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Der Darm - die Zentrale des immunendokrinen Systems

Volker Nehls Der Darm ist fr viele Superlative gut. Im Verdauungstrakt findet sich die aus rheumatologischer Sicht wichtigste Schaltstelle zwischen Nervensystem, endokrinem System und Immunsystem. Der Darm kann als das zentrale immunologische Organ gesehen werden. Die meisten Zellen des Immunsystems, ob Makrophagen, Mastzellen oder Lymphozyten, finden sich in der Darmwand und dort zum Teil organisiert in Konglomeraten von Lymphfollikeln wie den Peyer-Plaques. Die immunologischen Ablufe werden entscheidend beeinflusst von kommensalen Mikroorganismen, die in unwahrscheinlichen Mengen die Schleimhute vor allem des Dickdarms besiedeln. Jeder Mensch beherbergt eine individuelle Bakterienflora im Darm, die erheblich durch die Nahrung beinflusst, zunchst aber grsstenteils von den Eltern bernommen und genetisch mitbestimmt wird. Die Zahl der in uns siedelnden Kleinstlebewesen ist erstaunlich. Wir bestehen zu 90 % aus Bakterienzellen und nur zu 10 % aus Mensch ! Die Bakterien des Darmtraktes bilden ein ca. 2 kg schweres mikrobielles Organ, das wichtige Aufgaben in der Regulation des Immunsystems, des hormonellen Systems und der Entgiftung erfllt. Bakterienflora (Mikrobiom), Immunzellen und enteroendokrine Zellen bilden in ihrer Gesamtheit ein hochkomplexes kosystem, das wir bisher erst ansatzweise verstehen. In der Evolution entwickelte sich der Darmtrakt in steter Gemeinschaft mit Mikroorganismen. Schon primitive Lebewesen wie Swasserpolypen beherbergen Bakterien in ihrem Verdauungstrakt, die die Entwicklung beeinflussen. Bei Tintenfischen steuern Darmbakterien die Entwicklung des Leuchtorgans, bei Fruchtfliegen das Paarungsverhalten (Montgomery and McFall-Ngai, 1994; Sharon et al., 2010). Die Symbiose von Mikroflora des Darmes und Wirt hat sich zu einem neuen Forschungszweig entwickelt und fhrte zu der mittlerweile recht gut begrndeten Hologenom-Theorie. Diese geht davon aus, dass sich der aus eukaryontischen und symbiotischen prokaryontischen Organismen bestehende Gesamtorganismus (Holobiont) einen evolutionren Vorteil verschafft. Vernderungen des Holobionten, z.B. Erkrankungen, knnen sowohl durch nderungen des eukaryontischen wie des prokaryontischen bakteriellen Zellpools eintreten (Zilber-Rosenberg und Rosenberg, 2008). Spezialisierte endokrine Zellen bilden ca. 1% der Zellen im Darmepithel und prsentieren in ihrer Gesamtheit die grsste endokrine Zellpopulation des Krpers (Selleri et al., 2008). Die von diesen Zellen gebildeten Peptidhormone, z.B. GLP-1 und PYY, aktivieren sowohl unmittelbar benachbarte Nervenendigungen in der Darmschleimhaut als auch Rezeptoren im Gehirn und regulieren so Everhalten und Appetit. Neuere Forschungsergebnisse zeigen, dass diese Hormone auch das Immunsystem steuern. T-Lymphozyten von Peyer-Plaques zeigen eine berwiegende Th1-Orientierung (Sekretion von Interferongamma) und eine nur geringe Th2-Aktivitt (geringe Sekretion von IL-4; Jung et al., 2010). Spezialisierte Epithelzellen, sogenannte M-Zellen, bilden die Grenze zwischen den Lymphfollikeln der Peyer-Plaques und den Darmbakterien. M-Zellen nehmen Bakterien auf und bieten die Bruchstcke der Bakterien den Immunzellen zur Erkennung an. Immunzellen, z.B. dendritische Zellen, besitzen spezielle Rezeptoren, die bakterienspezifische Molekle (pathogen associated patterns: PAMPs) erkennen. Besonders wichtig in der Regulation des intestinalen Immunsystems ist der PAMP-Rezeptor Nod2. Nod2 wird durch Darmbakterien aktiviert, und die Stimulation dieses Rezeptors fhrt zur Sekretion von entzndungshemmenden Botenstoffen wie IL-10 und IL1-rA (Hedl und Abraham, 2011). ber diesen und zahllose weitere Mechanismen beinflussen Darmbakterien sowohl das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem. Nod2-Mutationen prdisponieren nach derzeitiger Erkenntnis zu Erkrankungen wie Enteritis regionalis (M. Crohn) und Blau-Syndrom , einer kindlichen Form der Sarkoidose (Le Bourhis et al., 2007). Von den vielen hundert Bakterienarten sind etliche gesundheitsfrdernd, wie Bifidobakterien und Laktobazillen, andere potentiell pathogen, wie Clostridien oder Coli-Bakterien. Pflanzliche Ballaststoffe, komplexe Kohlenhydrate wie resistente Strke, beta-Glukan, Inulin und Oligofruktose, werden nur von Bakterien, nicht aber durch den Menschen selber verstoffwechselt. Ballaststoffe verndern die Bakterienflora und frdern das Wachstum von Bifidobakterien und Laktobazillen auf Kosten pathogener Arten wie Clostridien oder Candidapilzen (Roberfroid, 2007; Seifert und Watzl, 2007; Martinez et al., 2010). Darmbakterien verstoffwechseln resistente Kohlenhydrate zu kurzkettigen Fettsuren wie Butyrat, Acetat oder Proprionat. Butyrat hemmt die Bildung von TNF-alpha und die Aktivierung von NF-kappaB in aktivierten Granulozyten (Vinolo et al., 2010). Entzndungshemmend wirkt Butyrat nach neueren Erkenntnissen durch Bindung an den GP43_Rezeptor von Immunzellen. Muse mit einem GPR43-Defekt entwickeln im Vergleich zu Wildtypmusen mehr Darmentzndungen und Gelenkentzndungen (Maslowski et al., 2009). Interessanterweise

exprimieren auch enteroendokrine Zellen den GP43-Rezeptor (Karaki et al., 2006). Fettsuren wie Butyrat fhren ber Aktivierung des GPR43 zu einer vermehrten Bildung der appetithemmenden Peptidhormone YY (PYY; Cherbut et al., 1998) und GLP-1 (Delzenne et al., 2007; Freeland et al., 2010). Eine fettreiche und ballaststoffarme Ernhrung (western diet) fhrt zu einer raschen nderung der Darmflora mit einem relativen berwiegen pathogener Firmicutes-Stmme. Transplantiert man diese Darmflora in schlanke Muse, so nehmen diese schneller an Gewicht zu als Muse mit einer normalen Bakterienflora (Turnbaugh et al., 2006). Urschlich ist vermutlich eine verminderte Butyrat-Produktion durch die pathogene Darmflora. Neben einem indirekten Effekt der Ballaststoffe durch Beeinflussung des Bakterienwachstums und vermehrter Butyratproduktion findet sich auch ein direkter Effekt auf Immunzellen. Beta-Glukane z.B. sind potente Immunmodulatoren, die sowohl das angeborene wie das adaptive Immunsystem beeinflussen (Rondanelli et al., 2009) und wichtige gesundheitsfrdernde Wirkungen entfalten. Da diese Polysaccharide nicht vom Menschen gebildet werden, sondern nur in Nahrungspflanzen und Pilzen vorkommen, werden sie vom menschlichen Immunsystem, u.a. ber den Dectin-1 Rezeptor, als fremd erkannt und lsen bei Erstexposition oder systemischer Gabe eine Entzndungsreaktion aus. Da jede Entzndungsreaktion zugleich eine entzndungshemmende Gegenreaktion auslst, um deletre Folgen einer berschiessenden Entzndung zu vermeiden, wirken diese Molekle nach oraler Einnahme auf systemischer Ebene eher immunmodulierend als proinflammatorisch und tragen durch Herbeifhrung einer Immuntoleranz dazu bei, berschiessende Immunantworten (Allergie, Autoimmunitt) zu unterdrcken. Die Th1/Th2-Balance wird durch pflanzliche Ballaststoffe in Richtung einer Th1-Reaktion verschoben. Bei Allergikern reduzierten sich in einer Studie unter einer beta-Glukan-reichen Kost (Hafer, Gerste u.a.) die allergiefrdernden Th2-Zytokine (Kirmaz et al., 2005). Oral aufgenommene beta-Glukane werden von Makrophagen ber den Dectin-1-Rezeptor aufgenommen und in Milz, Lymphknoten und Knochenmark transportiert (Chan et al., 2009). Intrazellulr werden die verzweigtkettigen Polysaccharide in Fragmente zerlegt und partiell von Granulozyten aufgenommen. Auch Darmepithelzellen und Lymphozyten der Darmwand nehmen beta-Glucan auf, allerdings in einem Dectin-1 unabhngigen Proze (Rice et al., 2005). Die Expression von TLR2 und Dectin-1 in Lymphfollikeln der Darmwand wird durch orales beta-Glukan stimuliert (Rice et al., 2005). Beta-Glucan (Zymosan aus Hefe) aktiviert den PAMP-Rezeptor TLR2 und beeinflusst so die Funktion antigenprsentierender dendritischer Zellen. Werden dendritische Zellen mit bakteriellen Lipopolysacchariden konfrontiert, so zeigen diese eine ausgeprgte entzndliche Reaktion mit starkem Anstieg der Sekretion von IL12 und IL-6. Werden diese Zellen vorbehandelt mit Zymosan, so fllt die Entzndungsreaktion deutlich schwcher aus, zugleich findet sich eine relativ strkere Sekretion der entzndungshemmenden Botenstoffe TGF-beta und IL-10 (Dillon et al., 2006). Verdauungsresistente pflanzliche Polysaccharide spielen daher vermutlich eine wichtige Rolle in der Ausbildung einer Immuntoleranz. Wenn Musen Fremdmolekle wie beispielsweise Hhnereiwei (Ovalbumin) injiziert werden, lst dieses eine Entzndungsreaktion aus. Wird den Tieren vorher Hhnereiwei mit dem Futter gegeben, fllt die Entzndungsreaktion nach Injektion von Ovalbumin schwcher aus. Dieses als orale Immuntoleranz bezeichnete Phnomen gab Anlass zu Hoffnungen, Autoimmunerkrankungen wie Typ I Diabetes mellitus oder rheumatoide Arthritis durch orale Gabe der entsprechenden Autoantigene behandeln zu knnen. Wird Musen Typ II Kollagen injiziert, so erkranken diese an einer rheumatischen Erkrankung (Kollagen-induzierte Arthritis). Die Erkrankung verluft deutlich abgeschwcht, wenn man den Musen zuvor Typ II-Kollagen ins Futter gibt. Das Kollagen wird von dendritischen Zellen des Darmtraktes aufgenommen und T-Lymphozyten prsentiert, woraufhin sich diese zu entzndungshemmenden regulatorischen T-Zellen (Treg) entwickeln (Park et al., 2009). Das, was bei Musen funktionierte, glckte bisher leider nicht in klinischen Versuchen am Menschen (Ilan, 2009). Dennoch sind die Erkenntnisse, die an Musen gewonnen wurden, wichtig auch fr das menschliche Immunsystem. Neben der spezifischen Immuntoleranz, bei der die Entzndungsreaktion gegen ein bestimmtes Molekl, das an der Pathogenese einer Autoimmunkrankheit beteiligt ist, abgeschwcht ausfllt, gibt es auch eine unspezifische Immuntoleranz, bei der alle Autoimmunreaktionen gehemmt werden. So wurde gezeigt, dass die orale Gabe eines Ascaris-Extraktes (Ascaris suum, Schweinespulwurm) die Entzndungsreaktion bei mehreren Tiermodellen der rheumatoiden Arthritis hemmt (Rocha et al., 2008). Beta-Glukane, die bei oraler Zufuhr eher gnstige immunologische Wirkungen haben, fhren, wenn sie nicht ber den Darm aufgenommen, sondern injiziert werden, zu Entzndungsreaktionen (Zymosan-induzierte Arthritis). Die Kollagen-induzierte Arthritis kann durch systemische Applikation von beta-Glukan (Zymosan) als Adjuvans verstrkt werden (Hida et al., 2006). Eine orale Einnahme des Zymosans wrde aber wahrscheinlich, durch Entwicklung einer Immuntoleranz, zu einer Abschwchung der Arthritis fhren. Untersttzt wird diese Einschtzung durch Studien, die zeigen, dass Probiotika wie Lactobazillen die Entwicklung

einer oralen Toleranz frdern. Die kombinierte orale Zufuhr von Lactobazillen und Kollagen II fhrte zu einer effektiveren Arthritishemmung bei der Kollagen-induzierten Arthritis als Kollagen II allein (So et al., 2008). Weiterhin wurde in epidemiologischen Studien am Menschen gezeigt, dass eine ballaststoffreiche Kost mit einer signifikanten Reduktion des c-reaktiven Proteins (CRP), eines Indikators fr systemische Entzndungsaktivitt, einhergeht (Ajani et al., 2004; North et al., 2009). Manche Bakterienarten zeigen spezifische immunologische Effekte, die z.T. bis in in die molekularen Details erklrt werden konnten. So wurde krzlich gezeigt, dass ein bestimmtes Bakterium, Bacteroides fragilis, ein Polysaccharid (Polysaccharid-A) produziert, das entzndungshemmende regulatorische T-Zellen stimuliert und auf diese Weise Darmentzndungen und Entzndungen des Zenralnervensystems lindert (Round und Mazamanian, 2010; Ochoa-Reparaz J et al., 2010). Andere zur normalen Darmflora zhlende Mikroben, sogenannte segmentierte filamentre Bakterien (SFB), siedeln sich bevorzugt dort auf Epithelzellen des Ileums an, wo das Epithel an Lymphfollikel der Darmschleimhaut grenzt. Die Besonderheit der segmentierten filamentren Bakterien (SFB) liegt darin, dass sie direkte Zellkontakte mit den Immunzellen der Darmwand bilden und die Entwicklung sogenannter T-Helferzellen vom Typ 17 stimulieren. Th17-Lymphozyten bilden das wichtige Interleukin-17 und sind wichtig fr die Immunabwehr und die Integritt der Mucosabarriere des Darmes. Wir wissen heute aber auch, dass Interleukin-17 ein Schlsselzytokin in der Pathogenese vieler Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, des Lupus erythematodes, der Sklerodermie und der Psoriasis ist (Crispin und Tsokos, 2010; Li et al., 2010; Wu et al., 2010; Nograles et al., 2010; Papp et al., 2011). Monoklonale Antikrper gegen IL-17 befinden sich gegenwrtig in klinischer Erprobung, die ersten Resultate erscheinen vielversprechend (Genovese et al., 2010). Immunologisch weniger aktive Darmbakterien wie Lactobazillen sind als Probiotika offensichlich in der Lage, die SFB zurckzudrngen und die Th-17-vermittelte Entzndungsreaktion zu hemmen (Fuentes et al., 2008). An keimfrei aufgezogenen (gnotobiotischen) Musen wurde gezeigt, dass der Dickdarm wesentlich mehr IL-17 produzierende Th17-Lymphozyten enthlt, wenn keine kommensalen Bakterien im Darmlumen sind. Die Besiedelung des Colons mit symbiotischen Darmbakterien fhrt zu einer signifikanten Reduktion der Th-17Lymphozyten und der Entzndungsreaktion (Zaph et al., 2008; Mucida und Salek-Ardakani 2009). Urschlich fr diesen Hemmeffekt ist vermutlich die bakterieninduzierte Bildung eines entzndungshemmenden Botenstoffes (IL-25) durch Darmepithelzellen.. Pflanzliche Fasern wie Inulin frdern auch die Knochengesundheit. In klinischen Studien erhhte sich die Kalzium- und Magnesium-Absorption durch Inulin signifikant (Holloway et al., 2007; Coudray et al., 2009). Weiterhin zeigen Fructane gnstige metabolische Effekte, so werden Triglyzeride reduziert (Roberfroid, 2007) und die Insulinwirkung und somit Glukosetoleranz verbessert (Delzenne et al., 2007; Russo et al., 2010). Die appetithemmenden Peptidhormone GLP-1 und PYY werden durch Inulin erhht, das appetitfrdernde Hormon Ghrelin durch Inulin gehemmt (Tarini und Wolever, 2010). Die vernderte Bakterienflora bei bergewichtigen Patienten trgt, vor allem durch erhhte Produktion von bakteriellen Endotoxinen, zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms bei. Unter einer fettreichen Kost finden sich erhhte Entzndungswerte (IL-1, IL-6, TNF-alpha), die sich durch Oligofruktose senken lassen (Bosscher et al., 2009). Eine ballaststoffreiche Ernhrung zeigt somit neben einer direkten Beeinflussung des Immunsystems zahlreiche gnstige Nebeneffekte, die indirekt entzndungshemmende Wirkungen entfalten knnen. Ausblick Auch immunologisch gesehen spendet die Erkenntnis, dass wir nicht alleine sind, Trost. Die Billionen Bakterien in uns sind meistens auf unserer Seite und haben kein Interesse daran, dass es uns schlecht geht. In der Therapie kann daher durchaus auch darauf abgezielt werden, es den kleinen Mitbewohnern angenehm zu gestalten, denn wenn es ihnen gut geht, geht es auch uns gut. Besonders Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die sich ungesund ernhren (western diet), knnten von einer Ernhrungsumstellung profitieren. Aus der Allergieforschung wissen wir, dass eine ballaststoffreiche Kost (Obst, Gemse) geeignet ist, Allergien zu verhindern und Symptome zu lindern (Nurmatov et al., 2011; Nagel et al., 2010). Ob auch Autoantikrper, z.B. TPO-Antikrper bei der Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) oder antinuklere Antikrper bei Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes) durch eine Ernhrungsumstellung gesenkt werden knnen, wurde - erstaunlicherweise - noch kaum untersucht. Nach allem was wir wissen ist aber eine Kost reich an pflanzlichen Fasern und Ballaststoffen eine Empfehlung, fr die sehr viel spricht. Eine Studie zeigte bereits, dass eine ballaststoffreiche Kost mit einer erniedrigten Krankheitsaktivitt bei Lupus-Patienten korreliert ist (Minama et a., 2003). Das immunologische Netzwerk hat sein Trainingszentrum, so sieht es heute aus, im Darm. Dort wird es immer neu herausgefordert, durch neue Molekle aus der Nahrung, auf die reagiert werden mu, oder durch bakterielle Stoffwechselprodukte. Ein nutritiv trainiertes immunologisches Netzwerk ist strker und straffer als

ein Netzwerk, das seine Anregungen nur aus fast food bezieht. Ein trainiertes immunologisches Netz hat, so bildlich wollen wir einmal schliessen, weniger Beulen und neigt weniger zu Extremen. online seit 20.03.2011 Literatur:
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