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CURSO BSICO DE INMUNOLOGA 1.

- INTRODUCCIN AL SISTEMA INMUNITARIO


1.1.1 UNA APROXIMACIN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partculas extraas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patgenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extrao Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraos. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidndose durante los primeros aos de vida. Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los mecanismos fisiolgicos de defensa de la integridad biolgica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificacin de lo extrao y su destruccin. La inmunologa tambin estudia los factores inespecficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales. Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero de mecanismos heterogneos de defensa contra sustancias y agentes extraos. En general, a las sustancias extraas se las denomina como antgenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la produccin\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTRICO DE LA INMUNOLOGA


La inmunologa es, en la actualidad, una ciencia autnoma y madura, pero sus orgenes han estado estrechamente ligados a la Microbiologa. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasin por microorganismos o partculas extraos, aunque su inters se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, as como de su neutralizacin y degradacin. Como tantas otras ciencias, la Inmunologa presenta un prolongado perodo pre-cientfico, de observaciones y aproximaciones meramente empricas. La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigedad; el historiador griego Tucdides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que haban sobrevivido previamente a la enfermedad, en la seguridad de que stos no volveran a ser contagiados. Igualmente, en la antigua China se haba observado que las personas que en su niez haban padecido la viruela no la adquiran ms adelante en su vida.

Los mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicacin de estas observaciones que indicaban la induccin de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalacin de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confera resistencia ante infecciones posteriores. Una modificacin\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaa por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador ingls en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prcticas no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de transmisin de otras enfermedades. El primer acercamiento a la inmunizacin con criterios racionales fue realizado por el mdico ingls Edward Jenner (1749-1823), tras su constatacin de que las vaqueras que haban adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que slo produca pstulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inocul a un nio fluido procedente de las pstulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas despus el nio fue inyectado con pus de una pstula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner public sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando que la aplicacin de su mtodo podra llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clnicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables. La falta de conocimiento, en aquella poca, de las bases microbiolgicas de las enfermedades infecciosas retras en casi un siglo la continuacin de los estudios de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron articular propuestas tericas de cierto inters. El primer abordaje plenamente cientfico de problemas inmunolgicos se debi, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del clera aviar (ms tarde conocida como Pasteurella aviseptica), observ (1880) que la inoculacin en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protega de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al trmino vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los aos siguientes Pasteur abord la inmunizacin artificial para otras enfermedades; concretamente, estableci de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubacin a 45 grados C conferan inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Una famosa demostracin pblica de la bondad del mtodo de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gento expectante se pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los animales vacunados. Aos despus, abordara la inmunizacin contra la rabia, enfermedad de la que se desconoca el agente causal. Pasteur observ que ste perda virulencia cuando se mantenan al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que

dichos extractos se podan emplear eficazmente como vacunas. Realiz la primera vacunacin antirrbica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el nio Joseph Meister, que haba sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que vali a Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su mtodo de inmunizacin, que abra perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida, la creacin del Instituto Pasteur, que muy pronto reuni a un selecto grupo de cientficos, que enfocaran sus esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biolgicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los mtodos serolgicos de Pasteur, lo que les permiti producir y conservar ms fcilmente sueros tipificados contra la peste porcina. A finales del siglo XIX existan dos teoras opuestas sobre los fundamentos biolgicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zologo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que haba realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua, estableci, a partir de 1883, su "Teora de los fagocitos", tras estudiar fenmenos de englobamiento de partculas extraas por los leucocitos de conejo y de humanos. Inform que existan fenmenos de eliminacin de agentes patgenos por medio de "clulas devoradoras" (fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explic la inmunizacin como una "habituacin" del hospedador a la fagocitosis. Ms tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugn la idea de que los fagocitos segregan enzimas especficos, anlogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teora de los fagocitos constituy el ncleo de la teora de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por otro lado, la escuela alemana de Koch haca hincapi en la importancia de los mecanismos humorales (teora de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del ttanos y de la difteria, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (ms tarde conocidas como anticuerpos) que tendan a neutralizar las toxinas de forma especfica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente (1890). La intervencin de Ehrlich permiti obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos suficientemente altos como para conferir una proteccin eficaz, e igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigi desde 1896 el Instituto Estatal para la Investigacin y Comprobacin de Sueros, en Steglitz, cerca de Berln, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este ltimo periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra cientfica, en la que va ahondando en la comprensin de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teora de las cadenas laterales", en la que formula una explicacin de la formacin y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base qumica para la interaccin de stos con los antgenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reaccin antgeno-anticuerpo, al observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune especfico (antisuero). Durante cierto tiempo se crey que el suero posee

distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralizacin de toxinas), precipitina (precipitacin de toxinas), aglutinina (aglutinacin de bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los aos 30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se deban a un nico tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo. En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente srico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Ms tarde se impondra el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarroll, en 1901, el primer sistema diagnstico para la deteccin de anticuerpos, basado en la fijacin del complemento, y que inici una larga andadura, que llega a nuestros das. La conciliacin de las dos teoras (celular y humoral) se inici con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad fagoctica de los leucocitos. En los aos 50 se reconoce que los linfocitos son las clulas responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad. El rea de la inmunopatologa inicia su andadura con la descripcin del fenmeno de anafilaxia producido por introduccin en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abrira la posibilidad de mtodos de serodiagnstico, con aplicaciones mltiples en Medicina, Zoologa y otras ciencias biolgicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenmeno de hipersensibilidad) tiene relacin directa con la produccin de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el trmino de alergia para referirse a la reactividad inmunolgica alterada. La inmunoqumica cobra un gran impulso en las primeras dcadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribucin de importancia haba sido la descripcin, mediante reacciones de aglutinacin, del sistema de antgenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (19011902), completada (en colaboracin con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisin hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estmulo para avanzar en el desentraamiento de la especificidad qumica de los antgenos que determinan la formacin de anticuerpos. Landsteiner estudi sistemticamente las caractersticas de inmunogenicidad y especificidad de reaccin de antgenos con anticuerpos, valindose de la modificacin qumica de antgenos, denominando haptenos a aquellos grupos qumicos que por s mismos no desencadenan formacin de anticuerpos, pero s lo hacen tras ser conjugados a protenas portadoras. La cuestin de las reacciones antgeno-anticuerpo se convirti en otra polmica entre escuelas hasta finales de los aos 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenan que estas reacciones tienen una base puramente qumica, Bordet y sus discpulos las explicaban como fenmenos fsicos de reacciones entre

coloides. La resolucin del debate debi aguardar hasta finales de los aos 30, al incorporarse avances tcnicos como la electroforesis, la cromatografa en papel, la ultracentrifugacin y el microscopio electrnico. Heidelberg y Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociacin de precipitados. Tiselius (1939) demostr que los anticuerpos constituyen la fraccin gamma-globulnica del suero. Veinte aos despus R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre que la sntesis de anticuerpos ocurre en las clulas plasmticas, aunque stas no son puestas en relacin an con los linfocitos; durante muchos aos se sigui creyendo que los linfocitos eran clulas pasivas, sin funcin inmune. Por aquella poca se describe, tambin, la diversidad de inmunoglobulinas, llegndose al establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los mltiples experimentos sobre timectoma en ratones neonatos y sobre bursectoma en aves, as como los de reconstitucin de animales irradiados, con timocitos y clulas de la medula sea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y humoral, respectivamente. Una importante faceta de la inmunologa de la primera mitad del siglo XX fue la obtencin de vacunas. Se lograron toxoides inmunognicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetnico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftrico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Gurin. La utilizacin de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy. La inmunogentica nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisin hereditaria de los cuatro grupos sanguneos principales, basndose en el anlisis estadstico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levne (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguneas interespecficas permitieron distinguir la gran complejidad de los antgenos sanguneos, explicables segn unos 300 alelos mltiples. Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunologa se refera al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reaccin antgeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teoras: la selectiva y la instructiva. La primera formulacin de tipo instructivo se debi a Paul Ehrlich (teora de las cadenas laterales): supona que las clulas inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unin de un agente patgeno determinado con una cadena lateral adecuada sera anloga a la complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interaccin originara la liberacin de la cadena lateral, e inducira a la clula a producir y liberar ms cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teora supone que la selectividad de la cadena lateral est determinada previamente a la exposicin al antgeno, que slo acta seleccionando la produccin y liberacin de la cadena adecuada.

En cambio, durante los aos 30 y 40 se daba ms crdito a las teoras instructivas. En ellas, el antgeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo correspondiente. Se sugera que el antgeno servira como un molde alrededor del cual se plegara la molcula del anticuerpo, que de esta forma adquirira su especificidad. Estas teoras, popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podan encajar en aquellos tiempos en que an existan muchas lagunas de los conocimientos, pero en los aos 50, tras los nuevos descubrimientos en Biologa Molecular (ADN, ARN, cdigo gentico, etc.), fueron descartadas. Una contribucin esencial a las ideas sobre el mecanismo de formacin de los anticuerpos la realiz el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teora de la seleccin clonal; sta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antgeno, sintetiza un nico tipo de anticuerpo, especfico para cada antgeno determinante antignico), de modo que la unin del antgeno causa la proliferacin clonal del linfocito B, con la consecuente sntesis incrementada de anticuerpos especficos. Esta teora resucit las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunlogos. Ms recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teora de la seleccin clonal, proponiendo un modelo de regulacin inmune conocido como teora de las redes idiotpicas. Los avances en Inmunologa durante los ltimos aos han sido espectaculares, consolidando a sta como ciencia independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiolgico. Entre los hitos recientes hay que citar la tcnica de produccin de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentraamiento de los fenmenos de reorganizacin gentica responsables de la expresin de los genes de inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

1.2 VISIN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO


El sistema inmunitario consta de varias "lneas de defensa" principales: Inmunidad innata (= natural o inespecfica): es una lnea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patgenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o especfica): suministra una respuesta especfica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunolgica especfica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infeccin. Pero incluso antes de que acte la inmunidad inespecfica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infeccin de los agentes patgenos, as como una proteccin biolgica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras lneas defensivas.

1.2.1 Barreras anatmicas y fsicas 1.2.1.1 Barreras anatmicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas
La parte externa de la epidermis est compuesta de varias capas de clulas muertas, recubiertas de la protena queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 das. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguneos, glndulas sebceas y sudorparas, y folculos pilosos. La piel es una autntica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fcilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rpidamente por cogulos. Algunos patgenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrpodos vectores (caros, mosquitos, chinches, etc.). Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminacin de microorganismos Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molcula que le capacita para unirse firmemente a las clulas de la membrana mucosa y as escapar al efecto de las clulas ciliadas. Muchas bacterias patgenas logran adherirse a las mucosas a travs de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoprotenas o glucolpidos de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2 Funcin del pH


Por ejemplo, en el estmago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayora de microorganismos, excepto algunos patgenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.). pH ligeramente cido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Funcin de la temperatura


Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de stos. As, los pollos presentan inmunidad innata al ntrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patgeno pueda crecer.

1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo


La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lgrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...). beta-lisina, producida por las plaquetas. Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,


que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10 -8M). En las clulas, el Fe est "secuestrado" formando complejos con molculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe est unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patgenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas protenas: se trata de un tipo de molculas llamadas siderforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia Enterobactericeas.

1.2.2 Proteccin de la microbiota normal


La microbiota normal del organismo evita la colonizacin del hospedador por microorganismos exgenos.
Esa es la razn por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de infecciones por microbios exgenos. Recurdese el papel de proteccin que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hbitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibiticos suministrados por va oral puede llegar a alterar el equilibrio ecolgico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hbitat": la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente slo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus. Las glndulas: sudorparas y sebceas. En estas ltimas, durante la adolescencia se desarrolla el tpico acn (espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes. La boca posee una poblacin heterognea de bacterias, donde son importantes los representantes orales del gnero Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este ltimo es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries. El intestino grueso posee una abundantsima flora microbiana, con una concentracin del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato.

1.2.3 1.2.3.1

Sistema inmunitario (propiamente dicho) Sistema de inmunidad innata, natural o inespecfica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partcula extraos logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecfica o innata), en el que participan los siguientes elementos: Clulas: Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retculo-endotelial, que se originan en la medula sea): en la sangre: los PMN neutrfilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrfagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales. Clulas asesinas naturales (clulas NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan clulas "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas). Factores solubles: Protenas de fase aguda: aumentan su concentracin rpidamente unas 100 veces ante una infeccin Una de ellas (la protena C-reactiva) se une a la protena C de la superficie del neumococo, favoreciendo que ste sea recubierto por el sistema de protenas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos. Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 protenas del suero que interaccionan entre s y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aqu un resumen de sus efectos: El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de consecuencias: lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos recubrimiento del microorganismo con una de las protenas del complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenmeno se le llama opsonizacin)

la activacin del complemento controla tambin la reaccin de inflamacin aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural Endocitosis La endocitosis es la ingestin de material soluble (macromolculas) del fluido extracelular por medio de invaginacin de pequeas vesculas endocticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas: A) Pinocitosis La internalizacin de las macromolculas ocurre por invaginacin inespecfica de la membrana plasmtica. Debido a esa inespecificidad, la cuanta de la internalizacin depende de la concentracin de las macromolculas. B) Endocitosis mediada por receptor Las macromolculas son selectivamente internalizadas debido a su unin a un receptor especfico de la membrana. En cualquiera de estos dos casos, tras la internalizacin, las vesculas endocticas se fusionan entre s y despus con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido cido de los endosomas hace que se disocie la macromolcula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromolculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (pptidos, aminocidos, nucletidos y azcres), que finalmente son eliminados de la clula. Fagocitosis La fagocitosis es la unin del microorganismo (o, en general, un agente particulado, insoluble) a la superficie de una clula fagoctica especializada (PMN, macrfago), por algn mecanismo inespecfico, de tipo primitivo (ameboide): emisin de pseudpodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aqu el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusin de los grnulos de los fagocitos origina la destruccin del microbio en unos pocos minutos. La expansin de la membrana en la fagocitosis (emisin de pseudpodos) requiere la participacin de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis. La destruccin del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos: Mecanismos dependientes de oxgeno: Se activa una ruta metablica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxgeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales txicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden

reaccionar para dar otras sustancias txicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenacin que afecta a muchas bacterias y virus. Mecanismos dependientes de xido ntrico (NO). Mecanismos independientes de oxgeno: Liberacin de enzimas hidrolticos: lisozima, protenas catinicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriosttico. Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "aadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activacin del complemento por la va alternativa. Activacin del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20 protenas del plasma, que interactan entre s y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas inmunolgicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clsica, (que corresponde al sistema de inmunidad especfica, y que depende de interacciones antgeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema de activacin enzimtica en cascada, que sigue la lgica de que el producto de una reaccin es a su vez una enzima para la siguiente reaccin, producindose una respuesta rpida y amplificada del estmulo inicial. En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciacin por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM). a) Iniciacin de la ruta alternativa por el componente C3. La accin concertada del polisacrido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la produccin y fijacin de mayores cantidades de convertasa (C3bBb). b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "va post-C3": Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplsmica, por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de los cuales los ms importantes son el C3a y el C5a.

Funciones biolgicas del complemento activado por la ruta alternativa:


a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonizacin: facilita la unin de los fagocitos al agente extrao, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeos pptidos solubles C3a y C5a: b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrfilos, lo que supone una activacin de sus mecanismos destructivos dependientes de oxgeno (citados ms arriba). estos pptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulacin de los mastocitos y de los PMN basfilos, lo cual supone la liberacin de una variedad de sustancias i. ii. iii. histamina: provoca vasodilatacin y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguneos. heparina: efecto anticoagulante. factores quimiotcticos que atraen a PMN neutrfilos y eosinfilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de infeccin a las clulas fagocticas, parte de las cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero adems, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles fisiolgicos son: intervenir en el mecanismo fisiolgico del dolor favorecer an ms la quimiotaxis de los PMN favorecer ms la vasodilatacin.

Reaccin de inflamacin aguda:


La inflamacin es una reaccin ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con sntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazn y sensacin de calor, con un edema debido a la acumulacin de lquido rico en leucocitos. Esta reaccin deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epgrafe: Los pptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitcticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que estn circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatacin de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las clulas atradas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrfilos reconocen (por medio de unos receptores especficos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma

formado descargan su "artillera qumica", entre ella los mecanismos dependientes de oxgeno, que han sido activados por C3a y C5a. La vasodilatacin y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido daado de las enzimas del sistema de coagulacin sangunea: se activa una cascada enzimtica que conduce a la acumulacin de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el cogulo sanguneo. Una vez ocurrida la respuesta de inflamacin aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparacin del tejido daado y la regeneracin con tejido nuevo. La reparacin comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del cogulo sanguneo. Conforme el cogulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulacin de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecfica:


A) Mecanismos humorales: Protenas de fase aguda. Estas protenas incrementan su concentracin espectacularmente cuando se produce una infeccin. Una de las m<s importantes es la protena C-reactiva (CRP), que se produce en el hgado ante dao en tejidos. Se une al llamado polisacrido C de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unin activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminacin, bien sea por lisis dependiente del complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciacin de la fagocitosis mediada por el complemento. Interferones (consultar lo estudiado en Virologa). Los interferones modulan, adems la funcin de las clulas NK. B) Mecanismos celulares: dependen de clulas que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis): clulas NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que veremos ms adelante, y que a diferencia de estos poseen grnulos citoplsmicos. Su papel es reconocer clulas tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus grnulos. una perforina, protena que se ensambla en la superficie de la clula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotxicos, que matan a la clula enferma PMN eosinfilos: especializados en atacar grandes parsitos, incluyendo helmintos.

1.2.3.2

El sistema de inmunidad adaptativa o especfica

Algunos microorganismos no desencadenan activacin del complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la protena C3b. Incluso existen microbios que escapan al

control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolucin ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamferos, una barrera defensiva adicional, an ms sofisticada, consistente en un tipo de molculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qu tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos. En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones: una que reconoce especficamente a cada invasor dos con funciones biolgicas: unin al complemento, activndolo por la ruta clsica; unin a fagocitos. En la inmunidad especfica se dan dos tipos de respuesta: inmunidad especfica humoral inmunidad especfica celular. A continuacin se expone un breve resumen de ambas respuestas, que nos servir para "abrir boca" de cara al estudio con ms detalle que emprenderemos ms tarde. Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad especfica humoral. La unin entre el antgeno (Ag) y el anticuerpo especfico (Ac) provoca: la activacin del complemento por la ruta clsica, que puede conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor; opsonizacin (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis; neutralizacin directa de ciertas toxinas y virus por la simple unin Ag-Ac. Obsrvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema especfico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecfico son "encarrilados" mediante los anticuerpos (que son especficos) hacia el foco de la infeccin de un determinado microorganismo, para su eliminacin. Los Ac estn producidos por las clulas plasmticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B. Los Ag son las molculas del microorganismo o partcula extraa que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac especfico que les har frente. Sin embargo, cada tipo de Ac est preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la mdula sea est programado genticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag especfico. Tras su primer contacto con el Ag especfico, cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de clulas plasmticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del Ac especfico para el que estaba

programado el linfocito original. A este fenmeno se le conoce con el nombre de seleccin y expansin clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac. La respuesta de formacin de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunolgica, de forma que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infeccin por el mismo agente. En la respuesta secundaria la formacin de Ac es ms rpida y ms intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de clulas plasmticas (responsable de la respuesta primaria), se gener en paralelo otro clon de clulas B de memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s clulas preparadas que las que encontr en la primera ocasin. Adems, estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en clulas plasmticas productoras de Ac. La memoria inmunolgica es especfica para cada antgeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antgeno (an ms: como veremos, reconocen porciones concretas de cada antgeno, denominadas epitopos). Cmo puede el organismo reconocer tan especficamente molculas "extraas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias molculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hiptesis que se demostrara b<sicamente correcta aos ms tarde: El cuerpo desarrolla ontogenticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra l. Cuando el sistema linfoide se est desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a l componentes circulantes de las molculas de las distintas partes del cuerpo; as, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio"). La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad especfica La inmunidad humoral, por s misma, sera de poca utilidad frente a patgenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que est mediatizado por linfocitos T, parecidos citolgicamente a los B, pero que se diferencian en el timo. Los linfocitos T reconocen al Ag extrao siempre que est situado sobre la superficie de clulas del propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por s solo, sino que ste ha de estar en combinacin con una molcula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que est en contacto con una clula "enferma". El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten algunos rasgos estructurales. Las molculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema

principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility Complex"). Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinndose con el antgeno (aunque necesitan junto a l molculas MHC), lo que provoca su expansin clonal. Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T: linfocitos T citototxicos o matadores (TC); linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH); Los linfocitos T citotxicos son los principales efectores de la inmunidad especfica celular: destruyen clulas del propio organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones distintos de T C, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las de los Ac. Cada clon de TC est programado para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinacin de un determinado Ag junto con una molcula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la clula diana enferma. De esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la clula diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte", consistente en la secrecin de sustancias citotxicas, que la matan. Tambin secreta interfern gamma (IFN-(), que tiende a reducir la diseminacin del virus en caso de que ste no induzca bien el IFN-" o el IFN-8. Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras clulas: macrfagos, linfocitos TC y B. Se unen a una combinacin de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de macrfagos que tengan en su interior algn parsito que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrfago, aunque no ha logrado vencer por s mismo al parsito, ha logrado al menos procesar y enviar a la superficie antgenos del invasor). Al unirse al macrfago de esta manera, se induce en el TH la produccin de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrfago, provocando la muerte intracelular del parsito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexin entre el sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy especfico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareci en los vertebrados- aprovecha lo que ya saba hacer el ms primitivo sistema de inmunidad natural, mejorndolo y confirindole especificidad de modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolucin no suele desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez ms complejos y perfectos).

Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activacin y expansin clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotxicos. Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra, sino que interactan estrechamente entre s en toda respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los macrfagos y otras clulas del sistema innato de inmunidad intervienen en la activacin de la respuesta inmune especfica (adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de las clulas fagocticas del sistema innato. Resumiendo, podemos expresar as las principales caractersticas de las respuestas inmunes especficas: Especificidad hacia antgenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antgeno o partcula extraa, denominados epitopos o determinantes antignicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el antgeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos. Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unin para el antgeno en los correspondientes receptores de clulas T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genticos. Memoria inmunolgica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o partcula extraa tras su primer contacto con l. En los ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antgeno se producir una respuesta secundaria ms rpida, ms intensa y en el caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunolgica se aprovecha para las tcnicas de vacunacin activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas. Autolimitacin, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente extrao, debido a unos sistemas de retrorregulacin que devuelven el sistema inmune a su nivel basal, preparndolo para nuevas respuestas. Existen varias patologas por hipersensibilidad, en las que se produce una reaccin excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador. Discriminacin entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenticas del individuo el sistema inmune especfico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminacin entre lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios).

En los prximos captulos veremos: la base celular del sistema inmune los desencadenantes de la respuesta: antgenos Anticuerpos y reacciones antgeno-anticuerpo Base gentica de la diversidad de los anticuerpos Otras molculas del sistema inmune que interactan con los antgenos, as como el procesamiento de stos Origen y seleccin de clulas T y sus papeles Visin global de la respuesta inmune (humoral y celular), incluyendo el contexto anatmico donde se producen Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE Regulacin de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia Cmo se imbrica el sistema complemento en las respuestas inmunes A partir de este ltimo punto entramos en aspectos ms "aplicados" de la inmunologa: trataremos las estrategias del sistema inmune frente a agentes externos concretos (virus, bacterias, protozoos, etc.), o hacia clulas cancerosas, as como diversas patologas derivadas de alteraciones del sistema inmune (hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunodeficiencias), sin olvidar los mtodos que la tcnica nos suministra para manipular el sistema inmune (vacunas, injertos).