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Alteraciones la la nutricin Alteraciones enennutricin fetal efectos a largo fetal y y efectos a largo plazo: algo ms que plazo: algo ms que un un hiptesis? hiptesis?
J.M. Moreno Villares* y J. Dalmau Serra**
*Unidad de Nutricin Clnica. Hospital 12 de Octubre. Madrid **Unidad de Nutricin. Hospital Universitario La Fe. Valencia

Resumen
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado y suponen una gran morbilidad y consumo de recursos. Se admite que las enfermedades cardiovasculares y metablicas ms comunes en nuestra sociedad hipertensin, diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), dislipemia y enfermedad coronaria estn causadas por factores de riesgo exgenos especficos, asociados a determinados estilos de vida que actan sobre un individuo genticamente susceptible. Datos epidemiolgicos recientes sugieren que la nutricin pre y posnatal puede ser un factor importante en la etiopatogenia de estas enfermedades. Los estudios iniciales de David Barker en Southampton, han llevado a la elaboracin de la teora del impacto de las condiciones de vida intrauterina sobre la aparicin de enfermedades en la vida adulta (hiptesis de Barker), en la que se postula que la enfermedad cardiovascular y la DMNID se originaran como mecanismo de adaptacin del feto ante la malnutricin. El bajo peso o la delgadez al nacimiento se correlacionan firmemente con la aparicin de hipertensin, hiperlipidemia, resistencia a la insulina o enfermedad coronaria en la edad adulta. Sin embargo, todava quedan muchos puntos por esclarecer. Sobre todo, es necesario demostrar con algo ms que asociaciones estadsticas la relacin entre estos parmetros perinatales y el riesgo de enfermedad. Se revisan tambin en el artculo otras alternativas a la hiptesis de Barker, en especial el papel de los glucocorticoides en el feto. Palabras clave: Enfermedad cardiovascular, crecimiento fetal, diabetes mellitus no insulinodependiente, programacin fetal, enfermedad degenerativa, nutricin

Summary
Current knowledge holds that the common and interrelated cardiovascular and metabolic disorders of middle-age hypertension, non-insulin-dependent diabetes mellitus, dyslipidemia and ischemic heart disease- are caused by specific lifestyle risk factors acting in adulthood upon an individuals genetic background. Recent epidemiologic studies in man suggest that pre- and postnatal nutrition may be important contributory factors in the etiology of these diseases. These studies were initiated by David Barker in Southampton, and have led to the concept of fetal programming or the fetal origin hypothesis (Barker hypothesis), which states that cardiovascular disease and non-insulin-dependent diabetes originate through adaptation of the fetus when he is undernourished. Thus, low birth weight or thinness at birth is a strong predictor of the subsequent development of hypertension, hyperlipidemia, insulin-resistant and non-insulin-dependent diabetes mellitus, and ischemic heart disease in adult life. Nevertheless there are still many points in this hypothesis that need to be addressed. Above all, it must be demonstrated that the association between these perinatal parameters and risk of poorer health later in life warrants further testing. Alternatives to the Barker hypothesis, especially the role of glucocorticoids, are also reviewed. Key words: Cardiovascular disease, fetal growth, non-insulin-dependent diabetes, fetal programming, degenerative disease, nutrition
(Acta Pediatr Esp 2001; 59: 573-581)

ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

Introduccin
Las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de mortalidad en el mundo

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Malnutricin materna

Menor desarrollo fetal

Programacin anormal de diversas vas metablicas

Manifestacin temprana

Manifestacin tarda

Aumento de la morbimortalidad perinatal

Aumento de la morbimortalidad coronaria en la vida adulta

Figura 1. Teora de la programacin: la malnutricin materna durante la gestacin produce una agresin in utero que altera la nutricin normal y el desarrollo fetal

industrializado y suponen una gran morbilidad y consumo de recursos. La cardiopata isqumica y las enfermedades cerebrovasculares ocupan los dos primeros lugares en la lista de causas de muerte en pases occidentales1. Ambas ocasionaron 82.341 fallecimientos en Espaa en 1997, y fue la primera causa de muerte tanto en hombres (20% de todas las causas) como en mujeres (24,9%)2. Se admite que las enfermedades cardiovasculares y metablicas ms comunes en nuestra sociedad (hipertensin, diabetes mellitus tipo II, dislipemias o enfermedad coronaria) estn causadas por factores de riesgo exgenos especficos, asociados a determinados estilos de vida (sedentarismo, aumento en el consumo calrico y de grasas saturadas, tabaquismo) que actan sobre un individuo genticamente susceptible3,4. Junto a esta teora clsica se ha desarrollado, en la ltima dcada, la teora del impacto de las condiciones de vida intrauterina sobre la aparicin de enfermedad en la vida adulta. Su origen se encuentra en los hallazgos de los estudios epidemiolgicos inicialmente desarrollados en Gran Bretaa5,6 y repetidos con posterioridad en pases de Europa, Asia, Australia y Estados Unidos7,8. Los factores de riesgo ambientales actuaran as sobre los condicionantes aparecidos en los primeros estadios del desarrollo9. En esta teora (que se ha venido conociendo como la hiptesis de Barker) una agresin in utero sera capaz de producir una programacin anormal de diversos sistemas relacionados entre s que se manifes-

Datos epidemiolgicos
Los primeros estudios epidemiolgicos que apoyan la teora de Barker proceden de Rose y Forsdahl. El primero describe la elevada incidencia de fetos muertos y la alta mortalidad infantil entre hermanos de pacientes con enfermedad coronaria13. El segundo encontr que aquellas regiones de Noruega en las que haba mayor incidencia de enfermedad coronaria eran las mismas que haban tenido una elevada mortalidad infantil 50 aos antes14. Ms tarde, Barker y Osmond mostraron que las tasas de mortalidad por enfermedad coronaria en diferentes reas de Inglaterra y Gales coincidan con las de mayor mortalidad neonatal en las primeras dcadas del siglo XX15,16. Este ha-

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tara durante la vida del individuo. Esta programacin ocurrira, segn la definicin de Lucas, cuando un estmulo o agresin, que actuara en un periodo sensitivo o crtico, produce un cambio permanente o mantenido en la estructura o la funcin de un organismo10. La confirmacin de esta hiptesis modificara, en alguna medida, las estrategias clsicas de prevencin cardiovascular basadas en la actuacin sobre los marcadores clsicos de riesgo cardiovascular11,12. El bajo peso al nacimiento no slo se asocia a un riesgo aumentado de padecer complicaciones en el periodo neonatal, y a un aumento en la mortalidad perinatal, sino que adems se asocia a mayor riesgo de enfermedad en la vida adulta (figura 1).

llazgo les sirvi para postular la hiptesis de que un crecimiento intrauterino pobre, manifestado como un bajo peso al nacimiento, se asociaba a un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria en la edad adulta17. Estos hallazgos son independientes de factores ambientales, clase social y consumo de tabaco o alcohol durante el embarazo18. Este grupo de trabajo de Southampton ha desarrollado su hiptesis en ms de 50 artculos y en varios libros19,20. Con posterioridad, la malnutricin fetal se ha postulado como asociada al desarrollo de resistencia insulnica21, hipertensin22, hiperlipidemia23 y valores elevados de fibringeno en plasma24. Algunos de estos estudios se centran en asociar determinados patrones de crecimiento intrauterino a enfermedades especficas del adulto25. As, la combinacin de una placenta grande y un recin nacido pequeo26 o un recin nacido pequeo con hbito constitucional delgado27 parecen ser marcadores de riesgo de hipertensin, mientras que la delgadez al nacimiento es un predictor ms potente de resistencia a la insulina28,29. La idea de que la nutricin fetal poda tener efectos a largo plazo no era nueva. Los estudios clsicos de Widdowson y McCance en animales mostraron que los que tenan bajo peso al nacimiento no llegaban a alcanzar el tamao de sus congneres nacidos con peso normal ni al llegar a la madurez30,31; una disminucin en el nmero de clulas de algunos rganos diana sera la explicacin de este fenmeno.

Determinantes del crecimiento fetal

El crecimiento y el desarrollo del feto estn determinados por tres factores: el estado nutricional de la embarazada, la funcin placentaria y la capacidad del feto para utilizar los nutrientes. Estado nutricional de la embarazada Se ha demostrado en ratas que una dieta restrictiva, sobre todo de protenas, durante el embarazo causa una disminucin del peso al nacimiento y en la edad adulta, hipertensin e intolerancia a la glucosa32-36. Algunos rganos de estos animales (pncreas, bazo, msculo e hgado) presentan un tamao menor, mientras que el cerebro y los pulmones mantienen un crecimiento normal. Algunos datos en humanos apoyan la teora de que la malnutricin materna es uno de los factores que influyen en la programacin fetal. Se ha observado que una disminucin de la ingestin materna o de la capacidad de absorcin puede causar un crecimiento fetal menor37. Sin embargo, la variabilidad individual en la respuesta a la restriccin energtica y proteica es grande. La malnutri-

cin durante la gestacin puede producir defectos persistentes, como la reduccin del nmero de clulas de los tejidos, la modificacin estructural de los rganos, la seleccin de ciertos clones de clulas y la modificacin en el ajuste de ejes hormonales clave. El impacto a largo plazo depender del estadio en el que se produzca la malnutricin, de su duracin e intensidad. Cada rgano y tejido tiene un periodo crtico o sensible, de mayor replicacin celular, durante el cual se ver ms afectado38. La hiperglucemia y la hipoglucemia en la embriognesis precoz pueden asociarse a un bajo peso al nacer. Si se produce una deficiencia en nutrientes en la mitad de la gestacin, sobre todo si es moderada, afecta al feto pero no a la placenta. La hipertrofia placentaria es un mecanismo de adaptacin para mantener el aporte de nutrientes. Al final de la gestacin, el efecto de la malnutricin materna es inmediato: se retrasa el crecimiento fetal y se altera la relacin entre el feto y la placenta. Los hijos nacidos de madres holandesas sometidas a una ingestin muy reducida (400-800 kcal/da) durante el tercer trimestre de embarazo durante la Segunda Guerra Mundial presentaban bajo peso al nacimiento. Esos nios tenan en la edad adulta una menor tolerancia a la glucosa y una mayor resistencia insulnica39. Esta asociacin entre malnutricin materna e intolerancia a la glucosa podra explicarse por una alteracin permanente en la funcin de las clulas beta del pncreas o por una modificacin en la sensibilidad tisular a la insulina que ocurrira durante la vida fetal pero que se manifestara con posterioridad (hiptesis del fenotipo ahorrador) (figura 2)40. Funcin placentaria Es bien conocido que una insuficiencia placentaria causa una disminucin en el crecimiento fetal. La falta o el inadecuado desarrollo del lecho vascular produce una merma en la circulacin placentaria que, a su vez, origina fenmenos de trombosis e infartos que condicionan una reduccin en la masa de tejido placentario funcionante. La consecuencia final es un aporte disminuido de oxgeno y nutrientes al feto y un retraso del crecimiento intrauterino41,42. No obstante, otros autores sealan que en situaciones de dficit de aporte nutritivo a la madre se encuentran placentas incrementadas de tamao: madres anmicas durante el embarazo43, aumento de ejercicio44 o en las que viven a grandes altitudes45. No parece, por tanto, claro el papel de la placenta en la teora de la programacin fetal. Estudios en animales mostraron que si una madre era bien alimentada antes de la concepcin y mal alimentada al comienzo de ella, la placenta se agrandaba. Esto no ocurra si la madre estaba mal alimentada antes de la concepcin46.

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Malnutricin materna
Nutricin Calidad, cantidad y composicin de la dieta. Malnutricin y obesidad

Malnutricin fetal y bajo peso al nacimiento

Estado de la madre Socioecnomico Peso, talla, IMC Composicin corporal

Reduccin del desarrollo de las clulas del pncreas

Reduccin del nmero de clulas en el adulto

Embarazo Ganancia de peso Composicin de la ganancia de peso Carencias nutricionales Ratio peso placenta: feto

Ambiente de escasez, hambre y/o gran actividad fsica

Ambiente de abundancia, obesidad, sedentarismo

Programacin Desarrollo Estructura Funcin de rganos y tejidos

Resultados Peso al nacimiento Longitud Peso placenta Permetro ceflico, torcico y abdominal

Compensacin

Intolerancia a la glucosa

Adulto Enf. cardiovascular Enf. pulmonar Hipertensin Hiperlipidemia Ratio cintura: cadera

Figura 2. Hiptesis del fenotipo ahorrador: una deficiente nutricin fetal puede alterar el desarrollo de diferentes tejidos, entre ellos, el pncreas endocrino. La exposicin en la edad adulta a un ambiente de abundancia dara lugar a la aparicin de intolerancia a la glucosa (Tomada de Hales y Barker, ref. 21.)

Figura 3. Influencia de la nutricin materna y en el tero sobre el feto y las consecuencias de la programacin fetal (Modificado de Goldberg y Prentice, ref. 46.)

Hiptesis y mecanismos de enfermedad

Barker y cols. han construido un modelo que comprende una hiptesis de trabajo y una serie de mecanismos que explican las relaciones entre crecimiento intrauterino pobre y enfermedad en la edad adulta. De una forma muy general esto se expresa en la figura 3. Relacin entre crecimiento intrauterino e hipertensin arterial Tras sus observaciones iniciales, estos autores sugirieron que las condiciones intrauterinas adversas podran llevar a un aumento en la presin arterial fetal para mantener la perfusin placentaria, persistiendo esta elevacin tras el nacimiento. Cuando posterior-

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Capacidad del feto para utilizar los nutrientes Existen situaciones en las que, a pesar de la buena nutricin de la madre y de la adecuada funcin placentaria, se produce un crecimiento intrauterino pobre. ste es el caso de las cromosomopatas, las malformaciones uterinas o fetales o las infecciones intrauterinas.

mente se analizaron los datos con ms detalle y se valoraron los pesos al nacimiento tanto del nio como de la placenta y otras medidas antropomtricas, observaron que la presin arterial ms elevada se produca en las personas que haban sido recin nacidos pequeos con placentas grandes26. Otro grupo con mayor riesgo de hipertensin era el de los recin nacidos de peso normal pero de longitud ms corta. Para aquellos con peso placentario ms bajo, la elevacin de la presin arterial se asociaba con bajo ndice ponderal (peso dividido entre el cubo de la longitud); mientras que para los de peso placentario mayor, la elevacin de la presin arterial se relacionaba con una ratio permetro ceflico/longitud mayor. Las diferencias en la tensin arterial asociadas con el peso al nacimiento son pequeas en la infancia pero se magnifican a lo largo de la vida47,48. Aunque no se sabe qu inicia la hipertensin arterial en la vida intrauterina, el cortisol parece desempear un papel. El recin nacido con retraso en el crecimiento tiene una concentracin de cortisol plasmtico elevada que podra inducir una hipertensin en la vida adulta, quizs al mejorar la sensibilidad vascular a la angiotensina II49. Otra posible explicacin es una prdida de la elasticidad de las paredes vasculares que conducira a cambios en la estructura vascular27.

54 Enfermedad cardiovascular Los datos de los estudios epidemiolgicos sobre 16.000 hombres y mujeres nacidos en Hertfordshire entre 1911 y 1930 y seguidos ms all de 1995 mostraron que la tasa de mortalidad por enfermedad coronaria disminua progresivamente desde los que pesaban 2.500 g o menos al nacimiento hasta los que pesaban 4.300 g50. Esta tendencia se corresponde tambin con la hipertensin y la intolerancia a la glucosa, factores conocidos de riesgo cardiovascular. Estudios semejantes en otras poblaciones llevaron a conclusiones similares51-53. Son varios los mecanismos que podran explicar esta asociacin: desarrollo de una resistencia a la insulina, alteraciones en el metabolismo lipdico o en otros factores hematolgicos, como se explicar ms adelante. Cuando se estudi con ecografa Doppler el flujo carotdeo en un grupo de adultos nacidos en el hospital de Sheffield (Gran Bretaa), entre 1922 y 1930 de los que se tena el peso al nacimiento, se encontr un mayor grado de estenosis carotdea en aquellos cuyo peso o permetro ceflico al nacimiento eran menores. Es decir, la aterosclerosis en arterias carotdeas es ms frecuente y ms grave en aquellos adultos que presentan un crecimiento fetal ms pobre54. Colesterol srico y factores de la coagulacin Los estudios realizados a partir de la cohorte de Sheffield muestran que las alteraciones en el metabolismo del colesterol y en los factores de la coagulacin se relacionan con el tamao al nacimiento, en especial, una longitud pequea con relacin al permetro ceflico. Como consecuencia de la malnutricin en la etapa final del embarazo, el crecimiento de la cabeza (y, por tanto, del cerebro) se mantendra a expensas del tronco23. No slo se afecta la longitud fetal sino tambin el permetro abdominal. Las concentraciones sricas de colesterol total y cLDL en un grupo de hombres y mujeres de 50 aos de edad disminuyeron progresivamente con el aumento de la circunferencia abdominal23. Otro tanto ocurre con el fibringeno plasmtico24. Segn los autores de esta hiptesis, como la circunferencia abdominal refleja el tamao del hgado, esta disminucin es seal de un menor desarrollo del hgado. Puesto que tanto el metabolismo del colesterol como el del fibringeno son regulados en el hgado, la consecuencia es un reajuste en su metabolismo que persiste en la vida adulta. La medicin del tamao heptico mediante ecografa ha permitido comprobar que el tamao del hgado en los recin nacidos de bajo peso es menor que en los de peso adecuado al nacimiento55-57. Las concentraciones sricas de colesterol, pero no las de fibringeno, parecen tambin estar fuertemente relacionadas con el mtodo y la duracin de la alimentacin en el periodo de lactancia58. Morley y cols. evidenciaron una elevacin en el valor de triglicridos plasmticos en adolescentes (11-15 aos) en funcin del menor peso al nacimiento. Estos mismos autores no encontraron, sin embargo, modificacin en las concentraciones de fibringeno plasmtico en funcin del peso al nacimiento, pero s una elevacin de su concentracin cuando la situacin socioeconmica era peor59.

Sumario de la hiptesis de la programacin fetal (teora de Barker)

Los estudios epidemiolgicos, sobre todo los del grupo de Barker en Southampton, muestran que aquellos individuos con un bajo peso al nacimiento tienen un riesgo aumentado de padecer enfermedad cardiovascular y otras alteraciones asociadas (accidente cerebrovascular, diabetes no insulinodependiente, hipertensin arterial y sndrome plurimetablico) en la edad adulta. Estos hallazgos dieron lugar a la hiptesis del origen fetal de la enfermedad o de la programacin fetal, que establece que la enfermedad cardiovascular y la diabetes no insulinodependiente se originan por la adaptacin del feto a la malnutricin intrauterina25. Recientemente, ha tenido lugar en la India el Primer Congreso Mundial dedicado a los orgenes fetales de la enfermedad del adulto60. Hasta cuatro fenotipos al nacimiento se han relacionado con enfermedad en la edad adulta: Los recin nacidos delgados tienden a ser resistentes a la insulina cuando llegan a adultos. Aquellos de menor longitud en relacin con el permetro ceflico, y que tienen una circunferencia abdominal menor, tienden a tener valores elevados de cLDL y de fibringeno plasmtico. Los recin nacidos de talla baja y peso elevado tienden a ser deficientes en insulina y presentar diabetes no insulinodependiente en la edad adulta. Los nios con placentas grandes con relacin al peso fetal tienden a tener presiones arteriales elevadas. El peso al nacimiento est determinado tanto por factores genticos como por el aporte de nutrientes y oxgeno intrauterino. Los factores maternos, por tanto, desempean un papel importante en el peso del recin nacido. Se ha podido comprobar en casos de donacin de vulos que los factores que ms influyen en el peso al nacimiento eran la edad gestacional y el peso de la receptora, pero no el peso de la donante, su peso al nacimiento o el de sus propios hijos61.

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Placenta Genes, ambiente (dieta, hormonas, esteroides)

Ambiente materno adverso Malnutricin Estrs Tabaco Alcohol Drogas Diabetes Enfermedad anemia

11--HSD 2 disminuido Otros factores placentarios Aumento glucocorticoides Descenso de factores de crecimiento

Disminucin del crecimiento fetal Aumento glucocorticoides Descenso de factores de crecimiento Genes Ambiente (dieta, hormonas, factores de crecimiento) Programacin de tejidos fetales (respuestas vasculares, eje hipotlamo-hipfisis-adrenal, homeostasis glucosa-insulina)

Paso del tiempo Genes Ambiente (obesidad, tabaco, alcohol, exceso de sal, sedentarismo, estrs)

Enfermedad en el adulto

Tambin, por s mismo, el tamao al nacimiento condiciona la estatura final. La talla es dependiente no slo de factores genticos (la talla de los padres), sino tambin de la magnitud del crecimiento fetal62-66. Sin embargo, existen todava numerosos puntos oscuros en la teora de la programacin fetal67. Ninguno de los estudios epidemiolgicos del grupo de Southampton facilita datos sobre la ingestin de nutrientes por la madre; se infiere la existencia de malnutricin fetal a partir del bajo peso al nacimiento. Adems, en gemelos que en general tienen un crecimiento ms lento en el tercer trimestre, no ha podido encontrarse un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular68. El tamao de la placenta aumenta en situaciones de posible malnutricin (p. ej., anemia), pero tambin en presencia de diabetes, tabaquismo, mayor edad gestacional y obesidad materna, lo que hace muy difcil la interpretacin del dato del tamao placentario en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Adems, gran parte de las hiptesis del grupo de Barker se basan en la

observacin de un grupo muy limitado de individuos, que constituyen slo una cohorte de la poblacin de la que proceden. Las prdidas por fallecimiento, emigracin o incapacidad para contactar con los supervivientes son difciles de distribuir de forma uniforme entre los grupos. Tampoco se han tenido en consideracin, probablemente por no disponer de datos, otros factores de conocida influencia en el peso al nacimiento: tabaquismo materno o clase social69. Quiz tambin convenga realizar una reflexin sobre la antropometra, pues se ha tomado como marcador nutricional en el recin nacido y en el lactante, aunque muchos otros factores no nutricionales pueden afectar estas medidas. Por otra parte, la distribucin de la malnutricin fetal y la incidencia de enfermedad cardiovascular no son las mismas en todo el mundo. La situacin de los pases en vas de desarrollo difiere de la de los pases occidentales. Tampoco est claro que las razones que condujeron a un patrn de restriccin del crecimiento fetal a principios del

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Figura 4. Posible esquema de interacciones entre factores maternos y genticos que actuaran sobre el crecimiento fetal y modificaran la respuesta de la descendencia en la vida adulta (De Seckl, ref. 75.)

56 siglo XX en los pases occidentales sean las mismas que las actuales. Se necesita ir ms all de las asociaciones estadsticas. La hiptesis de trabajo es, cuando menos, atractiva pero es necesaria su demostracin, mxime cuando de ella se derivan implicaciones importantes para la salud pblica. Algunos autores apuntan la necesidad de precisar los conceptos de nutricin fetal y crecimiento fetal70. Aunque el peso al nacimiento se ha utilizado en la mayora de estudios sobre prevalencia y consecuencias del retraso del crecimiento intrauterino, bien por s mismo o ajustado a la edad gestacional, la distincin entre crecimiento intrauterino retrasado simtrico o armnico, fruto de una alteracin duradera, o asimtrico o no armnico, cuando el crecimiento se afecta en el ltimo trimestre, parece una clasificacin arbitraria. No es infrecuente encontrar recin nacidos entre ambas categoras. Por tanto, parece necesario encontrar otros ndices de pobre crecimiento intrauterino que ayuden a determinar cules sern los recin nacidos de riesgo. Probablemente, la combinacin de medidas antropomtricas, biofsicas y bioqumicas pueda dar la clave. Entre los parmetros biofsicos que ayudan a determinar el bienestar fetal est la medida del patrn de flujo en los vasos fetales o fetoplacentarios. Es necesario correlacionarlo con enfermedad cardiovascular o diabetes en la edad adulta. Una explicacin alternativa a la hiptesis de Barker respecto a la asociacin entre bajo peso al nacimiento, aumento del tamao placentario e hipertensin en la vida adulta hace mencin al papel de los esteroides71,72. Algunos datos de sobrexposicin fetal a los corticoides sugieren un papel posible en la programacin fetal de la enfermedad cardiovascular o metablica del adulto. Los glucocorticoides administrados prenatalmente alteran la velocidad de maduracin de algunos rganos; este efecto es transitorio en algunos de ellos, pero permanente en otros. Los receptores intracelulares de glucocorticoides se expresan en la mayora de los tejidos fetales ya desde la mitad de la gestacin o antes. En animales de experimentacin se ha demostrado que la exposicin prenatal a glucocorticoides produce elevacin de la presin arterial de sus descendientes en la edad adulta as como hiperglucemia72,73. El feto posee valores de glucocorticoides inferiores a los de su madre; este gradiente se alcanza por la accin de la 11beta-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 2 (11-beta-HSD 2), que cataliza el paso de cortisol y corticosterona a sus formas inertes (cortisona, 11-beta-dehidrocortisona)74. El acceso de una mayor cantidad de glucocorticoides maternos al feto a causa de una deficiencia relativa en 11-beta-HSD 2 placentaria podra afectar el crecimiento y programar respuestas que llevaran a enfermedad en la vida adulta71. En la rata, una dieta restringida en protenas atena la accin de esta enzima. De ser cierto este efecto en humanos, podra ser el mecanismo que une factores ambientales maternos con crecimiento fetal y programacin75. En la figura 4 se expresa el posible papel de los glucocorticoides en el fenmeno de la programacin. Para Hatteresley y Tooke, en otra hiptesis de trabajo distinta, la relacin entre el bajo peso al nacimiento y la resistencia insulnica, la hipertensin y la enfermedad coronaria en la vida adulta, se explicara no como respuesta a la malnutricin materna sino a causa de una resistencia a la insulina determinada genticamente, que conducira a una alteracin en el crecimiento fetal mediado por insulina, as como a las manifestaciones de la resistencia a la insulina en la vida adulta76. Mientras llegamos a conocer con ms profundidad los aspectos relacionados con el origen fetal de enfermedades de la vida adulta, los datos existentes permiten enfatizar la importancia de la nutricin durante el embarazo. Esta atencin a la embarazada o incluso antes repercutir positivamente, no slo en el momento perinatal, sino tambin servir para mejorar la salud de generaciones posteriores. Sin embargo, no puede darse la impresin de que el curso de las enfermedades degenerativas del adulto es fruto exclusivo de lo acontecido en el tero. Incluso en la teora del origen fetal de la enfermedad se reconoce el papel de los influjos ambientales en el desarrollo de la enfermedad en individuos susceptibles por su desarrollo y crecimiento precoz. Bibliografa
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ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 59, N.o 10, 2001

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