Apunte 3 CONCEPTOS BSICOS DE INMUNOLOGA

Ayudante Pamela Cesani, Dr. Alejandro Daz (Marzo de 2005)

Introduccin La inmunidad o respuesta inmune es la respuesta a sustancias extraas (antgenos), incluyendo microorganismos, como tambin protenas y polisacridos, con consecuencias fisiolgicas o patolgicas. El sistema inmune es un complejo formado por diferentes tipos celulares cuyo papel fundamental es la defensa contra la invasin de diferentes noxas, habitualmente microbianas. A esta funcin colaboran otros mecanismos de defensa inespecficos, como la integridad de membranas, fagocitosis, etc. Adems, este sistema es capaz de reconocer y eliminar a las clulas neoplsicas, que en condiciones normales se forman continuamente en el organismo. Estas dos funciones quedan claramente ilustradas en los casos en que existen alteraciones inmunitarias, ya que los pacientes inmunodeficientes tienen una gran susceptibilidad para desarrollar infecciones y tumores. Un ejemplo de actualidad son los enfermos con SIDA, que se caracterizan por presentar infecciones por agentes poco usuales y tumores como el sarcoma de Kaposi. Tipos de inmunidad Sistema Inmune es el conjunto de clulas y molculas responsables de la inmunidad, cuyo objetivo es proteger al organismo de agentes externos nocivos. Existen dos tipos de inmunidad: la innata y la especfica (ver tabla 1). Ambas cooperan entre s y actan en conjunto (Ver figura 1). La inmunidad innata induce la inmunidad especfica y, a su vez, la inmunidad especfica utiliza los mismos efectores de la inmunidad innata, es decir, clulas polimorfonucleares, fagocitosis y el sistema del complemento. Como resultado se produce una respuesta especializada y con un sistema de memoria. Esto es importante ya que numerosos antgenos atacan al organismo ms de una vez (por ejemplo, varicela). Inmunidad innata (tambin llamada natural o nativa) Se denomina Inmunidad Innata al conjunto de mecanismos que existen antes de la infeccin, responden rpidamente y de la misma manera frente a infecciones repetidas, formando as la primera lnea de defensa de la respuesta inmune. Est constituida por: 1. Barreras fsicas y qumicas (piel, mucosas, productos antimicrobianos). Impiden la invasin y proliferacin de patgenos (agente extrao) y se producen localmente. 2. Protenas sanguneas (por ejemplo, sistema del complemento). Responsables del proceso de inflamacin. El complemento funciona como un mecanismo amplificador de la respuesta inmune. 3. Sistema fagocitario (neutrfilos, macrfagos). Importante sistema efector, fundamental para la respuesta contra bacterias. 4. Clulas natural killer (NK). Importantes en la vigilancia inmunolgica. 5. Citoquinas. Regulan y coordinan actividades celulares.

Inmunidad especfica (tambin llamada adaptativa o adquirida). En comparacin con la Inmunidad Innata, la Inmunidad Especfica se desarrolla cuando el cuerpo humano est expuesto a varios antgenos; el organismo construye un mecanismo de defensa, el cul es especfico para cada antgeno, realizando una respuesta amplificada y ms eficaz contra infecciones repetidas del mismo microorganismo. Puede ser estimulada tanto por agentes infecciosos como por no infecciosos. Tabla 1: Cuadro comparativo entre Inmunidad especfica e Inmunidad innata. Innata Adaptativa Caractersticas Especificidad Por estructuras compartidas Por antgenos de microbios y por grupos de microbios no-microbios. relacionados entre si. Diversidad Limitada; segn lnea Muy amplia; receptores son germinal producidos por recombinacin de segmentos genticos Memoria No S Autorreactividad No S Componentes Barreras fsicas y Piel, epitelios de mucosas; Linfocitos en epitelios; qumicas quimicos antimicrobianos anticuerpos secretados en superficies epiteliales Proteinas Sanguneas Complemento Anticuerpos Clulas Fagocitos (macrfagos, Linfocitos en epitelios; neutrfilos), natural killers anticuerpos secretados en superficies epiteliales

Figura 1: Interaccin entre la inmunidad innata y la especfica.

Componentes de la inmunidad especfica La respuesta inmune especfica utiliza varios de los mecanismos efectores de inmunidad innata y aumenta la actividad antimicrobiana de stos. Sus componentes son: 1. Linfocitos T y B (o clulas T y B) Los linfocitos B son clulas mononucleares que maduran en la mdula sea y son los encargados de la produccin de anticuerpos (esto se produce cuando el linfocito B es sensibilizado por un antgeno especfico, convirtindose en las llamadas clulas plasmticas o plasmocitos, los cuales son las encargadas de la produccin y liberacin de anticuerpos especficos). Los linfocitos B se renuevan peridicamente, pero siempre permanecen clulas de memoria que permiten repetir una respuesta inmune al producirse un nuevo contacto con el antgeno especfico. Los linfocitos T tambin corresponden a clulas mononucleares, pero en este caso, maduran en el Timo. Atacan directamente a los antgenos, facilitando su destruccin. Existen varios tipos de linfocitos T, entre los cuales estn: Clulas T Helper (CD4), Clulas T Citolticas o Citotxicas (CD8), clulas T reguladoras, Clulas Natural Killer (CD16). A su vez, los linfocitos T helper pueden dividirse segn el tipo de citoquina que produzcan y su funcin efectora: i. Linfocitos Th1: (INF , IL-2, TNF .) Estimulados por IL-12 en respuesta a microorganismos que los infectan o activan macrfagos y clulas Natural Killer (NK). ii. Linfocitos Th2: (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) Estimulados por IL-4 en respuesta a infecciones por parsitos y en respuesta a alergenos. Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T tambin se desarrollan especficamente para un tipo de antgeno, por lo que si hay exposicin a un antgeno distinto, se desarrollan linfocitos B y T especficos para tal antgeno. 2. Anticuerpos: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Tambin llamadas inmunoglobulinas (Ig), son protenas producidas por los linfocitos B (clulas plasmticas). Cada tipo de anticuerpo es nico y defiende al organismo de un tipo especfico de antgeno. Se adhieren a este antgeno especfico y facilitan la destruccin de ste por parte de los fagocitos. Las funciones que cumplen los anticuerpos son muy distintas. Incluyen la inhibicin de la adhesin de microorganismos a las superficies mucosas (IgA, IgG), facilitacin de la fagocitosis u opsonizacin (IgG), bacteriolisis (destruccin bacteriana), activacin del complemento (IgG, IgM), neutralizacin de toxinas (IgG), neutralizacin de virus (IgG, IgM, IgA), eliminacin y destruccin de parsitos (IgE), etc. La estructura funcional bsica de los anticuerpos incluye una porcin Fc (o fragmento Fc) por donde se fijan a receptores especiales en diferentes clulas o a otras molculas, y dos porciones Fb que se unen a los antgenos. La porcin Fc es constante para un determinado tipo de anticuerpo. Los extremos que se unen a los antgenos, en cambio, son muy variables, lo que permite que existan anticuerpos especficos para innumerables antgenos.

Tipos de inmunidad especfica La inmunidad especfica se divide en dos subtipos: la inmunidad humoral y la inmunidad celular. stas trabajan en conjunto, permitiendo as una respuesta coordinada. A continuacin se explica brevemente cada una de ellas: 1. Inmunidad Humoral: Mediada por anticuerpos (linfocitos B), orientada al control de microorganismos extracelulares y toxinas. 2. Inmunidad Celular: Mediada por linfocitos T, los cuales al sensibilizarse producen citotoxicidad por un lado y linfoquinas por otro, induciendo a un sistema macrofgico orientado al control de microorganismos intracelulares (virus). Caractersticas de la respuesta inmune especfica Presenta 6 caractersticas de gran importancia (ver tabla 2): -Especificidad: Se refiere a que la respuesta es especfica para distintos antgenos. Esto se logra mediante el reconocimiento de que una porcin particular del antgeno (eptope) por parte de un receptor de membrana especfico para dicho eptope en la superficie de un linfocito. -Diversidad: El nmero total de linfocitos especficos para cada antgeno, llamado repertorio antignico, es extremadamente enorme. Se ha estimado que un individuo puede discriminar entre 107 y 109 distintos determinantes antignicos. Este gran nmero depende de la variabilidad en la estructura de los sitios de unin de los receptores de los linfocitos. -Memoria: Respuesta a subsecuentes exposiciones del mismo antgeno (respuesta secundaria). La memoria inmunolgica se produce por expansin clonal de linfocitos especficos para un antgeno determinado. Esta respuesta secundaria es ms rpida, ms eficiente y de mayor magnitud que la respuesta primaria. -Especializacin: Se refiere al carcter especial y diferente de la respuesta inmune para cada antgeno. Adems, tanto la inmunidad humoral como la celular son inducidas por diferentes clases de microorganismos o por el mismo pero en diferentes etapas de la infeccin. -Autolimitacin: Despus de todas las respuestas inmunes normales, el sistema vuelve a su estado de reposo basal, tambin llamado homeostasis. Esto se logra eliminando el antgeno, que es el principal estmulo para la activacin linfocitaria. Por otro lado, se estimulan mecanismos de regulacin feedback negativo (o retroalimentacin negativa) que inhiben la respuesta al antgeno. -Tolerancia: Una de las propiedades ms interesantes del sistema inmune. Corresponde a la capacidad de reconocer lo propio de lo ajeno, respondiendo contra los antgenos externos y no contra el propio organismo. As, el organismo no se ataca a s mismo. Esto resulta gracias a la eliminacin o inactivacin funcional de linfocitos autorreactivos (linfocitos que expresen receptores para autoantgenos). La prdida de auto-tolerancia conduce a las llamadas enfermedades autoinmunes.

Tabla 2: Caractersticas de la Inmunidad especfica. Caracterstica Especificidad Diversidad Memoria Especializacin Autolimitacin Tolerancia Significado funcional Respuestas especficas para cada antgeno especfico Permite al sistema inmune responder a una larga variedad de antgenos. Permite respuestas ms eficientes y amplificadas ante la exposicin de antgenos ya conocidos. Genera respuestas ptimas para la defensa contra diferentes tipos de microorganismos. Regula la respuesta inmune para que el sistema pueda responder a nuevos antgenos Previene lesiones al anfitrin durante la respuestas a los antgenos extraos

Fases de la respuesta inmune especfica - Reconocimiento antignico: Cada individuo posee linfocitos de numerosas series clonales, cada una de las cuales naci de un nico precursor y fue capaz de reconocer y responder a un agente antignico; cuando un antgeno entra, ste selecciona a una serie clonal especfica y preexistente y la activa. A esto se le llama la Hiptesis de Seleccin Clonal. - Activacin linfocitaria: La activacin de linfocitos requiere de dos distintas seales: 1) el antgeno y 2) productos microbianos o componentes de la respuesta inmune innata. A esto se le llama hiptesis de las dos seales (ver figura 2). La respuesta de los linfocitos al antgeno y a la segunda seal consiste en la sntesis de nuevas protenas (interleuquinas, receptores etc), proliferacin celular (expansin clonal) y diferenciacin a clulas efectoras y de memoria. - Fase efectora: Durante esta fase, los linfocitos que estn activados especficamente por determinados antgenos funcionan como efectores en la eliminacin de dicho antgeno. Los anticuerpos eliminan a los microorganismos extracelulares, mientras que los linfocitos T eliminan a los intracelulares. Estas funciones a menudo requieren de la participacin de otros efectores celulares no linfoides y otros mecanismos de defensa de la inmunidad innata. Los componentes que interactan en esta etapa son: clulas efectoras inmunes, clulas efectoras inespecficas (ej. Macrfagos), mediadores como el complemento y linfoquinas. Los macrfagos son de gran importancia, ya que fagocitan, procesan el antgeno y presentan pequeas porciones de ste a subpoblaciones de Linfocitos T. El resultado final de todo este proceso es la llamada Respuesta Inmune. - Homeostasis: Al final de una respuesta inmune, el sistema inmune vuelve a su estado basal de reposo, en gran parte porque la mayora de la progenie de la seria linfoctica estimulada por el antgeno muere por apoptosis. La apoptosis es una forma fisiolgica y regulada de muerte celular donde el ncleo se condensa y fragmenta, la membrana plasmtica se vescula, algunas membranas internas se pierden y las clulas muertas son rpidamente fagocitadas, sin que sus contenidos sean

liberados. Por ltimo, lo que permite una respuesta ms rpida y eficaz ante una nueva exposicin al antgeno, es la diferenciacin para la formacin de clulas de memoria. La respuesta inmune demora 2 a 3 semanas en desarrollarse la primera vez que un antgeno se pone en contacto con el organismo. Una vez eliminada la infeccin, los niveles de anticuerpos disminuyen. Debido a la memoria inmune, las infecciones subsecuentes con el mismo agente infeccioso causan una respuesta mucho ms rpida, que permite eliminar el agente patgeno antes que cause dao, lo que forma la base de la inmunidad adquirida y de la vacunacin. Sin embargo, no todas las infecciones son capaces de generar una respuesta inmune duradera, lo que explica que algunas, especialmente bacterianas, puedan repetirse. Por otra parte, la presencia de una respuesta inmune puede ser utilizada para hacer el diagnstico de una infeccin actual o pasada, mediante la medicin de anticuerpos o de reacciones celulares especficas.

Figura 2: Hiptesis de las 2 seales: se necesitan dos seales para activar a los

linfocitos.