Predicting quaternary protein structure

Dimer 2-fold axes are perpendicular to monomer dipole

moments

Ogan Gurel and Prof. Wayne A. Hendrickson
6 March 1996

One   of   the   great   unsolved   problems   in   modern   biology   is   the   protein   folding   problem:   namely,   the 
prediction of the three­dimensional structure of proteins from their linear amino acid sequence.  Most study 
in this area has focussed on secondary and tertiary structure prediction with relatively little emphasis on 
quaternary structure.  In general biophysical terms, it is felt that secondary structural elements such as α­
helices   and  β­sheets   largely   depend   upon   the   minimization   of   van   der   Waals   steric   contacts   while   for 
tertiary   structure   the   hydrophobic   effect   is   a   major 
determining   factor.     This   work   proposes   that   electrostatic 
interactions   —   in   particular,  the   intermolecular   alignment   of  
protein   subunit   dipole   moments  —   accounts   for   (and   can 
predict)   the   symmetry   elements   that   define   a   protein’s 
quaternary structure.

In this study, we focus on protein homodimers — a common 
quaternary   structural  motif.   The   Protein  Data  Bank  (PDB) 
was   surveyed   for   protein   dimers   and   for   each   individual 
entry, monomeric dipoles were calculated and analyzed using 
the program GRASP.  A highly significant number of dimers 
were characterized by monomeric dipole moments that were 
oriented  in  opposite directions  implying  that   the two­fold 

symmetry   element   that   generates   the   dimer   is 

perpendicular to the dipole moment axis.  This results in 
a net dipole moment for the overall dimer that is close 
to zero.   Two examples — transforming growth factor 
β­1 and the HIV protease enzyme — are depicted here 
(the dipole from one monomer is shown in red with 
the dipole from the corresponding symmetry mate in 
blue).    Quantitative   analyses  of   dipole  moments   and 
their   symmetry   relationships   to   the   dimer   two­fold 
also confirm these observations.

A number  of conclusions flow from this result.   The 

answer as to why proteins oligomerize is multiple.  As 
is   well   known,   oligomerization   serves   to   make 
cooperativity and allostery possible and also serves to 
decrease   the   colloid   properties   (osmotic   tension)   of 
cytoplasmic   and   extracellular   protein   concentrations. 
To   these   major   reasons   we   can   also   add   a   third   — 
proteins dimerize in order to minimize the overall, net molecular dipole and thus minimize the large­scale 
electrostatic energy.   This result would suggest a general principle of quaternary structure.   Furthermore, 
protein oligomerization processes involved in signal transduction and transcriptional regulation may also be 
determined   by   such   intermolecular   dipole   interactions.     Small   conformational   changes   that   modify   the 
dipole moment of one monomer may thus cause large­scale reorientations of protein oligomers.  In a fashion 
similar to this work, further study of such higher­order protein structures may confirm this hypothesis.