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Dengue: Manifestaes Cardacas e Implicaes na Teraputica Antitrombtica

Dengue: Cardiac Manifestations and Implications in Antithrombotic Treatment Antonio Eduardo Pesaro1,2, lbio DAmico3, Luis Fernando C. Aranha1,4
Hospital Israelita Albert Einstein1, Instituto do Corao do Hospital das Clnicas2 e Hospital das Clnicas da FMUSP3, Universidade Federal de So Paulo - UNIFESP4 - So Paulo, SP - Brasil

Introduo
A dengue causada por vrus do gnero Flavivirus, gnero esse composto por vrus RNA transmitidos, na maioria das vezes, por um artrpode, podendo causar doena em humanos. Outros vrus que causam doena de importncia clnica so os da febre amarela e da encefalite japonesa1. A dengue tem ampla distribuio em reas tropicais, ocorrendo de forma endmica e eventualmente epidmica. transmitida por mosquitos do gnero Aedes, principalmente Aedes aegypti, cuja distribuio e adaptao em ambientes urbanos e peridomiciliares explica a predominncia da dengue em cidades. A doena ocorre com a introduo de paciente virmico em ambiente onde h concentrao suficiente de vetores, e torna-se epidmica com grandes aumentos na concentrao desses. O vrus subdivide-se em quatro sorotipos, que no conferem imunidade cruzada. No Brasil, semelhana de outros pases da faixa tropical, a doena endmica com perodos epidmicos. Neste ano, segundo dados do Ministrio da Sade, foram notificados, at 12 de maro, 85.018 casos, representando um aumento de quase 30% em relao ao mesmo perodo do ano anterior. Os estados com maior nmero de casos so, pela ordem, Mato Grosso do Sul (50,4%), Mato Grosso (7,2%), Rio de Janeiro (5,2%), Paran (4,7%), Minas Gerais (4,6%) e So Paulo (3,6%). Rio Grande do Sul e Santa Catarina so os nicos sem documentao de transmisso autctone. Em razo da inespecificidade da apresentao clnica dos casos mais leves, esses nmeros certamente so subestimados2.

As formas mais graves incluem a sndrome do choque por dengue e a dengue hemorrgica. O choque decorrente de importante alterao da permeabilidade capilar e grande extravasamento de plasma para stios extravasculares, e est associado ativao imune com elevados nveis sricos de receptor de fator de necrose tumoral- (TNF), interleucina (IL)-8 e outros fatores. A dengue hemorrgica desenvolve-se, em geral, em conjunto com choque e ocorre aps perodo de dois a sete dias aps defervescncia. Clinicamente, no possvel distinguir aqueles pacientes que vo evoluir com a forma hemorrgica daqueles com manifestao autolimitada. No Brasil, este ano (de janeiro a maio), apenas 55 casos de dengue hemorrgica foram reportados, com seis bitos2.

Fisiopatologia da dengue hemorrgica

A dengue hemorrgica manifestao rara e ocorre quase que exclusivamente em pacientes com experincia anterior, sugerindo fisiopatologia associada a hiper-resposta imune mediada por anticorpos heterlogos. Aumento de TNF, IL-2 e CD8 solvel sugerem hiperativao de clulas CD4 e CD8 de memria. H evidncia de hiperexpresso de receptores Fc e antgenos MHC classes I e II e aumento srico de vrios mediadores inflamatrios como conseqncia de lise de clulas endoteliais e mononucleares. O resultante da hiperresposta imunolgica uma combinao de vasculopatia e coagulopatia de consumo. A ditese hemorrgica da dengue causada por vasculopatia, trombocitopenia e coagulopatia leve, que so responsveis pelos sangramentos cutneos e mucosos3. O aumento da fragilidade vascular provavelmente decorrente da ao direta do vrus, que j ocorreria na fase de viremia ou estgio inicial febril.

Aspectos clnicos da dengue

A maioria dos casos de dengue autolimitada, cursando com quadro inespecfico de febre, mal-estar e fraqueza. Mais caracteristicamente, intensa dor muscular e cefalia retro-ocular podem ocorrer, com ou sem rash cutneo. Laboratorialmente, aumento de enzimas hepticas, leucopenia e plaquetopenia so alteraes compatveis, mas no especficas da dengue1.

Plaquetopenia e plaquetopatia
Quanto s plaquetas, pode haver plaquetopenia e plaquetopatia. A plaquetopenia pode ser secundria menor produo medular de plaquetas e tambm da maior destruio perifrica. J se evidenciou que durante a fase aguda febril da dengue hemorrgica, a medula ssea apresenta-se acentuadamente hipocelular, com reduo de todas as linhagens celulares. Esses achados foram, posteriormente, demonstrados como devidos ao direta viral sobre as clulas do estroma medular e sobre as clulas progenitoras hematopoticas. Dois dias antes do perodo de defervescncia, observa-se hipercelularidade da medula ssea, com aumento das clulas precursoras das trs linhagens

Palavras-chave
Dengue, febre hemorrgica da Dengue/complicaes, arritmias, bloqueio atrioventricular, fibrinolticos.
Correspondncia: Antonio Eduardo Pesaro InCor - Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44 - 05403-000 - So Paulo, SP - Brasil E-mail: eduardopesaro@hotmail.com Artigo recebido em 21/05/07, aceito em 21/05/07.

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celulares medulares. A presena de hemofagocitose pode ainda justificar a reduo da contagem plaquetria, que tambm pode ocorrer por destruio imunolgica (anticorpos antiplaquetrios da classe IgM e anticorpos especficos contra a dengue). A contagem plaquetria retorna aos seus valores normais sete a dez dias aps o perodo de defervescena4,5. So ainda descritas alteraes funcionais das plaquetas, evidenciadas atravs de hipoagregao induzida pelo ADP , com menor secreo de ADP intraplaquetrio, e aumento das concentraes plasmticas de betatromboglobulina e fator plaquetrio 4. Esses achados so compatveis com ativao plaquetria in vivo decorrente de ativao por imunocomplexos. A funo plaquetria retorna s suas condies normais duas a trs semanas aps a fase inicial do perodo de convalescena5. ocorrem durante a infeco. Ainda mais, o fator citotxico, produzido clulas T CD4+, induz os macrfagos a produzirem IL-1 , TNF- e IL-8. As concentraes de IL-6 (de origem endotelial e de mastcitos) so maiores nos pacientes com choque e dengue hemorrgica. Os nveis mais elevados de TNF- e de IL-10 correlacionam-se com as manifestaes hemorrgicas e plaquetopenia, respectivamente. A IL-10 tambm reduz a funo plaquetria e contribui para os defeitos plaquetrios da dengue4. Existem muitas evidncias interligando a inflamao com a coagulao, sendo as principais interfaces o fator tecidual (FT), o sistema da protena C e o sistema fibrinoltico. Citocinas proinflamatrias podem afetar todos esses mecanismos da coagulao e proteases ativadas da coagulao, anticoagulantes fisiolgicos ou componentes do sistema fibrinoltico podem modular a inflamao atravs de receptores celulares especficos. Os principais mediadores inflamatrios envolvidos na ativao da coagulao so a IL-6, na ativao da coagulao, e o TNF- e a IL-1 na regulao dos anticoagulantes fisiolgicos. Vrios estudos demonstram a importncia da IL-6 na induo da expresso do FT por vrias clulas, como as mononucleares, levando ativao sistmica da coagulao. Uma vez expresso o FT, desencadeada a cascata da coagulao e a formao dos complexos enzimticos que se formam sobre uma superfcie fosfolipdica que, de maneira ideal, apresentada pelas plaquetas. Durante o processo inflamatrio as plaquetas podem ser diretamente ativadas por endotoxinas, pela trombina e por mediadores inflamatrios, como o fator ativador de plaquetas. As plaquetas ativadas ao expressar a P-seletina iro mediar a adeso plaquetria ao endotlio e leuccitos. Essa ligao das plaquetas ativadas aos neutrfilos e clulas mononucleares causa ativao do fator nuclear B, aumentando a expresso de FT pelos moncitos. Durante o processo inflamatrio grave, as concentraes de antitrombina esto marcantemente reduzidas por menor sntese, degradao por elastase dos neutrfilos ativados e consumo. O sistema da protena C tambm bloqueado, uma vez que a expresso endotelial da trombomodulina encontrase reduzida por ao do TNF- e da IL-1 . O TNF- e a IL-1 tambm tm papel na regulao dos inibidores e ativadores do plasminognio. As citoquinas promovem a secreo de tPA e uPA dos seus stios de estoque nas clulas endotelais. Contudo, esse aumento da ativao fibrinoltica contrabalanado por aumento retardado e mantido do PAI-17.

Alteraes da coagulao
Durante o perodo febril, observam-se redues variveis da atividade de diferentes fatores da coagulao, como fibrinognio, fator V, fator VII, fator VIII, fator IX e fator X, alm da antitrombina e da 2-antiplasmina. Essas alteraes justificam os prolongamentos discretos do tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada. So descritas elevaes das concentraes dos produtos de degradao do fibrinognio/fibrina (PDF) e dos dmeros-D5. Em decorrncia dessas alteraes da hemostasia, o uso do cido acetilsaliclico, de antiinflamatrios no-hormonais e administrao de grandes quantidades de expansores de volume (Dextran 40 e Haemacel) so considerados fatores de risco para sangramentos6.

Imunidade e inflamao
No so bem compreendidos os mecanismos responsveis pelo desenvolvimento da doena hemorrgica grave, porm aceito que uma infeco secundria por outro sorotipo seja o principal fator de risco para a ocorrncia da dengue hemorrgica e da sndrome do choque da dengue. Anticorpos de uma infeco prvia com reatividade cruzada, mas no neutralizantes, ligam-se ao novo sorotipo, aumentando sua captao por moncitos e macrfagos, resultando em amplificao da cascata de citoquinas e ativao do complemento 7. Contudo, como somente de 2% a 4% dos indivduos com uma segunda infeco desenvolvem doena grave, o incremento dependente de anticorpos no pode isoladamente explicar o processo total. Observam-se diferenas em anticorpos, citoquinas e respostas de clulas T entre pacientes com a forma no-complicada e aqueles com as formas complicadas. Os moncitos, linfcitos B e mastcitos infectados pelo vrus da dengue produzem diferentes citoquinas, sendo demonstrado, por alguns autores, maiores aumentos das concentraes de TNF- , IL-2, IL-6 e interferon (IFN)- nos primeiros trs dias de doena, com aparecimento posterior de IL-10, IL-5 e IL-4. Os pacientes com a forma hemorrgica apresentam maiores concentraes de TNF- , IL-6, IL-13, IL-18 e fator citotxico, estando essas citoquinas implicadas no aumento da permeabilidade vascular e no choque que

Manifestaes cardacas da dengue

O acometimento cardaco pela dengue considerado raro. Em 1996, durante uma epidemia na ndia, 206 pacientes foram avaliados e apenas um manifestou sintomas cardacos 8. Na literatura, h publicaes de relatos de casos isolados de distrbios de conduo atrioventricular (ritmo juncional e bloqueio atrioventricular), arritmias supraventriculares e miocardites9. Por sua vez, a disfuno ventricular associada fase aguda da dengue hemorrgica foi descrita por diversos autores, e provavelmente subdiagnosticada na prtica clnica corriqueira. Durante a epidemia de 1996, 54 crianas com

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dengue e graus variados de severidade clnica foram submetidas avaliao da funo ventricular. Aproximadamente 16% delas apresentaram frao de ejeo inferior a 50%10. Na mesma ocasio, 17 indivduos com dengue hemorrgica ou choque relacionado dengue foram avaliados com cintilografia do miocrdio, e observou-se hipocinesia difusa em 70% dos pacientes, com frao de ejeo mdia ao redor de 40%11. Aps trs semanas, todos os pacientes apresentaram normalizao da funo miocrdica. Mais recentemente, 24 pacientes com dengue hemorrgico foram avaliados e submetidos a ecocardiogramas seriados durante a infeco aguda e convalescena. No estudo, observou-se reduo transitria da frao de ejeo ventricular e do ndice cardaco durante a infeco12. Em concluso, apesar de raramente haver manifestaes cardacas especficas na dengue, a depresso da funo miocrdica freqente nos casos de doena hemorrgica ou choque associado. A sndrome do choque relacionado dengue ocorre em razo do aumento da permeabilidade vascular e padro hipovolmico13. Entretanto, a adequada abordagem da instabilidade hemodinmica relacionada dengue requer, alm de vigorosa expanso volmica, avaliao e tratamento da disfuno ventricular associada, aos moldes do tratamento atual da sepse. incidncia de at 30% de trombose aguda ou subaguda intra-stent17. Pacientes com FAC devem ser tratados com antiagregantes plaquetrios ou anticoagulantes, para preveno de trombose atrial e acidente vascular cerebral (AVC) cardioemblico. Os anticoagulantes devem ser preferidos naqueles pacientes com maior risco emblico (disfuno ventricular, idosos, hipertensos, diabticos, valvopatas, ou com AVC prvio). Conforme a quantidade de fatores de risco, o risco anual de AVC em pacientes no anticoagulados pode variar entre 3% e 20%18. Uma metanlise demonstrou reduo de 62% no risco de AVC com anticoagulantes em pacientes com FAC19. Pacientes submetidos a implante de prteses valvares metlicas beneficiam-se de anticoagulao para preveno de trombose valvar. Aqueles com prteses em posio mitral tm maior risco do que em posio artica. A presena de prtese de Starr-Edwards, antecedente de FAC, tromboembolismo prvio, mais de uma vlvula mecnica e posio tricspide tambm conferem maior risco trombtico. Entretanto, mesmo em pacientes com vlvulas mecnicas, o risco de trombose anual sem a proteo da varfarina de cerca de 20%20. Portanto, a interrupo de varfarina por alguns dias no representa risco trombtico proibitivo.

Implicaes da interrupo de antitrombticos em cardiopatas com dengue

A deciso de interromper antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes em pacientes com dengue depende de uma complexa avaliao de risco-benefcio dessas teraputicas. Devemos considerar paralelamente o risco da interrupo de antitrombticos em diversos cenrios clnicos, e o risco hemorrgico da infeco viral aguda. Pacientes com angioplastias recentes, fibrilao atrial crnica (FAC) e portadores de prteses valvares metlicas so os que mais se beneficiam de antiagregantes e anticoagulantes, em longo prazo. A interrupo do tratamento promove incremento do risco trombtico de modo diferente em cada cenrio clnico descrito a seguir. Aps a colocao de um stent, o tratamento com cido acetilsalislico (AAS) e tienopiridnicos (ticlopidina ou clopidogrel) obrigatrio e reduz drasticamente o risco de trombose aguda e subaguda intra-stent, alm de eventos cardiovasculaes adversos14. Um estudo com 1.653 pacientes submetidos a angioplastia com stent evidenciou reduo de 3,6% para 0,5% no risco de eventos adversos em 30 dias, quando tienopiridnicos foram associados ao AAS15. As recomendaes atuais sugerem que, alm do AAS, clopidogrel seja utilizado por no mnimo um ms aps stents no-farmacolgicos, trs meses aps stents revestidos com sirolimus, seis meses para plaxitel e, idealmente, 12 meses para todos, se no forem de alto risco hemorrgico16. Recentemente, a ocorrncia de trombose tardia (aps um ano) de stents farmacolgicos levantou a discusso sobre a possibilidade de tratamento prolongado por tempo indeterminado com clopidogrel. Entretanto, a interrupo precoce de antiagregantes plaquetrios, no primeiro ms aps o tratamento com stents, pode ser devastadora, com

Concluso e recomendaes
Em virtude da baixa incidncia de dengue hemorrgica e da dificuldade de predizer, inicialmente, quais pacientes vo evoluir com quadro hemorrgico, podemos sugerir as seguintes medidas em relao suspenso de antitrombticos nas seguintes situaes clnicas cardiolgicas: 1) Todos os pacientes com dengue O AAS deve ser evitado nos pacientes com Dengue por dois motivos: O primeiro deles a possibilidade da Sndrome de Reye. Apesar de rara, a sndrome de Reye, grave encefalopatia associada a hepatite, pode ser desencadeada por AAS em pacientes com diversas viroses, tais como varicela, influenza e dengue. Apesar de mais comum nas crianas, adultos tambm podem ser acometidos. O segundo motivo o risco de plaquetopenia pela dengue, que pode ser agravada pelo uso concomitante de antiagregantes plaquetrios. Recomendao: Todos os pacientes com dengue devem evitar AAS por uma semana, para reduo do risco de sndrome de Reye e plaquetopenia grave. Em pacientes com alto risco de trombose, antiagregantes podem ser mantidos desde que as plaquetas sejam monitorizadas periodicamente (ver adiante). 2) Pacientes com dengue e alto risco de trombose em curto prazo Pacientes submetidos a angioplastia coronria com stents recentemente (um ms para no farmacolgico, e trs a seis meses para farmacolgico). Portadores de prteses valvares mecnicas,

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particularmente em posio mitral, tricspide, ou com FAC associada, tromboembolismo prvio ou mais de uma vlvula mecnica. Portadores de FAC com mltiplos fatores de risco trombtico (disfuno ventricular, idosos, hipertensos, diabticos, valvopatas, AVC prvio, trombo intracavitrio). Recomendao: Manter clopidogrel e AAS, naqueles que j recebiam. Suspender warfarina e substituir por heparina assim que INR estiver abaixo da faixa teraputica. Reintroduzir varfarina aps uma semana. Monitorizar seriadamente plaquetas e coagulograma at uma semana. Suspender as medicaes, se contagem plaquetria igual ou inferior a 50.000/mm3, sangramento ou choque. Pode-se considerar a suspenso do clopidogrel e AAS de acordo com a intensidade da reduo progressiva do nmero de plaquetas. 3) Pacientes com dengue e pequeno risco de trombose em curto prazo Portadores de doena arterial coronria estvel. Pacientes submetidos a angioplastia coronria com stents h mais de seis meses. Portadores de FAC sem fatores de risco trombticos (ou com um apenas). Portadores de prtese valvar biolgica. Recomendao: Suspender AAS. Considerar suspenso de clopidogrel e varfarina por uma semana. 4) Pacientes com dengue hemorrgica Recomendao: Suspenso imediata de todos os antitrombticos.

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