LA CAUSALIT EN PIDMIOLOGIE

Marcel Goldberg Inserm Unit 687, Saint Maurice

Colloque Radiofrquences & Sant, 20 octobre 2009

Epidmiologie
Lpidmiologie est une discipline scientifique ayant pour but dtudier les problmes de sant dans les populations. Epidmiologie tiologique : recherche des causes des problmes de sant dans les populations. Quels sont les facteurs qui modifient lincidence des diffrentes pathologies ?
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La causalit
Un facteur est dit causal si lon peut montrer quune modification de la frquence de lexposition entrane une modification de la frquence de la maladie dans la population Problme : Comment le prouver ?

Situation exprimentale : Par lexprience on peut modifier le cours naturel dun phnomne et observer le rsultat (en laissant toutes choses gales par ailleurs)

La modification du phnomne implique que le facteur F en est la cause : il est causal

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Causalit et Epidmiologie

Exprimentation chez lhomme = Tirage au sort (TAS)

o

Essai Thrapeutique : comparaison dun traitement un placebo : interprtation causale, car le TAS garantit une rpartition au hasard de tous les autres facteurs (toutes choses gales par ailleurs)

Epidmiologie : situation dobservation et non dexprimentation : on ne peut pas tirer au sort lexposition un facteur potentiellement toxique
o o

Pas de conclusion causale directe Arguments en faveur de la causalit

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Critres de causalit
(Bradford Hill 1965)

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La force de lassociation
Un des premiers arguments pour une interprtation causale

P. Pott cancer du scrotum chez les ramoneurs : RR=200 Cancer du poumon et tabac : RR=9 (20 30 chez les grands fumeurs). Pourtant la plupart des fumeurs nauront pas de cancer du poumon : ce qui compte cest laugmentation de risque.

Plus lassociation est forte plus le risque que lassociation soit li un facteur de confusion sloigne Il existe cependant des associations causales beaucoup moins fortes

Cancer du poumon et amiante (RR=2)

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La stabilit de lassociation
La relation a-t-elle t observe de faon rpte, par diffrentes tudes, diffrents endroits, diffrents moments ? Lobservation dun rsultat similaire dans des situations diffrentes est un argument fort

Tabac: en 1964, la relation avec le cancer du poumon avait t observe dans 29 tudes rtrospectives et 7 prospectives Il faudrait que les mmes biais se reproduisent pour expliquer lassociation Intrt de lobservation dun rsultat similaire avec des mthodes diffrentes.
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La relation dose rponse

Si un facteur intervient de faon causale, il est probable que plus lexposition sera importante, plus leffet sera fort.

Le risque de cancer du poumon augmente en fonction du nombre de cigarettes fumes Si la relation tait d un facteur de confusion potentiel, il faudrait que la rpartition de ce facteur de confusion soit associe dose par dose au facteur tudi.
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La temporalit de lassociation
Seul critre obligatoire Lexposition doit prcder la maladie

Habitudes alimentaires et survenue dun ulcre gastrique, ou la maladie gastrique entrane-t-elle une modification des habitudes alimentaires ? Est ce la maladie qui entrane la prise dun mdicament ou le mdicament qui entrane la maladie ?
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Plausibilit biologique et cohrence de lassociation

Une association a dautant plus de chance dtre causale quelle repose sur des bases biologiques et quelle est cohrente avec lhistoire de la maladie. Mais, cela dpend du niveau de connaissances du moment

Tabac et cancer du poumon : pas de base biologique en 1950 Sida et pratiques sexuelles : relation mise en vidence avant lidentification du virus
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Arguments exprimentaux
La vrification chez lanimal dune relation analogue celle observe chez lhomme est aussi un argument en faveur de la causalit Mais

Faux positifs, et faux ngatifs : cancer vessie et 2naphtylamine ; cancer poumon et arsenic Variabilit inter-espces : facteur 100 000 entre rat et cobaye pour dioxine Doses et voies dexposition Populations gntiquement homognes : impossibilit dtudier un seuil de sensibilit chez lhomme
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Mthodes pidmiologiques de mise en vidence dune relation de causalit

Observation de lhomme dans sa diversit biologique, environnementale et comportementale

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tudes cologiques
Covariations spatiales et/ou temporelles de la frquence dune maladie et dune caractristique collective Mais
Associations statistiques sans signification : bas nylon et cancers du poumon chez lhomme en Angleterre ; nombre de nids de cigognes et de naissances au Danemark Pas de prise en compte des caractristiques des personnes qui peuvent tre associes la maladie et/ou lexposition au facteur tudi

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Etudes de cohorte

Principe : deux groupes de sujets non malades, exposs et non exposs ; observation longitudinale des 2 groupes ; comparaison de la frquence de la maladie dans les deux groupes Sujets exposs Malades Non malades
COMPARAISON

Sujets non exposs

Malades Non malades

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t0

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t1

temps

Etudes cas-tmoins

Principe : deux groupes atteints (cas) ou non (tmoins) de la maladie ; valuation rtrospective de l'exposition ; comparaison de l'exposition dans les deux groupes (cas et tmoins)

Exposs Non exposs

COMPARAISON

Cas (malades)

Exposs Non exposs

Tmoins (non malades)

temps

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Dbut de l'tude

Principaux problmes mthodologiques

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Mesurer lexposition
Consquences dune mauvaise valuation des expositions

Prvalence de lexposition = 20%

% de sujets bien classs 100 % 95 % 90 % 80 % 70 % 1,00 1,00 1,00 1,00 Risque Relatif 1,00 2,00 1,80 1,65 1,42 1,25 4,00 3,35 2,85 2,13 1,63

Erreurs de classement non diffrentielles (mmes erreurs chez les malades et les non malades) : sousestimation de lassociation entre exposition et maladie Erreurs de classement diffrentielles : sens du biais dans lestimation de lassociation impossible estimer

Evaluation rtrospective des expositions (ncessaire pour effets long terme)

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Expositions souvent ignores Nombreuses erreurs de classement, notamment diffrentielles

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Identifier la survenue des problmes de sant

Mortalit : donnes exhaustives ; validit du diagnostic parfois discutable Cancer : facile si Registre ; difficile sinon Sant mentale : enqute auprs des sujets avec instruments de mesure valids ; recours des sources mdicales ou mdico-administratives (validit du diagnostic discutable) Fertilit : trs difficile Troubles symptomatiques : enqute auprs des sujets avec instruments de mesure valids

Dpend du problme tudi

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Prendre en compte les biais et les facteurs susceptibles dinterfrer

Biais de slection : choix du mode de slection et de suivi des sujets

Attention au volontariat : participants et non participants diffrent souvent pour les phnomnes dintrt ; idem pour les perdus de vue dans les tudes de cohorte

Biais de classement (dinformation) : erreur de mesure sur la maladie ou l'exposition ; peut tre diffrentielle ou non (consquences diffrentes) Biais de confusion : association entre maladie et facteur de risque perturbe par un autre facteur li la fois lexposition et la maladie ( facteur de confusion )

Ncessit de recueil de donnes individuelles pour ces facteurs

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Runir un nombre suffisant de sujets exposs et de malades

Puissance d'une tude : probabilit de conclure un effet statistiquement significatif si l'effet existe rellement dans la population Dpend essentiellement :

de l'importance de l'effet attendu dans la population de la proportion de malades chez les non exposs (ou de la proportion d'exposs chez les non malades)

Le nombre de sujets runir se dduit de ces facteurs

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Puissance statistique d'une enqute de cohorte comportant n sujets (50 % d'hommes et 50 % de femmes exposs) Exemple de lamiante

Puissance d'une enqute de cohorte : cancer du poumon (Exposition de 20 65 ans, suivi de 20 80 ans)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100 n=100 n=1000 n=10 000 n=100 000
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0,001

Puissance d'une enqute de cohorte : msothliome (Exposition de 20 65 ans, suivi de 20 80 ans)

n=100 n=1000 n=10 000 n=100 000

0,01

0,1

10

100

Excs de risque ()

Excs de risque ()

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Conclusion
Ltablissement dune relation causale est long et difficile (formaldhyde : plus de 25 ans depuis les premiers rsultats exprimentaux ; nickel : premier signal srieux en 1927, classement Groupe 1-CIRC en 1990) Ltablissement dune relation causale repose sur lvaluation rigoureuse de connaissances pluridisciplinaires diversifies et nombreuses, et sur un jugement scientifique tenant compte de lensemble des donnes disponibles

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