. A taquicardia ventricular tambm pode ser uma manifestao de toxicidade. A paragem cardaca por assistolia ou fibrilhao ventricular devido toxicidade da digoxina , normalmente, fatal. Uma sobredosagem aguda com digoxina pode resultar numa hipercalemia moderada a grave devido inibio da bomba de sdio-potssio (Na+-K+). A hipocaliemia pode contribuir para toxicidade (ver 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao). Manifestaes no-cardacas Os sintomas gastrintestinais so muito frequentes em casos de toxicidade quer aguda quer crnica. Na maioria dos casos descritos na literatura, estes sintomas precedem as manifestaes cardacas em cerca de metade dos doentes. Foram notificados casos de anorexia, nuseas e vmitos com uma incidncia superior a 80%. Normalmente, estes sintomas manifestam-se precocemente no decurso de uma sobredosagem. Ocorreram manifestaes neurolgicas e visuais em ambos os tipos de toxicidade, aguda e crnica. Tonturas, distrbios do sistema nervoso central, fadiga e mal-estar so sintomas muito frequentes. O distrbio visual mais frequente consiste aberrao da viso de cores (predominncia do amarelo esverdeado). Estes sintomas neurolgicos e visuais podem persistir mesmo aps a resoluo de outros sinais de toxicidade. Na toxicidade crnica, podero predominar sintomas extracardacos no-especficos, como mal-estar e fraqueza. Crianas Em crianas com idades entre 1 e 3 anos sem doena cardaca, a observao clnica sugere que a sobredosagem com 6 a 10 mg de digoxina resultou na morte de metade dos doentes. A ingesto de uma dose de digoxina superior a 10 mg por uma criana com idade entre 1 e 3 anos sem doena cardaca, teve consequncias fatais quando no foram administrados os fragmentos Fab.

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED A maioria das manifestaes de toxicidade em crianas ocorre durante, ou pouco tempo aps a fase de digitalizao. Manifestaes cardacas As mesmas arritmias ou combinaes de arritmias que ocorrem nos adultos podem ocorrer nos doentes peditricos. As manifestaes como taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular e fibrilhao auricular rpida so observadas menos frequentemente na populao peditrica. Os indivduos peditricos tm maior probabilidade de apresentar um distrbio na conduo auriculoventricular ou bradicardia sinusal. A ectopia ventricular menos frequente, no entanto, em situaes de elevada sobredosagem, foram notificados casos de ectopia ventriclar, taquicardia ventricular e fibrilhao ventricular. Nos recm-nascidos, a bradicardia sinusal ou a paragem sinusal e/ou o prolongamento do intervalo PR so sinais frequentes de toxicidade. A bradicardia sinusal frequente em lactentes e crianas mais novas. Em crianas mais velhas, os bloqueios AV so os distrbios da conduo mais frequentes. Qualquer arritmia ou alterao na conduo cardaca que se desenvolva numa criana que esteja a tomar digoxina deve ser considerada como causada pela digoxina, at que seja demonstrado o contrrio. Manifestaes extra-cardacas As manifestaes extra-cardacas frequentes semelhantes s observadas em adultos referem-se s gastrintestinais, do SNC e visuais. No entanto, as nuseas e os vmitos no so frequentes em lactentes e crianas pequenas. Alm dos efeitos indesejveis observados com as doses recomendadas, em casos de sobredosagem foram notificados perda de peso nos grupos mais velhos e diminuio do crescimento de lactentes, dores abdominais devido isqumia da artria mesentrica, sonolncia e distrbios comportamentais incluindo manifestaes psicticas. Tratamento Aps ingesto recente acidental ou por auto-envenenamento, a quantidade disponvel para absoro pode ser reduzida por lavagem gstrica. Doentes que ingeriram doses elevadas de digitlicos devero receber doses elevadas de carvo activado de modo a impedir a absoro por ligao digoxina no intestino durante a circulao entero-heptica. Na presena de hipocaliemia, esta dever corrigirse com suplementos de potssio oral ou intravenoso, dependendo da urgncia da situao. Nos casos em que foi ingerida uma quantidade muito elevada de Lanoxin, poder ocorrer hipercaliemia devido libertao de potssio do msculo esqueltico.

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED Em caso de sobredosagem deve determinar-se a concentrao srica de potssio antes da sua administrao. As bradicardias podero responder atropina mas poder ser necessrio um estimulador cardaco temporrio. As arritmias ventriculares podero responder lidocana ou fenitona. Nos casos de toxicidade com potencial risco de vida, a dilise no particularmente eficaz na remoo da digoxina do organismo. A reverso rpida de complicaes associadas a envenenamento por digoxina, digitoxina ou glicosidos relacionados, foi conseguida aps administrao intravenosa de fragmentos de anticorpos (Fab) especficos (ovinos) da digoxina (Digibind ). Para mais informao sobre os fragmentos de anticorpos, consultar a informao fornecida com o medicamento.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propriedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: 3.1.1 Aparelho cardiovascular. Cardiotnicos. Digitlicos, cdigo ATC: C01AA05 A digoxina aumenta a contractilidade do miocrdio por aco directa. Este efeito proporcional dose nos nveis mais baixos do intervalo, obtendo-se efeito com doses consideravelmente baixas, mesmo no miocrdio normal, embora sem qualquer benefcio fisiolgico. A principal aco da digoxina a inibio especfica da adenosina trifosfatase alterando assim a actividade de troca sdio-potssio (Na+-K+); esta alterao inica distribuda pela membrana, resulta num aumento do influxo do io clcio causando um aumento da disponibilidade de clcio no momento da excitaocontraco. A potncia da digoxina poder, portanto, ser consideravelmente aumentada quando a concentrao de potssio extracelular baixa, com hipercaliemia causando o efeito contrrio. A digoxina exerce o mesmo efeito fundamental de inibio do mecanismo de troca Na+-K+ nas clulas do sistema nervoso autnomo, estimulando-as a exercer actividade cardaca indirecta. Os aumentos nos impulsos vagais eferentes resultam numa reduo do tnus simptico e diminuio da taxa de conduo do impulso atravs da aurcula e ndulo aurculo-ventricular. Assim, o principal efeito benfico da digoxina a reduo do ritmo ventricular. As alteraes da contractilidade indirectas resultam tambm de alteraes correspondentes venosas, causadas pelas alteraes na actividade autnoma e por estimulao venosa directa. A interaco entre a actividade directa e indirecta controla a resposta circulatria total, a qual varia interindividualmente. Na presena de

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED algumas arritmias supraventriculares, o atraso na conduo AV mediada neurogenicamente de particular importncia. O nvel de activao neurohormonal que ocorre em doentes com insuficincia cardaca est associado a deteriorao clnica e a risco aumentado de morte. A digoxina reduz a activao dos sistemas nervoso simptico e renina-angiotensina, independentemente das suas aces inotrpicas, podendo influenciar favoravelmente a sobrevivncia. Desconhece-se se esta aco devida aos efeitos simpaticoinibitrios directos ou ressensibilizao dos mecanismos baroreflexos. 5.2 Propriedades farmacocinticas Absoro A administrao intravenosa de uma dose de carga origina efeito farmacolgico aprecivel em 5 a 30 minutos; o efeito mximo atinge-se em 1 a 5 horas. Aps administrao oral, a digoxina absorvida a partir do estmago e intestino delgado superior. Quando a digoxina administrada aps as refeies, a taxa de absoro mais lenta, embora a quantidade total de digoxina absorvida permanea geralmente inalterada. No entanto, quando administrada com refeies ricas em fibra, a quantidade absorvida aps uma dose por via oral, pode ser reduzida. Por via oral, obtm-se os efeitos iniciais em 0,5 - 2 horas, atingindo o mximo entre as 2 e 6 horas. A biodisponibilidade por administrao oral de Lanoxin comprimidos , aproximadamente, 63 %. Distribuio A distribuio inicial da digoxina do compartimento central para o perifrico ocorre geralmente em 6 a 8 horas, aps a qual se verifica uma diminuio mais gradual da concentrao srica de digoxina, dependendo da sua eliminao orgnica. Apresenta um elevado volume de distribuio (Vdss = 510 litros em voluntrios saudveis), indicando extensa ligao aos tecidos. As concentraes mais elevadas de digoxina verificam-se no corao (em mdia cerca de 30 vezes maiores que na circulao sistmica), fgado e rim. Embora a concentrao no msculo esqueltico seja muito inferior, este compartimento dever ser considerado, uma vez que este representa 40% do peso corporal total. Da pequena proporo de digoxina em circulao no plasma, cerca de 25 % est ligada s protenas. Metabolizao Os principais metabolitos da digoxina so a dihidrodigoxina e a digoxigenina. Eliminao A principal via de eliminao a excreo renal do frmaco inalterado. A digoxina um substrato da glicoprotena-P. A glicoprotena-P, como protena de efluxo da membrana apical dos entercitos, pode limitar a absoro da digoxina. A

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED glicoprotena-P presente nos tbulos renais proximais aparenta ser um importante factor na eliminao renal da digoxina (ver 4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco). Aps administrao intravenosa a voluntrios saudveis, cerca de 60 a 75 % da dose de digoxina recuperada inalterada na urina, durante um perodo de seguimento de 6 dias. A depurao total da digoxina demonstrou estar directamente relacionada com a funo renal, pelo que a reduo percentual diria em funo da depurao da creatinina, a qual poder ser calculada a partir da concentrao da creatininmia estvel. As depuraes total e renal da digoxina, observadas numa populao controlo saudvel, so de 193 25 ml/min e de 152 24 ml/min, respectivamente. Numa pequena percentagem de indivduos, a digoxina administrada oralmente convertida em produtos de reduo cardioinactivos (produtos de reduo da digoxina ou PRDs) pela flora bacteriana do tracto gastrintestinal. Nestes indivduos cerca de 40% da dose pode ser excretada na urina como PRDs. As depuraes renais dos dois metabolitos principais, dihidrodigoxina e digoxigenina, observadas foram de 79 13 ml/min e 100 26 ml/min, respectivamente. No entanto, na maioria dos casos, a principal via de eliminao da digoxina por excreo renal do frmaco inalterado. Como a maior parte do frmaco est mais ligado aos tecidos do que em circulao sangunea, a digoxina no efectivamente removida durante o by-pass cardiopulmonar. Apenas 3% da dose de digoxina removida do organismo durante 5 horas de hemodilise. Grupos especiais de doentes Recm-nascidos, lactentes e crianas at aos 10 anos de idade A depurao renal da digoxina est diminuda no recm-nascido, devendo proceder-se ao ajuste de dose adequado. Esta diminuio especialmente pronunciada nos recmnascidos prematuros uma vez que a depurao renal reflecte o amadurecimento da funo renal. A depurao da digoxina observada aos 3 meses foi de 65,6 30 ml/min/1,73 m2, comparada com apenas 32 7 ml/min/1,73 m2 na 1 semana. Para alm do perodo neonatal, as crianas requerem geralmente doses proporcionalmente superiores s dos adultos, com base no seu peso corporal e rea de superfcie corporal. Insuficientes renais O tempo de semi-vida de eliminao terminal da digoxina em doentes com funo renal normal de 30 a 40 horas, sendo mais prolongada em insuficientes renais, e cerca de 100 horas em doentes anricos. 5.3 Dados de segurana pr-clnica Mutagenicidade e carcinogenicidade: no existem dados disponveis sobre os efeitos mutagnicos ou carcinognicos da digoxina.

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6 INFORMAES FARMACUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lanoxin MD comprimidos: lactose, amido hidrolisado, amido de arroz e milho, estearato de magnsio. Lanoxin comprimidos: lactose, amido de milho, amido hidrolisado, amido de arroz, estearato de magnsio. Lanoxin soluo para perfuso: etanol, propilenoglicol, cido ctrico monohidratado, fosfato de sdio anidro, gua para injectveis. 6.2 Incompatibilidades No aplicvel. 6.3 Prazo de validade Lanoxin comprimidos e Lanoxin MD comprimidos: 5 anos. Lanoxin soluo para perfuso: 5 anos. 6.4 Precaues especiais de conservao Lanoxin comprimidos e Lanoxin MD comprimidos: No conservar acima de 25 C. Lanoxin soluo para perfuso: No conservar acima de 25 C. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. 6.5 Natureza e contedo do recipiente Lanoxin comprimidos: acondicionados em blister de PVC/alumnio em embalagens de 20, 30 ou 60 comprimidos. Lanoxin MD comprimidos: acondicionados em blister de PVC/alumnio em embalagens de 20 ou 60 comprimidos. Lanoxin soluo para perfuso: ampolas de vidro neutro contendo 2 ml de soluo. possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes. 6.6 Instrues de eliminao e manuseamento Diluio de Lanoxin soluo para perfuso

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED Lanoxin soluo para perfuso pode ser administrado no diludo ou diludo com um volume de solvente 4 vezes superior ou maior. A utilizao de um volume de solvente inferior a 4 vezes poder originar precipitao da digoxina. Lanoxin soluo para perfuso, 0,250 mg/ml, quando diludo na proporo de 1:250 (i.e. uma ampola de 2 ml contendo 0,500 mg adicionada a 500 ml de soluo de perfuso) compatvel com as seguintes solues de perfuso e estvel durante 48 horas temperatura ambiente (20-25C); Cloreto de Sdio para perfuso intravenosa, B.P., 0,9% p/v Cloreto de Sdio (0,18% p/v) e Glucose (4% p/v) para perfuso intravenosa, B.P. Glucose para perfuso intravenosa, B.P. 5% p/v. A diluio deve ser efectuada sob condies asspticas e imediatamente antes de usar. Qualquer soluo no utilizada deve ser rejeitada. Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO Laboratrios Wellcome de Portugal, Lda. Rua Dr. Antnio Loureiro Borges, 3 Arquiparque - Miraflores 1495-131 Algs 8. NMEROS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO Lanoxin comprimidos N. de registo:8915215 20 comprimidos, 0,250 mg, blister de PVC/Alumnio N. de registo:4675286 30 comprimidos, 0,250 mg, blister de PVC/Alumnio N. de registo:8915223 60 comprimidos, 0,250 mg, blister de PVC/Alumnio Lanoxin MD comprimidos N. de registo:8485433 20 comprimidos, 0,125 mg, blister de PVC/Alumnio N. de registo:8485441 60 comprimidos, 0,125 mg, blister de PVC/Alumnio Lanoxin soluo para perfuso: N. de registo:8814103 5 ampolas de 2 ml de soluo para perfuso, vidro neutro

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DE INTRODUO NO MERCADO: Lanoxin MD comprimidos: Data da primeira autorizao: 09.01.1979 /

APROVADO EM 19-12-2007 INFARMED Data de reviso: 27.10.1997 Data da ltima renovao: 27-10-2002 Lanoxin comprimidos: Data da primeira autorizao:01.06.1966 / Data de reviso: 27.10.1997 Data da ltima renovao: 27.10.2002 Lanoxin soluo para perfuso: Data da primiera autorizao: 19.02.1979 / Data de reviso: 27.10.1997 Data da ltima renovao: 27.10.2002

10. DATA DA REVISO DO TEXTO: