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Hypertriglyceridmie: prognostische Bedeutung und Therapiemglichkeiten


Hypertricglyceridemia: prognostic impact and treatment options

Autoren Institut

F. Custodis 1 U. Laufs 1
1 Klinik fr Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin,

Universittsklinikum des Saarlandes

Der konkrete Fall Fall 1 5 Anamnese


Bei einem 36-jhrigen Patienten lag eine Hypertriglyceridmie vor. Er war Gelegenheitsraucher und trank tglich eine Flasche Bier, am Wochenende bis zu 4 Flaschen. Sportlich aktiv war er nur unregelmig. Es lagen keine kardiovaskulren Erkrankungen vor, die Familienanamnese hinsichtlich frhzeitiger KHK war unauffllig.
Kardiologie Schlsselwrter Hypertriglyceridmie kardiovaskulres Risiko Lebensstilmanahmen Pharmakotherapie

q q q q

Keywords

Untersuchungsbefund
Gre 173 cm, Gewicht 83 kg, BMI 27 kg/m2, Taillenumfang 100 cm. Blutdruck 130/80 mm Hg, sonstige krperliche Untersuchungsbefunde unauffllig. Lipidwerte (nchtern): Gesamtcholesterin 184 mg/ dl, Triglyceride 408 mg/dl, LDL 129 mg/dl, HDL 30 mg/dl, VLDL 63 mg/dl, Non-HDL 154 mg/dl. Normale Nchternglukose.

q hypertriglyceridemia q cardiovascular risk q lifestyle intervention q pharmacotherapy

Diagnose, Therapie und Verlauf


Das kardiovaskulre Risiko des Patienten war gering. Hauptaugenmerk wurde daher auf Lebensstilmanahmen zur Reduktion der bestehenden Risikofaktoren gelegt. Neben einem Rauchverzicht wurde dem Patienten nahe gelegt, den Alkoholkonsum auf ein Mindestma einzuschrnken. Neben einer kalorienangepassten Ernhrung wurde ihm empfohlen, seine krperliche Aktivitt zu steigern.

Fall 2 5 Anamnese
Bei einem 27-jhrigen Patienten war das Lipidprofil seit einem halben Jahr auffllig. Er litt seit dem Kindesalter an einer Epilepsie, die mit Valproinsure behandelt wurde, zwischenzeitlich war aufgrund einer Dyskeratose Acitretin eingesetzt worden. Sein Vater hatte mit 53 Jahren einen Myokardinfarkt erlitten. Der Alkoholkonsum war moderat und unregelmig. Er war Nichtraucher.

eingereicht 24.11.2010 akzeptiert 10.4.2011 VNR 2760512011060001984 Bibliografie DOI 10.1055/s-0031-1281550 Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 15331542 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN 0012-0472 Korrespondenz Dr. Florian Custodis Klinik fr Innere Medizin III Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin Universittsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Tel. 06841/1623000 eMail florian.custodis@uks.eu

Untersuchungsbefunde
Normale Blutdruckwerte, Gre 188 cm, Gewicht 104 kg, BMI 29 kg/m2, Taillenumfang 115 cm, sonstige krperliche Untersuchungsbefunde unauffllig. Lipidwerte (nchtern): Gesamtcholesterin 563 mg/dl, Triglyceride 1495 mg/dl, VLDL-Cholesterin 339 mg/dl, LDL-Cholesterin 143 mg/dl, HDL-Cholesterin 13 mg/dl, Non-HDL 550 mg/dl, Chylomikronen negativ.

Diagnose, Therapie und Verlauf


Die ausgeprgte Triglyceridmie mit begleitender Hypercholesterinmie, erniedrigtem HDL und deutlich erhhtem VLDL-Cholesterin in Kombination mit der positiven Familienanamnese wies bei diesem jungen Patienten per se und ohne weitere Zusatzdiagnostik auf ein ausgeprgtes Risiko fr eine

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frhzeitige Atherosklerose hin. Zustzlich zu Lebensstilmanahmen war eine kombinierte medikamentse Therapie (Statin + Nikotinsure, bei Unvertrglichkeit + Fibrat oder Omega-3-Surenethylester) indiziert. Auffallend war die bestehende Medikation mit Valproinsure und Acitretin. Beide Wirkstoffe knnen eine Hypertriglyceridmie verursachen bzw. aggravieren. Eine zustzliche Labordiagnostik zeigte eine Homozygotie fr Apolipoprotein E2 (Genotyp: E2/E2). Diese Konstellation sprach fr eine primre Hypertriglyceridmie im Sinne einer familiren Dysbetalipoproteinmie, die sich selten vor dem Erwachsenenalter manifestiert und durch simultanes Auftreten begnstigender Faktoren wie berkalorische Ernhrung, Adipositas oder Diabetes mellitus getriggert wird. Im vorliegenden Fall war daher von einer zustzlich sekundren Aggravierung der Hypertriglyceridmie durch die begleitende medikamentse Behandlung sowie bergewicht und Ditfehler auszugehen.

Hypertriglyceridmie Pathophysiologischer Hintergrund 5


kurzgefasst Zu den triglyceridreichen Lipoproteinen gehren Chylomikronen und VLDL. Die Hhe der Triglyceridkonzentration wird im Wesentlichen durch Anzahl und Zusammensetzung der VLDL bestimmt.

Hypertriglyceridmie als kardiovaskulrer Risikofaktor? 5


Erhhte Triglyceridwerte sind mit einem erhhten kardiovaskulren Risiko vergesellschaftet. Zahlreiche prospektive epidemiologische Studien belegen eine positive Assoziation zwischen Triglyceridwerten und dem Risiko fr atherosklerotische Erkrankungen wie KHK und Myokardinfarkt [3, 4, 9, 33, 65]. Daten einer umfangreichen Metaanalyse sprechen fr eine kausale Beziehung zwischen erhhten Triglyceridwerten und dem Risiko fr eine KHK. Sarwar et al. untersuchten den Zusammenhang zwischen einem Polymorphismus des APOA5-Gens, welcher mit erhhten Triglyceridwerten, jedoch nicht mit weiteren Lipidvernderungen einhergeht, und dem Risiko fr eine koronare Herzerkrankung. Im Vergleich zur Kontrollpopulation hatten Trger des Polymorphismus ein relevant erhhtes Risiko fr eine koronare Herzerkrankung [66]. Retrospektive Analysen klinischer Studien (PROVE IT, IDEAL, TNT) zeigen, dass Triglyceridwerte ber 150 mg/dl auch bei der KHK-Sekundrprvention, unabhngig vom LDL-Cholesterin, mit einer erhhten kardiovaskulren Ereignisrate vergesellschaftet sind [24, 45]. Im Gegensatz zum LDL-Cholesterin lsst sich fr die Triglyceride jedoch keine eindeutig lineare Beziehung zwischen der Konzentration und dem kardiovaskulren Risiko ableiten. berdies ist bislang nicht abschlieend geklrt, ob die Hypertriglyceridmie selbst die Entstehung der Atherosklerose kausal beeinflusst, oder ob begleitende atherogene Vernderungen der Lipide eine primre Rolle spielen. Ob der Hypertriglyceridmie ein Stellenwert als unabhngiger kardiovaskulrer Risikofaktor beigemessen werden kann, ist Gegenstand der Diskussion, da die in epidemiologischen Studien beschriebene Assoziation von Triglyceriden und kardiovaskulrem Risiko insbesondere nach Adjustierung fr das HDLCholesterin deutlich abgeschwcht wird [60]. Die Beurteilung allein des Triglyceridspiegels zur Bestimmung des individuellen kardiovaskulren Risikos wird zudem durch eine erhebliche individuelle Schwankungsbreite erschwert. So kann die Hhe der Triglyceride individuell im zeitlichen Verlauf erheblich variieren [9]. Dies wird durch Untersuchungen verdeutlicht, die nicht primr die Nchterntriglyceride, sondern vielmehr erhhte postprandiale Triglyceridspiegel als einen wesentlichen Risikomarker charakterisieren [7, 23, 48] (q Abb. 1). Pathophysiologisch ist eine ausgeprgte post-prandiale Lipmie vermutlich durch ein besonders atherogenes Lipidprofil (kleine dichte (small-dense) LDL-Partikel, Remnant-Partikel), durch eine unmittelbare endotheliale Dysfunktion und durch weitere proinflammatorische und prothrombotische Vernderungen gekennzeichnet [44, 50, 57]. Ein Blick auf die blichen tglichen Ernhrungsgewohnheiten eines durchschnittlichen Europers (3 Hauptmahlzeiten + individuelle Zwischenmahlzeiten) verdeutlicht, dass der Tag berwiegend im postprandialen Zustand verbracht wird. Vor diesem Hintergrund

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Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 15331542 F. Custodis, U. Laufs, Hypertriglyceridmie: prognostische Bedeutung

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Triglyceride sind Hauptbestandteil der Nahrungslipide und bilden den umfangreichsten und dichtesten Energiespeicher des Organismus. Triglyceridreiche Lipoproteine sind Chylomikronen, die bei Lipidverdauung und Resorption im Darm entstehen, sowie VLDL (very low density lipoproteins), die in der Leber durch endogene Triglyceridsynthese gebildet werden. Die Triglyceride der Chylomikronen werden durch die endothelstndige Lipoproteinlipase abgebaut, die dabei entstehenden Restpartikel (Remnants) von der Leber aufgenommen und weiter metabolisiert. VLDL werden durch die Lipoproteinlipase zu IDL (intermediate density lipoproteins) und durch Einwirkung der Triglyceridlipase zu LDL (low density lipoproteins) umgebaut. Die Hhe des Triglyceridspiegels wird v.a. durch Anzahl und Zusammensetzung der VLDL bestimmt. Werden VLDL vermehrt oder in abnormer Zusammensetzung freigesetzt oder vermindert abgebaut, resultiert eine Hypertriglyceridmie [38, 54].

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Abb. 1 Serumproben eines gesunden Probanden direkt sowie 3, 4 und 5 Stunden nach oraler Fettaufnahme.

ist dem Ausma des postprandialen Triglyceridanstiegs und der nachfolgenden Metabolisierung mglicherweise eine wesentliche Bedeutung beizumessen. Der postprandiale Triglyceridanstieg nach einer definierten Fett-Belastung wurde in vielen Studien dokumentiert. Dennoch liegt bisher kein standardisierter oraler Triglycerid-Toleranztest vor, der an einem greren Kollektiv und hinsichtlich klinischer Ereignisse evaluiert wurde [32, 46, 67]. Laufende Studien testen daher den prognostischen Stellenwert des individuellen prostprandialen Triglyceridanstiegs.
kurzgefasst Eine Hypertriglyceridmie ist ein Risikomarker, der mit einem atherogenen Lipidprofil einhergeht und oft mit weiteren Risikofaktoren vergesellschaftet ist. Entscheidend fr die Beurteilung des individuellen Risikos sind neben der Menge der Triglyceride vor allem LDL- und HDL-Cholesterin.

Eine Hypertriglyceridmie ist ein Risikomarker, der mit einem atherogenen Lipidprofil einhergeht und darber hinaus meistens mit mehreren weiteren Risikofaktoren wie Adipositas, arterieller Hypertonie und pathologischer Glukosetoleranz vergesellschaftet ist. Entscheidend fr die Beurteilung des individuellen Risikos bei erhhten Triglyceridwerten ist daher nicht allein die Hhe der Triglyceride, sondern auch die Konzentration des LDL- und des HDL-Cholesterins, das Vorliegen von Begleiterkrankungen, die Zusammensetzung der triglyceridreichen Lipoproteine (triglyceridarme/cholesterinreiche VLDL-Remnants, IDL [bei hoher Konzentration] und Chylomikronen-Remnants [bei hoher Konzentration] gelten als atherogen Chylomikronen und triglyceridreiche VLDL gelten als nicht-atherogen) und eine positive Familienanamnese fr eine frhzeitige KHK. Das hchste Risiko, bereits in jungen Jahren atherosklerotische Erkrankungen zu erleiden, haben Patienten mit genetisch bedingten, primren Hypertriglyceridmien wie der familiren kombinierten Hyperlipidmie und der familiren Dysbetalipoproteinmie sowie Patienten mit einem metabolischen Syndrom [1, 9]. Diese drei Entitten bilden die tiologische Grundlage fr etwa 50% aller Flle von frhzeitiger KHK [69]. Andere Formen der Hypertriglyceridmie wie die familire Hypertriglyceridmie weisen dagegen per se, wenn sie ohne Begleiterkrankungen auftreten, kein wesentlich gesteigertes Risiko auf.

kurzgefasst Patienten mit primren Hypertriglyceridmien wie der familir kombinierten Hyperlipidmie, der familiren Dysbetalipoproteinmie und einem metabolischen Syndrom weisen ein besonders hohes Atheroskleroserisiko auf.

Primre und sekundre Ursachen einer Hypertriglyceridmie 5 Familire Hypertriglyceridmie


Die familire Hypertriglyceridmie ist eine autososmal-dominant vererbte Fettstoffwechselstrung, die mit moderat erhhten Triglycerid- (200500 mg/dl) und erniedrigten HDL-Cholesterinspiegeln einhergeht (Hufigkeit 1:50). Ursache ist eine gesteigerte Synthese groer und besonders triglyceridreicher VLDL-Partikel in der Leber [10]. Die genauen Mechanismen, die deren Sekretion zugrunde liegen, sind bislang nicht bekannt. Epidemiologische Studien weisen jedoch auf die Bedeutung heterozygoter, inaktivierender Mutationen der Lipoproteinlipase hin [47]. Viele Patienten mit familirer Hypertriglyceridmie haben erniedrigte LDL-Cholesterinwerte, da die groen, triglyceridreichen VLDL ein schlechtes Substrat fr die Lipoproteinlipase sind. Das Risiko fr die Entstehung atherosklerotischer Erkrankungen scheint fr die familire Hypertriglyceridmie per se von untergeordneter Bedeutung zu sein. Bei gleichzeitigem Vorliegen eines metabolischen Syndroms ist jedoch mit einem deutlichen Anstieg des Risikos zu rechnen [34]. Prdisponierende Faktoren wie Hyperalimentation, Schwangerschaft oder Diabetes mellitus knnen die Exazerbation einer familiren Hypertriglyceridmie zu einem Chylomikronmiesyndrom mit entsprechenden Komplikationen (z.B. Pankreatitis) begnstigen.

Familir-kombinierte Hyperlipidmie
Die familir-kombinierte Hyperlipidmie ist durch eine vermehrte hepatische Sekretion kleiner, triglyceridarmer und Apolipoprotein-B-100-reicher VLDL gekennzeichnet. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt und kann primr mit einer meist moderat ausgeprgten Hypertriglyceridmie und mit einer dominierenden LDL-Hypercholesterinmie bzw. einer gemischten Hyperlipidmie assoziiert sein (Hufigkeit 1:50) [10].

Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 15331542 F. Custodis, U. Laufs, Hypertriglyceridmie: prognostische Bedeutung

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Die familir-kombinierte Hyperlipidmie ist die hufigste Fettstoffwechselstrung bei Mnnern mit frhzeitiger KHK [11] und im Gegensatz zur familiren Hypertriglyceridmie durch ein deutlich erhhtes kardiovaskulres Risiko gekennzeichnet [5]. Urschlich fr das erhhte kardiovaskulre Risiko ist der begleitende Lipidphnotyp, der unter anderem durch die Synthese von small-dense LDL-Partikeln charakterisiert ist, welche ein besonders ausgeprgtes atherogenes Potenzial besitzen [6,16]. Der Lipidstatus der familir-kombinierten Hyperlipidmie gleicht in vielen Facetten den Vernderungen, die auch bei einem metabolischen Syndrom beobachtet werden. Vor diesem Hintergrund wird die Bedeutung der familir-kombinierten Hyperlipidmie als eigenstndige Entitt zunehmend kontrovers diskutiert [13].

Chylomikronmie
Chylomikronen werden in der Darmmukosa aus Nahrungslipiden (Cholesterinester und Triglyceride) und Apolipoproteinen (B-48, A-I, A-IV) synthetisiert, nach Transport ber das Lymphsystem und das Blut durch die endothelstndige Lipoproteinlipase zu sogenannten Remnants abgebaut und schlielich in der Leber katabolisiert [30, 53]. Bei der Chylomikronmie treten Chylomikronen im Nchternplasma auf, d.h. 12 Stunden nach der letzten Mahlzeit. Die im Plasma akkumulierten Chylomikronen fhren zu Triglyceridwerten von oft weit ber 1000 mg/dl [14]. Genetisch bedingte Ursachen sind ein familirer Lipoproteinlipase-Mangel, ein Apolipoprotein-C-II-Mangel und ein familir auftretender Inhibitor der Lipoproteinlipase [58]. Abzugrenzen sind diese primren Manifestationen von hufigen, sekundr bedingten Ursachen fr eine Chylomikronenakkumulation wie bermiger Alkoholgenuss und Ernhrungsfehler. Zum Nachweis der Chylomikronmie ist der einfache Khlschranktest geeignet (Aufrahmen der Chylomikronen zu einer weien Schicht auf dem Plasma bei Khlschranklagerung ber Nacht). Liegt die Triglyceridkonzentration ber 1000 mg/dl, steigen Plasma- und Vollblutviskositt, was das Auftreten von Komplikationen wie das Chylomikronmiesyndrom begnstigen kann. Dieses ist vor allem durch abdominelle Schmerzen im Rahmen akuter Pankreatitiden gekennzeichnet. Weitere mgliche klinische Ausprgungen sind neuropsychiatrische Symptome und Sehstrungen, bedingt durch eine zerebrale Minderperfusion sowie Angina pectoris bzw. Dyspnoe [14]. Treten bei einem Chylomikronmiesyndrom akute Beschwerden auf, sollte eine Plasmapherese durchgefhrt werden, um eine umgehende Senkung der Triglyceridwerte zu erreichen [51]. Wichtigste begleitende Therapiemanahme ist die Einhaltung einer strikten, fettreduzierten Dit und eine absolute Alkoholkarenz.

Familire Dysbetalipoproteinmie
Die familire Dysbetalipoproteinmie ist durch eine deutliche Erhhung des Plasmacholesterins und der Triglyceride, das Vorhandensein cholesterinreicher VLDL und hohe Spiegel von Apolipoprotein E gekennzeichnet. Sie wird heute primr als multifaktorielle Erkrankung verstanden, deren Grunddefekt meist eine Homozygotie fr ein mutiertes Apolipoprotein E (ApoE-2) ist (Hufigkeit 1:2000) [15, 25]. Apolipoprotein E ist notwendig fr eine Bindung von Chylomikronen-Remnants und IDL an ihre Rezeptoren der Leberzellen. Im Fall einer Mutation des Apolipoprotein E kommt es zum Verlust dieser Bindungsfhigkeit an die Rezeptoren, was zur Anreicherung von Chylomikronen-Remnants und IDL fhrt. Treffen weitere Faktoren, welche per se eine Hyperlipidmie verursachen knnen (Diabetes mellitus, Hypothyreose, Fehlernhrung) auf diesen Grunddefekt, kommt es zur vollen Ausprgung der Erkrankung [42,68]. Das klinische Bild variiert mit tuberoeruptiven Xanthomen und Handlinienxanthomen. Letztere treten nur bei der familiren Dysbetalipoproteinmie auf und beweisen das Vorliegen der Erkrankung. Die Lipidwerte knnen sehr unterschiedlich ausgeprgt sein. So kann es zu gleichsinnig erhhten Werten fr Triglyceride und Plasmacholesterin, jedoch auch zu ausgeprgter Hypertriglyceridmie bei nur moderater Cholesterinerhhung kommen. Eindeutig beweisend ist jedoch nur das Vorliegen der sogenannten breiten Bande in der Lipidelektrophorese oder des Apolipoprotein-E-Phnotyps E2/E2. Die familire Dysbetalipoproteinmie geht mit einem deutlich gesteigerten Risiko fr eine frhzeitige KHK (< 55 Jahre bei Mnnern und < 65 Jahre bei Frauen), auerdem mit atherosklerotischen Erkrankungen wie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) oder Karotisstenosen einher [22].

Hypertriglyceridmie im Rahmen des metabolischen Syndroms


Die Dyslipidmie ist charakteristisch fr das metabolische Syndrom und fr Diabetes und ist gekennzeichnet durch erhhte triglyceridreiche Lipoproteine und ein erniedrigtes HDL-Cholesterin [28]. Ursache erhhter Triglyceridspiegel ist u. a. eine durch die Insulinresistenz begnstigte gesteigerte Abgabe freier Fettsuren aus dem Fettgewebe. In der Folge steigt die VLDL-Synthese, da vermehrt Triglyceride in der Leber gespeichert werden, bedingt durch eine verminderte Verstoffwechselung freier Fettsuren im Skelettmuskel. Das Gesamtcholesterin ist infolge des vermehrten VLDL-Cholesterins meist erhht. Die Menge des LDL-Cholesterins im Serum ist oft nicht wesentlich verndert, jedoch liegt eine qualitative Vernderung der LDL mit einer erhhten LDL-Partikelanzahl aufgrund eines erhhten Anteils der small-dense LDL vor. Neben dem Auftreten von small-dense LDL werden beim metabolischen Syndrom weitere Lipoproteinvernderungen wie das vermehrte Auftreten von Chylomikronen- und VLDL-

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Tab. 1 Ursachen einer sekundren Triglyceridmie [35].

Adipositas Hypothyreose AIDS Alkohol Chron. Niereninsuffizienz Diabetes mellitus Dysgammaglobulinmie Glykogenosen (Typ I, III, VI)

Addison-Krankheit Cushing-Syndrom Gaucher-Krankheit Nephrotisches Syndrom Sepsis Betablocker Steroidhormone (Hormone, Androgene)

HIV-Proteaseinhibitoren Retinoide Phenothiazine Valproinsure Sirolimus

Diuretika (Thiazide, Furesomid, Piretaid, Spironolacton, Indapamid) Tamoxifen

Abb. 2 Eruptive Xanthome eines Patienten mit Chylomikronmie.

Remnants sowie IDL beobachtet, die hnlich wie die small-dense LDL ein gesteigertes atherogenes Potenzial haben [40,61]. Daher wird diese, fr das metabolische Syndrom typische Lipidkonstellation, auch als atherogene Dyslipidmie bezeichnet. Diese begleitende Fettstoffwechselstrung lsst sich bei Typ-2-Diabetes meist durch eine Blutzuckereinstellung deutlich verbessern. Eine komplette Normalisierung gelingt jedoch nur selten und weist auf eine zustzliche blutzuckerunabhngige (primre) Komponente hin. Offenbar fhrt v. a. die fr das metabolische Syndrom typische Insulinresistenz, unabhngig von ihren Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel, zu einem gestrten Stoffwechsel triglyceridreicher Lipoproteine [61].

Sekundre Hypertriglyceridmien
Der Ausschluss sekundrer Ursachen erhhter Triglyceridspiegel ist wesentlicher Bestandteil der Basisdiagnostik. Sekundre Ursachen der Hypertriglyceridmie sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Diagnosestellung 5
kurzgefasst Grundlage der Diagnostik ist die Bestimmung der Nchtern-Lipidwerte. Zur Einschtzung des individuellen Risikos sollten Eigenund Familienanamnese zur Erfassung bereits manifester atherosklerotischer Erkrankungen sowie familirer Flle einer frhzeitig aufgetretenen KHK erhoben werden.

Grundlage der Lipiddiagnostik ist die Bestimmung der Nchtern-Lipidwerte nach 12-stndiger Nahrungskarenz. Die Abschtzung des LDL-Cholesterins sollte bei Triglyceridwerten ber 400 mg/dl oder bei Nachweis von Chylomikronen nicht mehr ber die Friedewald-Formel, sondern mittels Ultrazentrifugation erfolgen, da die LDL-Werte aufgrund hoher Triglyceride nach der Friedewald-Formel zu niedrig kalkulierten werden [20]. Im Hinblick auf mgliche sekundre Ursachen der Hypertriglyceridmie sollten weitere Laborparameter wie die Nchternglukose (ggf. oraler Glukose-Toleranztest, HbA1c), das TSH, die Nierenfunktion (GFR) und Leberwerte (GOT, GPT, gamma-GT, AP) erfasst werden. Ein wichtiger initialer Schritt bei der diagnostischen Evaluation ist neben dem Ausschluss sekundrer Ursachen die Erhebung einer ausfhrlichen Eigen- und Familienanamnese zur Erfassung bereits manifester atherosklerotischer Erkrankungen sowie familirer Flle (Geschwister oder Elternteil) einer frhzeitig aufgetretenen KHK (< 55 Jahre bei Mnnern und < 65 Jahre bei Frauen). Eine positive Familienanamnese hinsichtlich einer frhzeitigen KHK spricht fr eine familire kombinierte Hypertriglyceridmie. Bei der krperlichen Untersuchung sollte auf das Vorliegen von Xanthomen geachtet werden, die jedoch erst bei deutlich erhhten Triglyceridwerten wie bei der Chylomikronmie manifest werden (q Abb. 2). Die Kombination einer Hypertriglyceridmie mit einem vergrerten Taillenumfang (> 102 cm bei Mnnern und > 88 cm bei Frauen) ist ein Marker fr weitere pathologische kardiometabolische Vernderungen (Insulinresistenz, niedriges HDL, erhhte small-dense LDL) und ist mit einem erhhten KHK-Risiko assoziiert [1, 2].

Therapieziele 5
Vorrangige Therapieziele bei der Behandlung einer Hypertriglyceridmie sind die Reduktion des kardiovaskulren Risikos und die Prvention Triglycerid-assoziierter Komplikationen wie des Chylomikronmiesyndroms, die bei deutlich erhhten Werten (> 1000 mg/dl) auftreten knnen.

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Abb. 3 Algorithmus zur Diagnostik, Risikoeinschtzung und Behandlung von Patienten mit Hypertriglyceridmie (FHTG: familire Hypertriglyceridmie, FKHL: familire kombinierte Hyperlipidmie).

Erhhte Triglyceridwerte (> 200 mg/dl) Ausschluss sekundrer Ursachen Lebensstilmanahmen Individueller LDL-Zielwert erreicht? (wenn Nein Statin) Positive Anamnese fr frhzeitige KHK? nein Positive Familienanamnese fr frhzeitige KHK? nein FHTG? ja FKHL? Fam. Dysbetalipoproteinmie? Kombination aus Statin und Triglyceridsenker ja

primr: Lebensstilmanahmen sekundr: Triglyceridsenker Statine

kurzgefasst Vorrangige Therapieziele sind die Reduktion des kardiovaskulren Risikos und die Prvention Triglycerid-assoziierter Komplikationen. Fr die Triglyceride existieren bislang keine einheitlichen Zielbereiche. Primres Therapieziel ist das LDL-Cholesterin. Ein sekundres Therapieziel stellt das Non-HDLCholesterin dar.

Aufgrund der wenigen Interventionsstudien existieren im Gegensatz zu den klar definierten therapeutischen Zielwerten fr LDL-Cholesterin fr Triglyceride bislang keine einheitlichen Therapiezielbereiche. Weiterhin ist noch unbekannt, ob die Nchtern-Triglyceride oder der post-prandiale Triglyceridanstieg entscheidend sind. Entsprechend den Empfehlungen des National Cholesterol Education Program (NCEP) wird auch bei der Hypertriglyceridmie das LDL-Cholesterin als primres Therapieziel genannt. Die Leitlinie empfiehlt eine Senkung der Nchtern-Triglyceridwerte ab Werten > 200 mg/dl [1, 29]. Fr die medikamentse Therapie der Hypertriglyceridmie bei einem metabolischen Syndrom bzw. einem Diabetes mellitus empfehlen die amerikanische und die deutsche Fachgesellschaft fr Diabetes einen Zielwert von < 150 mg/dl [21, 31]. Letztlich basieren diese Empfehlungen jedoch auf Expertenmeinungen und sind nicht durch randomisierte Interventionsstudien belegt. Die NCEP-Leitlinien weisen bei erhhten Triglyceridwerten (> 200 mg/dl) darber hinaus das Non-HDL-Cholesterin als ein weiteres, sekundres Therapieziel aus. Dieses errechnet sich aus der Differenz des Gesamt- und des HDL-Cholesterins und ist ein indirektes Ma fr die Summe aus LDL-Cholesterin und VLDL (Summe aller atherogenen LipidPartikel). Es trgt der Tatsache Rechnung, dass bei Hypertriglyceridmie VLDL-Remnants ansteigen, die hnlich wie LDL-Cholesterin atherogen sind. In den Empfehlungen wird ein Non-HDL-Zielwert empfohlen, der 30 mg/dl ber dem individuellen Zielwert fr das LDL-Cholesterin liegt [29]. Bei Patienten mit einer Hypertriglyceridmie ohne gesteigertes kardiovaskulres Risiko sollten trotz optimaler nicht-medikamentser Therapie persistierende Nchternwerte ber 400500 mg/dl medikaments behandelt werden, um ein Chylomikronmiesyndrom zu verhindern. Unabhngig vom Risikoprofil liegt das primre Ziel einer Behandlung jedoch nicht in einer reinen Senkung der Triglyceridspiegel, sondern bezieht die Optimierung der begleitenden atherogenen Lipide sowie des HDL-Cholesterins mit ein [9].

kurzgefasst Die wesentliche Grundlage der Behandlung ist eine nderung der Ernhrungs- und Lebensgewohnheiten. Die wichtigsten nicht-medikamentsen Therapieziele sind eine bedarfsgerechte Anpassung der Ernhrung, ein vollstndiger Verzicht auf Alkohol, vermehrte krperliche Aktivitt und eine Gewichtsreduktion sowie ein dauerhafter Rauchverzicht.

Therapie 5 Lebensstil
Die wesentliche Grundlage der Behandlung ist eine nderung der Ernhrungs- und Lebensgewohnheiten. Eine reine medikamentse Therapie, ohne Anpassung der Ernhrung und Ausschaltung weiterer Risikofaktoren, wird nur geringe Effekte erzielen. Die wichtigsten nicht-medikamentsen Therapieziele sind daher eine bedarfsgerechte Anpassung der Ernhrung mit vollstndigem Verzicht auf Alkohol, vermehrte krperliche Aktivitt, Gewichtsreduktion sowie ein dauerhafter Rauchverzicht [1].

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Ernhrung Die wichtigste Ernhrungsempfehlung bei Hypertriglyceridmie ist ein Verzicht auf alkoholische Getrnke, da Alkohol, vor allem bei entsprechender genetischer Prdisposition, bereits in geringen Mengen zu einem deutlichen Anstieg der Triglyceride fhren kann. Dies ist auf eine Hemmung der Betaoxidation von Fettsuren in der Leber zurckzufhren, welche dann vermehrt fr die Synthese von Triglyceriden zur Verfgung stehen. Gemeinsam mit einer fettreichen Mahlzeit einge-

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Nicht bei jeder Hypertriglyceridmie ist das kardiovaskulres Risiko erhht. Daher ist analog zur Behandlung der LDL-Hypercholsterinmie die initiale Risikostratifizierung von groer Bedeutung. Patienten mit primren Hypertriglyceridmien wie der familir-kombinierte Hyperlipidmie, der familiren Dysbetalipoproteinmie und einem metabolischen Syndrom haben ein besonders hohes Risiko (q Abb. 3).

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nommen, verstrkt Alkohol zudem die postprandiale Lipmie durch eine beschleunigte Aufnahme von Fettsuren aus Chylomikronen-Remnants in die Leber [62]. Der entscheidende Punkt ist die Anpassung der Kalorienzufuhr an den Kalorienverbrauch. Generell ist eine bedarfsangepasste Mischkost zu empfehlen, die so kalorienreduziert ist, dass eine langsame Gewichtsreduktion (ca. 0,5 kg/Woche) erzielt wird. Anstelle von leicht resorbierbaren Zuckern sind ballaststoffreiche Kohlenhydrattrger zu bevorzugen. Die Ernhrung sollte einen niedrigen Fettgehalt (< 30% der tglich zugefhrten Kalorien) und vor allem einen niedrigen Gehalt an gestttigten Fetten zugunsten ungesttigter Fettsuren enthalten [1].

Krperliche Aktivitt Regelmige krperliche Aktivitt hat gnstige Effekte auf das Lipidprofil. Gnstig sind Ausdauer-orientierte Aktivitten (Walking, forciertes Spazierengehen, Radfahren und Schwimmen) von 30 Minuten pro Tag. Bei Umfngen von 30 Minuten pro Aktivittseinheit sind bereits moderate Intensitten (50% maximale Herzfrequenz) und Hufigkeiten (min. 3 pro Woche) ntzlich [27, 41]. Wesentliche metabolische Effekte, die mit regelmiger Aktivitt erzielt werden knnen, sind eine moderate Senkung der Triglyceride, ein Anstieg des HDL-Cholesterins, eine bessere Glukosetoleranz sowie eine Reduktion intraabdomineller Fettdepots, welche mit einem gesteigerten Risiko fr Diabetes mellitus und KHK assoziiert sind [55]. Gewichtsreduktion Die Kombination vermehrter krperlicher Aktivitt und einer Ernhrungsumstellung erhht die Chancen einer dauerhaften Gewichtsabnahme. Eine Reduktion des Krpergewichts bewirkt auch unabhngig von einer fettreduzierten Ernhrung eine Optimierung des Lipidprofils. Eine durch eine fettreduzierte Ernhrung erreichte moderate Gewichtsabnahme ( 10%), fhrt zu einer Senkung der Triglyceride, einer Steigerung des HDL-Cholesterins und einer Senkung von small-dense LDL [52]. Rauchen Neben den direkten vaskulren Schdigungsmechanismen fhrt Tabakrauch auch zu einer negativen Modifikation des Lipidstoffwechsels. In einer umfassenden Metaanalyse mit 54 Studien konnte bei Rauchern im Vergleich zu Nie-Rauchern ein Anstieg der Triglyceride, des Gesamtund VLDL-Cholesterins sowie des LDL-Cholesterins nachgewiesen werden. Ein Grund hierfr ist unter anderem eine verminderte Aktivitt der Lipoproteinlipase bei Rauchern [17].

Medikamentse Therapie
kurzgefasst Prparate, die zur medikamentsen Behandlung eingesetzt werden knnen sind Fibrate, Nikotinsure und Omega-3-Surenethylester. Um den individuellen LDLZielwert zu erreichen, und um das erhhte kardiovaskulre Risiko bei Hypertriglyceridmie zu senken, sollten Statine eingesetzt werden.

Wenn Allgemein- und Lebensstilmanahmen keine ausreichende Triglyceridsenkung bewirken, kann zustzlich eine medikamentse Therapie erwogen werden. Prparate, die eine ausgeprgte Triglycerid-senkende Wirkung besitzen sind Fibrate, Nikotinsure und Omega-3-Surenethylester. Entsprechend der oben genannten Therapieziele, sollte die Indikation zu einer medikamentsen Therapie bei einem hohen Atheroskleroserisiko frhzeitig gestellt werden. Entsprechend der NCEP-Empfehlung steht bei Hypertriglyceridmie und bestehender KHK die Behandlung mit einem Statin im Vordergrund [1]. Hierbei ist keine relevante Senkung der Triglyceride zu erwarten. Das Therapieziel ist die Reduktion des kardiovaskulren Risikos, welches nur fr Statine belegt ist. Klare Empfehlungen zur primren Auswahl eines Triglycerid-senkenden Prparates lassen sich aus den bislang vorliegenden Studiendaten nicht ableiten und sind Gegenstand der Disskussion. Studien mit klinischen Endpunkten bei isolierter Hypertriglyceridmie liegen nicht vor; die Daten aus klinischen Interventionsstudien sind limitiert. Wesentliches Therapieziel ist neben einer Senkung der Triglyceride eine Reduktion der small-dense LDL-Partikel und eine Erhhung des HDL-Cholesterins. Beide Parameter werden durch Fibrate und Nikotinsure beeinflusst.

Fibrate Der Wirkmechanismus der Fibrate ist komplex und beinhaltet im Wesentlichen eine Reduktion der hepatischen Triglyceridsynthese mit verminderter VLDL-Produktion und einen beschleunigten Abbau triglyceridreicher Lipoproteine durch eine gesteigerte Aktivitt der Lipoproteinlipase. Darber hinaus kommt es begleitend zu einer Reduktion von small-dense LDL und zu einem Anstieg des HDLCholesterins. Fibrate zeichnen sich durch einen ausgeprgten Triglycerid-senkenden Effekt aus. In Abhngigkeit des Ausgangswertes knnen die Triglyceride um 2050% reduziert werden. Der Nutzen einer Triglyceridsenkung durch Fibrate liegt vornehmlich in einer Reduktion koronarvaskulrer Ereignisse [36]. Ein prognostischer Nutzen ist bislang nicht abschlieend belegt. Whrend Studien wie der Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) und die Helsinki Heart Study Vorteile fr Gemfibrozil hinsichtlich verschiedener kardiovaskulrer Endpunkte zeigten [43, 56], konnte im Rahmen der FIELD-Studie (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) trotz einer deutlichen Senkung der Triglyceridwerte keine relevante Risikoreduktion nachgewiesen werden [37]. Auch die ACCORD-Studie (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), die den Nutzen von Fenofibrat zustzlich zu einer bestehenden Simvastatinbehandlung bei Diabetes

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mellitus Typ II untersuchte, zeigte keinen Effekt hinsichtlich der Reduktion kardiovaskulrer Ereignisse [64]. Eine Subgruppenanalyse der Studie wies jedoch einen Nutzen einer Kombinationsbehandlung bei ausgeprgter Dyslipidmie (Triglyceride 204 mg/dl, HDL-C 34 mg/dl) nach ein Befund, der auch durch Subgruppenanalysen anderer groer Fibratstudien nachgewiesen werden konnte. Dies weist auf einen potenziellen prognostischen Nutzen einer Fibrattherapie bei besonders atherogenem Lipidprofil, wie z.B. bei Patienten mit Diabetes hin.

Omega-3-Surenethylester 90 Omega-3-Fettsuren greifen auf verschiedenen Wegen in den Lipidstoffwechsel ein. Ihr triglyceridsenkender Effekt beruht im Wesentlichen auf einer verminderten Bildung von VLDL aufgrund gesteigerter Betaoxidation und verminderter Neu-Synthese von Fettsuren. Darber hinaus ist auch der VLDL-Abbau gesteigert [19]. Neben der Triglyceridsenkung kommt es in geringem Mae zu einer Erhhung des HDL-Cholesterins und des LDL-Cholesterins. Durchschnittlich kann mit Omega-3-Fettsuren eine Senkung des Triglyceridspiegels um 25% erzielt werden, was teilweise jedoch je nach Ausprgung der Hypertriglyceridmie hohe Dosierungen (bis 4 g/Tag) erforderlich macht [59]. Randomisierte klinische Studien zum Einsatz hochdosierter Omega-3-Surenethylester bei Hypertriglyceridmie existieren bislang nicht. Statine Statine fhren allenfalls in geringem Mae zu einer Triglyceridsenkung. Entsprechende Literaturangaben zur Ausprgung der Triglyceridsenkung von Statinen unterscheiden sich zum Teil deutlich (Tab. 2). Bedeutung fr die Behandlung einer Hypertriglyceridmie haben Statine daher vor allem in Kombination mit Fibraten und Nikotinsure. Bei Patienten mit deutlich erhhtem kardiovaskulren Risiko sollten Statine zum Erreichen des jeweiligen LDL-Zielwertes eingesetzt werden [18, 29, 39]. In Kombination mit Nikotinsure kommt es zu einer positiven Beeinflussung von Gre und Dichte der LDL-Partikel. Es resultieren grere, weniger dichte und damit weniger atherogene LDL-Partikel [26]. Aufgrund von Myositiden bzw. Rhabdomyolysen, die unter der Kombination aus Statinen mit Gemfibrozil beobachtet wurden, ist diese Kombination zu vermeiden. Ein sichererer Kombinationspartner ohne relevante pharmakodynamische Interaktion ist Fenofibrat. Insbesondere wurde fr die Kombination aus Fenofibrat, Bezafibrat und Etofibrat mit Fluva- oder Pravastatin kein erhhtes Risiko fr muskelassoziierte Nebenwirkungen berichtet [29]. Die Bedeutung der Statine liegt in ihrer nachgewiesenen Senkung des vaskulren Risikos. Aus diesem Grund sind sie in aller Regel als Bestandteil der Therapie von Hypertriglyceridmie indiziert. Konsequenz fr Klinik und Praxis
3Eine erhhte Plasmakonzentration triglyceridreicher Lipoproteine ist mit einem erhhten kardiovaskulren Risiko assoziiert. 3Eine Hypertriglyceridmie ist oft mit weiteren kardiovaskulren Risikofaktoren wie Adipositas, arterieller Hypertonie und pathologischer Glukosetoleranz vergesellschaftet. 3Neben primren mssen sekundre Ursachen ausgeschlossen bzw. behandelt werden. 3ber eine Senkung der Triglyceride hinaus mssen auch LDL und Non-HDL zur Senkung des kardiovaskulren Risikos in den jeweiligen, individuellen Zielbereich therapiert werden. 3Wesentlich ist eine nderung der Ernhrungs- und Lebensgewohnheiten (Alkoholverzicht!). 3Medikaments kann mit Nikotinsure, Fibraten und Omega-3-Surenethylester behandelt werden.

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Nikotinsure Die Hauptwirkung von Nikotinsure ist eine verminderte Mobilisation freier Fettsuren im Fettgewebe. Dadurch werden weniger freie Fettsuren in die Leber aufgenommen, Triglyceridsynthese und VLDL-Sekretion sinken. Einhergehend sinkt LDL-Cholesterin ber eine reduzierte Konversion von VLDL zu LDL. Weitere Wirkungen sind eine Steigerung des HDL-Cholesterins, verminderte Synthese von small-dense LDL und eine Senkung des Lipoprotein(a). Durchschnittlich fhrt Nikotinsure zu einer 20%igen Senkung der Triglyceride, des LDL-Cholesterins und des Lipoprotein(a). HDLCholesterin kann um etwa 20% gesteigert werden. Die Anwendung von Nikotinsure ist vor allem durch Nebenwirkungen wie Hitzewallungen und Pruritus (flush) besonders an Gesicht und Oberkrper eingeschrnkt. Diese Symptome knnen durch eine Kombination mit dem Prostaglandin-Rezeptorantagonisten Laropiprant reduziert werden [49]. Ein mglicher klinischer Nutzen fr Nikotinsure geht aus einzelnen Prventionsstudien mit Nachweis der Abnahme verschiedener gefanatomischer Endpunkte hervor [8, 12, 63]. In diesen Studien wurde Nikotinsure vor allem in Kombination mit Statinen untersucht. Gesicherte Endpunktdaten liegen nicht vor. Laufende Endpunktstudien wie AIM HIGH und HPS2-THRIVE untersuchen die Kombination von Nikotinsure und Statin in der Sekundrprvention von Hochrisikopatienten.

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Tab. 2 Mglichkeiten zur pharmakologischen Behandlung der Hypertriglyceridmie.

Wirkstoff /tgl. Dosis

Effekt auf Triglyceride LDL-C HDL-C

Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Retardierte Nicotinsure (2000 mg/d) nach Auftitration

-20 -30%

-5 -25%

15 35% berempfindlichFlush, Verminderte Glukosekeit, Leberfunktions- toleranz, Diarrhoe, Dyspepsie strung 1035% berempfindlichkeit, Leberfunktionsstrung, schwere Niereninsuffizienz Dyspepsie, Schwindel, Kopfschmerz, Myopathie, Cholestatischer Ikterus, Cholelithiasis, Pankreatitis

Fenofibrat (250 mg/d, ret.) -20 -50% Bezafibrat (400 mg/d, ret.) Gemfibrozil (2 x 600 mg/d) Omega-3-Surenethylester 90 2000 4000 mg/d Rosuvastatin (540 mg/d) Atorvastatin (1080 mg/d) Fluvastatin (2080 mg/d) Lovastatin (1040 mg/d) Pravastatin (1080 mg/d) Simvastatin (580 mg/d) -30 -40%

-5 -20%

510%

510%

berempfindlichkeit Dyspepsie, belkeit, Fischgeschmack, Thrombozytenaggregationshemmung (bei hoher Dosis) berempfindlichkeit, Myopathie, Leberfunktionsschaft/Stillzeit Myopathie, Transaminasenanstieg, Cytochrom P-450assoziierte Medikamentenstrung, Schwanger- interaktionen

-6 -10% (Angaben z.T. variierend)

-18 -60% 216%

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Autorenerklrung: FC erklrt, dass er keine finanziellen Verbindung mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Artikel eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). UL erklrt, dass er Vortragshonorare von MSD, Roche, Trommsdorf, Astra Zeneca und Essex Pharma erhalten hat.

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