DESCRIPCION: THIOCTACID 600 HR / THIOCTACID 600 T. Tratamiento de la polineuropatia diabetica periferica. Comprimidos, Solucion inyectable.

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FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN THIOCTACIDMR 600 HR Cada COMPRIMIDO contiene: cido tictico............................... 600 mg Excipiente, c.b.p. 1 comprimido. THIOCTACIDMR 600 T Cada ampolleta contiene: cido tictico............................... 600 mg Vehculo, c.b.p. 24 ml. INDICACIONES TERAPUTICAS THIOCTACIDMR 600 HR y THIOCTACIDMR 600 T estn indicados para el tratamiento etiopatognico y sintomtico de la polineuropata diabtica perifrica (sensitivo-motora). El cido tictico tiene como propiedad principal ser un regulador metablico, un antioxidante natural, un inhibidor de radicales y actuar como coenzima en los complejos multienzimticos mitocondriales. Propiedades: El cido tictico es una sustancia natural del organismo que poseen actividad biolgica en el metabolismo energtico a nivel de la mitocondria. Tiene funcin como coenzima en los complejos piruvato deshidrogenasa, a-cetoglutarato deshidrogenasa y en las ramas de las cadenas del complejo del cido a-ceto deshidrogenasa. La deficiencia del cido tictico o su bloqueo, que ocurre en diversas intoxicaciones o trastornos metablicos, producen concentraciones patolgicamente elevadas de ciertos productos de degradacin, como cuerpos cetnicos. Esta situacin modifica el metabolismo oxidativo (gluclisis aerbica) de las siguientes dos maneras: El piruvato, producto de la degradacin de los carbohidratos y ciertos aminocidos, slo puede ser gradualmente integrado al ciclo del cido ctrico a travs del complejo piruvato deshidrogenasa. La conversin gradual del complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa disminuye la velocidad de todas las reacciones de los ciclos ctricos impidiendo el funcionamiento de la cadena respiratoria. El cido tictico es tambin un potente antioxidante. Puede neutralizar una gran variedad de diferentes radicales libres los cuales daan las clulas. El cido tictico es un miembro importante de la red de antioxidantes, que consisten de vitamina E, ascorbato y glutatin. Asimismo, tiene la propiedad de regenerar algunos antioxidantes como el glutatin.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA Farmacodinamia: La hiperglucemia ocasionada por la diabetes mellitus ocasiona acumulacin de glucosa en la matriz de las protenas de los vasos sanguneos y formacin de productos finales avanzados de la glucosilacin no enzimtica . Este proceso lleva a la reduccin del flujo sanguneo endoneural e hipoxia/isquemia endoneural, que est asociada con incremento en la produccin de radicales libres de oxgeno que daan al nervio perifrico. Asimismo, se ha observado el agotamiento de antioxidantes como el glutatin en el nervio perifrico. En investigaciones realizadas en ratas, se encontr que el cido tictico interacta con los procesos bioqumicos en la neuropata diabtica inducida por Streptozotocina, al mejorar el flujo sanguneo endoneuronal incrementando el nivel antioxidante fisiolgico del glutatin; y como antioxidante, reduce los radicales libres de oxgeno en el nervio del paciente diabtico. Como cofactor metablico, el cido tictico mejora la utilizacin de la glucosa y los niveles de energa (fosfato de creatinina) en el nervio perifrico. Estos efectos fisiotopatolgicos del cido tictico llevan a mejorar la funcin nerviosa, que fue evaluada por la medicin electrofisiolgica de la velocidad de conduccin sensitivo-motora del nervio. Estos resultados indican que la funcin sensorial y la sintomatologa en los nervios perifricos pueden ser mejorados por el cido tictico. Esto se relaciona con mejoramiento en el cuadro clnico de la polineuropata diabtica que consiste de sntomas neuropticos como son parestesia, ardor, prurito, entumecimiento y formicacin. Experimentalmente, se observ que el cido tictico mejora la utilizacin de glucosa. Se asemeja a la insulina durante la activacin de la captura de glucosa por nervio, msculo y clulas adiposas va fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). Farmacocintica: Despus de la administracin intravenosa de THIOCTACIDMR 600 T, la vida media plasmtica del cido tictico es de aproximadamente 25 min y la depuracin plasmtica total es de 9-13 ml/min/kg. Al final de un periodo de infusin de 12 minutos de 600 mg, se encontraron niveles plasmticos de 47 g/ml aproximadamente. Despus de la administracin de THIOCTACIDMR 600 HR por va oral en humanos, el cido tictico es rpidamente absorbido. Debido a la rpida distribucin en tejidos, la vida media plasmtica del cido tictico en humanos es de 25 minutos aproximadamente. En la administracin de 600 mg de cido tictico por va oral se encontraron concentraciones plasmticas mximas de aproximadamente 4 g/ml despus de 30 minutos. En estudios preclnicos realizados en animales (ratas y perros), se usaron marcadores radiactivos para demostrar la va de eliminacin predominantemente renal, de 80-90%, especficamente, en la forma de metabolitos. En humanos, slo pequeas cantidades de la sustancia inactiva es recuperada en la orina. Durante la biotransformacin, la forma oxidada del cido tictico (puentes

disulfuro en la molcula) se intercambia por la forma reducida dihidratada con dos grupos tiol (sulfhidrilo) libres, predominantemente por va del acortamiento oxidativo de las cadenas latera-les (-oxidacin) y/o por Smetilacin de los tioles correspondientes. Ambos compuestos, en especial la forma dihidratada, tienen importantes efectos antitxicos. Protegen a la clula de la accin nociva de los metales pesados y de los radicales libres que se producen del metabolismo intermedio o durante la degradacin de sustancias exgenas no naturales. CONTRAINDICACIONES THIOCTACIDMR est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al cido tictico o cualquiera de los componentes de la formulacin. Nios y adolescentes: No se cuenta con informacin clnica disponible para la administracin en nios y adolescentes. Por tanto, el producto no deber ser usado en estos grupos de edad. PRECAUCIONES GENERALES Advertencias y precauciones especiales para su uso: El consumo regular de alcohol representa un factor de riesgo significativo para la ocurrencia y progresin de los cuadros clnicos de neuropata, y puede interferir con el tratamiento. Se recomienda que los pacientes con polineuropata diabtica se abstengan del consumo de alcohol, tanto como sea posible. Esto mismo aplica a los periodos intertratamiento. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Estudios en toxicologa de la reproduccin no influenciaron la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano. No hay datos del paso del cido tictico a la leche materna. De acuerdo con los principios generales con relacin a la administracin de medicamentos, THIOCTACIDMR 600 HR y THIOCTACIDMR 600 T, slo podrn ser utilizados en mujeres embarazados .o lactando despus de una cuidadosa evaluacin riesgobeneficio. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Durante la administracin de THIOCTACIDMR, la glucemia puede disminuir debido al mejoramiento en la utilizacin de glucosa. En estos casos se han descrito sntomas que asemejan hipoglucemia, incluyendo mareo, diaforesis, cefalea y alteraciones visuales. THIOCTACIDMR 600 HR: En casos muy raros: (< 0.01%), sntomas gastrointestinales, ejemplo: nusea, vmito, dolor gstrico o intestinal as como diarrea. Asimismo, se

pueden observar reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupciones de la piel, urticaria y prurito. En casos muy raros, despus de la administracin oral, se ha reportado prdida temporal del sentido del gusto. THIOCTACIDMR 600 T: Pueden presentarse cefalea y/o disnea leves, principalmente si se administra THIOCTACIDMR 600 T rpidamente (menos de 12 minutos). Estos sntomas generalmente desaparecen de manera espontnea. Tambin pueden presentarse sntomas locales en el sitio de inyeccin como el eccema. Pueden ocurrir reacciones sistmicas incluido choque en casos raros. En casos aislados se reportaron espasmos musculares, diplopa, prpura y trombocitopenia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO Debido a que el efecto hipoglucemiante de la insulina o hipoglucemiantes orales puede ser intensificado, se recomienda el monitoreo regular de la glucemia, particularmente al inicio del tratamiento con THIOCTACIDMR. En casos aislados, podr ser necesario reducir la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales a fin de evitar los sntomas de hipoglucemia. El efecto teraputico del cisplatino puede ser reducido si THIOCTACIDMR (600 HR o 600 T) es administrado concomitantemente. El cido tictico es un quelante de metales. Para consideraciones fundamentales THIOCTACIDMR 600 HR no deber ser administrado concomitantemente con compuestos metlicos (por ejemplo, productos con hierro, magnesio o productos lcteos, debido al contenido de calcio) THIOCTACIDMR 600 HR debe ser tomado 30 minutos antes de los alimentos y se deber evitar la ingesta de estos productos con THIOCTACIDMR 600 HR (2 horas antes y 4 despus). ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO No se ha detectado ninguna alteracin relacionada con la administracin de cido tictico. PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Informacn de seguridad preclnica: Toxicidad aguda y crnica: El perfil de toxicidad se caracteriza por sntomas que igualmente afectan al sistema nervioso central y vegetativo (vase Sobredosificacin e ingesta accidental). Despus de la administracin repetida, se encontr que el hgado y rin son los rganos blanco. Mutagnesis y carcinognesis: Las investigaciones del potencial mutagnico no demostraron alguna forma de mutacin gentica o cromosmica. Un estudio de carcinognesis con la administracin oral en

ratas, no revel potencial oncognico del cido tictico. Un estudio sobre el efecto promotor de tumores del cido tictico en relacin con el carcingeno N-nitroso-dimetilamina (NDEA) produjo resultados negativos. Toxicidad de la reproduccin: El cido tictico no influye en la fertilidad y/o en el desarrollo embrionario temprano de las ratas a la dosis mxima de 68.1 mg/kg. Despus de la inyeccin intravenosa en conejos no se encontraron malformaciones por arriba del rango de toxicidad materna. DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN THIOCTACIDMR 600 HR: Oral. Dependiendo de la severidad del cuadro clnico, un comprimido de THIOCTACIDMR 600 HR cada 12 24 horas, aproximadamente 30 minutos antes de los alimentos. En casos de sntomas severos de polineuropata diabtica perifrica (sensomotoras) se recomienda iniciar el tratamiento con la terapia parenteral. THIOCTACIDMR 600 HR deber ser tragado por completo con suficiente lquido y con el estmago vaco. El consumo concomitante de alimentos puede reducir la absorcin del cido tictico. Por tanto, es recomendable tomar la dosis completa diaria media hora antes del desayuno, especialmente en pacientes que muestran tiempo de vaciado gstrico prolongado. Duracin de la administracin: Debido a que la neuropata diabtica es una enfermedad crnica, podra ser necesario tomar THIOCTACIDMR 600 HR como tratamiento a largo plazo. El mdico tratante decidir la duracin del tratamiento en cada caso individual. Resultados clnicos en pacientes con polineuropata diabtica establecen que es recomendable la administracin de THIOCTACIDMR 600 HR durante, por lo menos, 3 meses. THIOCTACIDMR 600 T: Intravenosa en infusin continua (va recomendada para iniciar el tratamiento): Se puede administrar THIOCTACIDMR 600 T diluido en solucin salina fisiolgica 0.9% (100-250 ml) en un periodo aproximado de 30 min. La solucin preparada deber protegerse de la luz (por ejemplo, con papel aluminio). La solucin es estable durante aproximadamente 6 horas preparada y protegida de la luz como se indica. Para la dilucin de THIOCTACIDMR 600 T, nicamente se deber utilizar solucin salina fisiolgica 0.9%. Se recomienda la administracin de THIOCTACIDMR 600 T por va intravenosa con un esquema de aplicacin de 5 ampolletas a la semana (una diariamente) de preferencia de lunes a viernes1. Este esquema se debe de repetir durante 3-4 semanas y posteriormente continuar el tratamiento con THIOCTACIDMR 600 HR cada 12 horas durante 90 das.

Intravenosa lenta: Se recomienda iniciar con una ampolleta de THIOCTACIDMR 600 T (equivalente a 600 mg de cido tictico) diariamente durante las primeras 2-4 semanas en los casos de sintomatologa severa secundaria a polineuropata diabtica. La administracin debe hacerse lentamente (sin sobrepasar 50 mg de cido tictico equivalente a 2 ml de la solucin inyectable por minuto). Esto equivale a un tiempo de infusin de cuando menos 12 minutos si se administra el contenido sin diluir de una ampolleta directamente a la vena con una jeringa. Duracin de la administracin: Para el tratamiento de la polineuropata diabtica es indispensable el control ptimo de la enfermedad. Basados en los datos disponibles, el tratamiento con THIOCTACIDMR 600 T deber iniciarse por va intravenosa en infusin continua con solucin salina fisiolgica al 0.9%. El tratamiento inicial deber durar cuando menos 3 semanas, recomendndose extenderse hasta 4 semanas para lograr mejores resultados. La ventaja de iniciar el tratamiento con THIOCTACIDMR 600 T por va intravenosa es lograr, en un periodo corto de tiempo, una remisin adecuada de la sintomatologa de los pacientes. En el caso de que no sea posible la utilizacin intravenosa de THIOCTACIDMR 600 T, recomienda la utilizacin de THIOCTACIDMR 600 HR a la dosis de 600 mg tres veces al da2, media hora antes de cada alimento hasta completar el esquema teraputico inicialmente propuesto 34 semanas. Posteriormente continuar el tratamiento con THIOCTACIDMR 600 HR cada 12 horas durante 90 das.

Vigilancia de los pacientes: Durante el tratamiento de la polineuropata diabtica con THIOCTACIDMR 600 T por va intravenosa puede ocurrir la agudizacin temporal de los sntomas. Esto es debido a los procesos de regeneracin de fibras nerviosas daadas. Si esto ocurre debern administrarse medicamentos coadyuvantes como analgsicos y en casos especiales antidepresivos o neurolpticos de acuerdo al criterio del mdico tratante. Precauciones especiales: El cido tictico se convierte en complejos prcticamente insoluble en complicaciones con molculas de carbohidratos. THIOCTACIDMR 600 T no es compatible glucosadas, solucin Ringer, solucin Hartmann, as como tampoco con otros solicitantes que se sabe reaccionan con grupos tiol (SH) o puentes disulfuro, THIOCTACIDMR 600 T nicamente se puede administrar con solucin salina 0.9% (solucin fisiolgica).

Ametov S.A. et al.; The sonsory symptoms of diabetic polyneuropathy are

improved with alfa-lipoic acid. Diabetes Care; March 2003, vol. 26 number 3.

K.J. Rahnau, HP, et al. Effects of a 3 week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alfa-lipoic acid) in symptomasid diabetic polyneuropathy. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL Despus de la administracin accidental o premeditada de dosis orales entre 10 y 40 g de cido tictico junto con alcohol, se han observado serios signos de intoxicacin que en ocasiones pueden provocar la muerte. Los signos clnicos de intoxicacin se pueden manifestar inicialmente en la forma de agitacin psicomotriz o prdida de la conciencia. El curso de la intoxicacin es tpicamente acompaada de convulsiones generalizadas y desarrollo de acidosis lctica. Asimismo, se han descrito las consecuencias de la intoxicacin con dosis altas de cido tictico, entre ellas: hipoglucemia, estado de choque, rabdomilisis, hemlisis, coagulacin intravascular diseminada (CID), depresin de mdula sea y falla orgnica mltiple. Medidas teraputicas en casos de intoxicacin: Si existe sospecha de intoxicacin con THIOCTACIDMR 600 HR (por ejemplo, > 10 tabletas de 600 mg en adultos y > 50 mg/kg por peso corporal en nios) se requiere la hospitalizacin inmediata as como el inicio de las medidas teraputicas generales para los casos de intoxicacin (por ejemplo, induccin de vmito, lavado gstrico, uso de carbn activado, etc.). El tratamiento de las convulsiones generalizadas, acidosis lctica y otras consecuencias de la intoxicacin que amenacen la vida debern ser orientadas a los principios de la terapia intensiva moderna y podrn ser sintomticos. A la fecha, los beneficios de la hemodilisis, hemoperfusin o tcnicas de hemofiltracin a fin de acelerar la eliminacin del cido tictico no han sido confirmados. PRESENTACIONES THIOCTACIDMR 600 HR: Caja con frasco mbar con 30 comprimidos. THIOCTACIDMR 600 T: Cajas con 5 y 10 ampolletas, cada una con 24 ml de solucin inyectable.