Enfermedades de la motoneurona

11 de noviembre de 2011

Raquel Garca Noriega Patricia Garca-Cabo Herrero Selene Gonzlez Daz Julio Garca Rubio

Neuropatologa

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Clasicacin

- Trastornos primarios - Trastornos secundarios

Clasicacin

- Trastornos primarios
Etiologa no determinada - ELA - ENM monomlica - ELA-CPD - Atroa muscular espinal - Parlisis bulbar progresiva hereditaria - Atroa muscular con dcit de hexosaminidasa - Atroa muscular espinal con dcit de enzima lisosomal - Familiar - Familiar con demencia de lbulo frontal - Enfermedad de Kennedy - Paraparesia espstica hereditaria

AR + defecto BQ idioptico

AR + defecto BQ conocido

AD + defecto BQ idioptico

- Trastornos secundarios

Clasicacin

- Trastornos secundarios
Agentes infecciosos - VIH - VTLH - Poliomielitis aguda - Sndrome postpolio - ECJ - Linfoma - Sndrome paraneoplsico - Paraproteinemia - Ac antiganglisidos - Toxinas - Qumicos - Metales pesados - Trauma - Compresin de la mdula - Isquemia de astas anteriores - Radiacin

Anomalas inmunolgicas

Causas qumicas

Causas fsicas

Clasicacin

- Segn la afectacin
- Neurona de asta anterior y bulbo
- Atroas espinales

- Motoneurona cortical
- Paraplejia familiar - Esclerosis lateral primaria

- Ambas motoneuronas
- Esclerosis lateral amiotrca

Esclerosis lateral amiotrca

- Atroa muscular
- Comienzo asimtrico - Clnica piramidal - No alteracin sensitiva - Diseminacin a msculo esqueltico

- Epidemiologa
- 0.4-1.8 / 100.000 habitantes/ao - Ms frecuente en varones - Generalmente a partir de la 3 dcada

Da mundial de la ELA: 21 de junio

Esclerosis lateral amiotrca

- Patologa
- Degeneracin del sistema corticoespinal y ncleos motores - Atroa macroscpica de parte alta de circ. prerrolndica - Casos menos intensos: afectacin de pirmides de Betz - Prdida de neuronas del asta anterior

Esclerosis lateral amiotrca

- Patologa
- Degeneracin del sistema corticoespinal y ncleos motores - Atroa macroscpica de parte alta de circ. prerrolndica - Casos menos intensos: afectacin de pirmides de Betz - Prdida de neuronas del asta anterior

Esclerosis lateral amiotrca

RM. Hiperintensidad de la cpsula interna y tracto corticoespinal

Esclerosis lateral amiotrca

- Formas espordicas
- La gran mayora - Etiologa desconocida

- Formas familiares
- 5 - 15% - Patrones AD, AR y ligado al X - Mutaciones en superxido dismutasa - Mutaciones en TDP43, FUS - Mutaciones gen tau del cromosoma 17

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Caso clnico

- Mujer, 42 aos - MI: disfuncin de PEG - Diagnosticada de ELA hace 6 aos - Enfermedad muy avanzada
- Tetraparesia - Severa atroa - Anartria - Babeo - No fasciculaciones - Dolores generalizados, tratado con Adolonta

- Resto de EF
- Auscultacin cardiaca normal - Disminucin de murmullo vesicular

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Curso clnico

- El comienzo de la ELA es insidioso.

- En primer lugar pueden producirse parestesias, rigidez y prdida de fuerza muscular en brazos o piernas, que con el tiempo progresan a debilidad ms maniesta y atroa. - Los msculos que intervienen en la respiracin y la deglucin son de los primeros en verse afectados. - No se ven afectadas la funcin sensorial, la sexual ni los esfnteres (la cognitiva suele ser respetada, al igual que la intestinal y vesical).

Curso clnico

- Dependiendo de la musculatura que es afectada en primer lugar la enfermedad comenzar con unos sntomas u otros:
- Dicultad al caminar, tropiezos (piernas) - Abrocharse la camisa, escribir, abrir puertas (brazos) - Problemas al hablar, bradilalia, ronquera (msc. fonacin)

- Algunos pacientes pueden desarrollar labilidad emocional (afectacin pseudobulbar), que se evidencia por risa o llanto incontrolables.

Curso clnico

- Al progresar la enfermedad la debilidad y la atroa se extienden a el resto del cuerpo y empiezan a mostrar disartria, disfagia, espasticidad, hiperreexia, fasciculaciones y reejo de Babinski +. - La musculatura del cuello se debilita hasta el punto de no poder sostener la cabeza. - Hay una anormal prdida de masa muscular y de peso.

Curso clnico

- La progresin de la enfermedad es asimtrica. A veces es muy lenta, tardando aos en desarrollarse, y teniendo perodos de estabilidad con un variable grado de incapacidad. - Cursa sin dolor, aunque hay cierto malestar por la debilidad muscular y los calambres. - Aumenta el riesgo de neumona (aspiracin por la disfagia).

Curso clnico

- A medida que la enfermedad progresa los pacientes pierden la capacidad de usar brazos y piernas, de levantarse de la cama o acostarse, caminar - Un pequeo porcentaje de pacientes desarrolla demencia frontotemporal, con evidentes cambios de personalidad. - Cuando el estado de los msculos intercostales va agravndose comienza a verse hipoventilacin nocturna, que degenerara en insuciencia respiratoria y la necesidad de ventilacin con presin +.

Curso clnico

- La mayora de los pacientes con ELA mueren por fallo respiratorio o neumona a los 2-5 aos tras haber recibido el diagnstico, aunque algunos llegan a vivir incluso ms de 20 aos (en este punto incluso pierden el control de los msculos oculares).

Volvemos al caso clnico

- Se intensic el tratamiento antilgico con mrcos - No acepta nuevas actuaciones sobre estado nutricional - Finalmente, acaba falleciendo.

Informe histoqumico postmortem

- Atrofia agrupada de fibras severa. - Esterasa positiva en fibras atrficas. Por tanto, origen neurgeno. - SNC: prdida de orientacin de las neuronas del cortex precentral. Cierto grado de edema e hipoxia aguda. - Desmielinizacin del haz cruzado piramidal.

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Dao neuronal
Desorden neurodegenerativo de la va motora voluntaria ( NMSNMI) : - Perifrica: asta anterior de la mdula (Engrosamientos cervical y lumbosacro, bulbo raqudeo. - Central: esclerosis progresiva de cordones laterales de la mdula (haz piramidal) ELA es una de las formas ms frecuentes de enfermedad de las motoneuronas (85%) Presentacin clnica depender del sitio de inicio, estadio evolutivo, regiones afectadas y a la diversa combinacin de signos de motoneurona inferior y superior.

Dao neuronal

Causas de ELA son desconocidas Se han propuesto varios agentes etiolgicos y mecanismos patognicos, basados fundamentalmente en observaciones neurobiolgicas y clnicas. Actualmente se consideran cinco hiptesis principales.

Dao neuronal

Dao neuronal

Hiptesis patognicas
1. Excitoxicidad del glutamato - En el cerebro de pacientes con ELA se ha encontrado una reduccin de la recaptacin del glutamato, fundamentalmente en la corteza motora y mdula espinal. - Dcit en el sistema de transporte Na+-dependiente encargado de la renovacin del glutamato y aspartato. - La acumulacin de cido glutmico en la hendidura sinptica genera una sobrestimulacin de los receptores glutaminrgicos conocida como excitotoxicidad.

Dao neuronal

Hiptesis patognicas
2. Mutacin del gen superoxido dismutasa

- El gen de ALS1: amyotrophic lateral sclerosis corresponde con el gen de la superxido dismutasa citoslica CuZn (SOD1), en el que se han descrito mutaciones. - SOD1: enzima que interviene en defensa del organismo frente a la produccin de radicales libres mediante la conversin de perxido de hidrgeno (H2O2) en agua.
Mutaciones Acumulacin de perxido de hidrgeno Estrs oxidativo
Agregacin anormal de protenas Desorganizacin de lamentos intermedios Excitotoxicidad mediada por glutamato
Alt. de la regulacin del calcio intracelular

APOPTOSIS

Dao neuronal

Hiptesis patognicas
2. Mutacin del gen superoxido dismutasa

- SOD1: enzima que interviene en defensa del organismo frente a la produccin de radicales libres mediante la conversin de perxido de hidrgeno (H2O2) en agua.
Mutaciones Acumulacin de perxido de hidrgeno Estrs oxidativo
Agregacin anormal de protenas Desorganizacin de lamentos intermedios Excitotoxicidad mediada por glutamato
Alt. de la regulacin del calcio intracelular

APOPTOSIS

- En esta lnea, ensayos clnicos realizados con frmacos antioxidantes (acetil-cistena, etc.) han terminado fracasando.

Dao neuronal

Hiptesis patognicas
3. Autoinmunidad

- Depsitos de inmunoglobulinas y linfocitos T en la sustancia gris de la mdula espinal y de la corteza motora. - Anticuerpos contra los canales del calcio
Paraproteinemia monoclonal

- Enfermedades linfoproliferativas
Sin embargo, los ensayos clnicos realizados con agentes inmunosupresores (ciclofosfamida, azatioprina, metrotexato, irradiacin linfoide total...) no han mostrado efectividad.

Dao neuronal

Hiptesis patognicas
4. Dcit de factores neurotrcos de crecimiento

- La disminucin de la disponibilidad de los factores neurotrcos puede producir muerte y degeneracin de neuronas motoras. Factor neurotrco ciliar (CNTF, Ciliar Neurotrophic Factor). - Factor neurotrco derivado del cerebro (BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor). - Factor de crecimiento insulina-like I/II (IGF-I/ II). - Factor de crecimiento de broblastos.

Dao neuronal

Hiptesis patognicas

5. Infecciones crnicas

- Hallazgo de secuencias de enterovirus en 15 de 17 muestras de la mdula espinal de pacientes con ELA detectadas por PCR. - Deteccin de Mycoplasma en muestras sanguneas de enfermos con ELA.

Dao neuronal

Caractersticas histopatolgicas

1. Cuerpos de Bunina

- Inclusiones eosinlas neuronales intracitoplasmticas - Especcas de la ELA

2. Aumento citoplasmtico (hinchazn)

- Asociado a acumulacin de neurolamentos fosforilados - No especco de ELA

Dao neuronal

Caractersticas histopatolgicas
3. Esferoides axonales

- Globulos argirfobos en procesos neuronales - Axn proximal de neurona motor y axones mielinizados

4. Inclusiones hialinas

- Similares a cuerpos de Lewy - Sin anillos concntricos - En cuerpos neuronales y en dendritas - Intracitoplasmticos - Estructuras similares a cuerpos de Bunina

5. Inclusiones baslas

Dao neuronal

Caractersticas histopatolgicas
6. Cuerpos de Hirano

- Descritos por 1 vez en ELA - Tambin presentes en otras enfermedades degenerativas - Rodean las membranas del fondo capilar en la mdula espinal - Hallazgo comn en enfermedades degenerativas y ELA - Presentes en motoneuronas inferiores, motoneuronas del tronco cerebral y raramente corteza motora

7. Formaciones paracristalinas

8. Inclusiones positivas para ubicuitina

Dao neuronal

Caractersticas histopatolgicas

9. Neuroinamacin (Astrogliosis)
- Invasin del sistema nervioso de leucocitos - Activacin de la microgla - Provoca la acumulacin de clulas microgliales y astrogliales hipertrcas: aumento del dao neuronal

Dao neuronal

Cuerpos de Bunina

Dao neuronal

Dao neuronal

Prdida de axones en tractos corticoespinales cruzado y no cruzado de la mdula espinal

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Msculo

Clula muscular esqueltica

- Larga - Dimetro uniforme - Ncleo excntrico, ovoide aplanado, cromatina laxa - Citoplasma con miolamentos ordenados

Msculo

Clula muscular esqueltica

- Larga - Dimetro uniforme - Ncleo excntrico, ovoide aplanado, cromatina laxa - Citoplasma con miolamentos ordenados

Corte longitudinal de lengua. H-E, 1000x

Msculo

Clula muscular esqueltica

- Larga - Dimetro uniforme - Ncleo excntrico, ovoide aplanado, cromatina laxa - Citoplasma con miolamentos ordenados

Corte longitudinal de lengua. H-E.

Msculo

Clula muscular esqueltica

- Larga - Dimetro uniforme - Ncleo excntrico, ovoide aplanado, cromatina laxa - Citoplasma con miolamentos ordenados

Corte transversal de lengua. H-E.

Msculo

Atroa muscular
- Disminucin del tamao muscular - Prdida de fuerza y movilidad

2 tipos: - Atroa por desuso - Atroa neurgena

- ELA y estrs oxidativo - Guillain-Barr - Polio

Msculo

Atroa muscular

Msculo

Atroa muscular

Msculo

Atroa muscular

Msculo

Atroa muscular

Msculo

Atroa muscular

Msculo

Atroa muscular

Contenidos

1. Clasicacin de los trastornos

- Primarios - Secundarios

2. Caso clnico
- Semiologa - Evolucin y curso clnico

3. Anatoma patolgica
- Nervio - Msculo

4. Diagnstico diferencial

Clasicacin

- Trastornos primarios
Etiologa no determinada - ELA - ENM monomlica - ELA-CPD - Atroa muscular espinal - Parlisis bulbar progresiva hereditaria - Atroa muscular con dcit de hexosaminidasa - Atroa muscular espinal con dcit de enzima lisosomal - Familiar - Familiar con demencia de lbulo frontal - Enfermedad de Kennedy - Paraparesia espstica hereditaria

AR + defecto BQ idioptico

AR + defecto BQ conocido

AD + defecto BQ idioptico

- Trastornos secundarios

Trastornos primarios

- Atroa monomlica
- Juvenil - Extremidad superior - Clnica de debilidad - Cambios patolgicos
- Mdula aplanada - Disminucin del nmero de neuronas - Alteraciones degenerativas

- Mecanismo compresivo? - Estabilizacin

Trastornos primarios

- ELA-CPD o ELA de Guam

- Ovillos neurobrilares con calcio, slice y aluminio - Filamentos helicoidales - Electroforesis: patrn tau - DD con Alzheimer: localizacin - Degeneracin de vas corticoespinales - Ubiquitina

Clasicacin

- Trastornos primarios
Etiologa no determinada - ELA - ENM monomlica - ELA-CPD - Atroa muscular espinal - Parlisis bulbar progresiva hereditaria - Atroa muscular con dcit de hexosaminidasa - Atroa muscular espinal con dcit de enzima lisosomal - Familiar - Familiar con demencia de lbulo frontal - Enfermedad de Kennedy - Paraparesia espstica hereditaria

AR + defecto BQ idioptico

AR + defecto BQ conocido

AD + defecto BQ idioptico

- Trastornos secundarios

Trastornos primarios

- Atroa muscular espinal

- Hereditaria - Debilidad muscular progresiva - Amiotroa - Fasciculacin - Arreexia muscular - EMG: neurgeno - No dcit sensitivo

Trastornos primarios

- Atroa muscular espinal

- Prdida de MNI cervicales, lumbares y de tronco - Resto de neuronas hinchadas - Varios tipos:
Tipo 1 (Werdnig-Hoffmann) Tipo 2 (Dubovitz) Tipo 3 (Kugelberg-Welander) Tipo 4 - Infantil aguda - Atroa e hipertroa de bras musculares - Infantil tarda / crnica - Juvenil - Adultos

- DD con distroas musculares y miopatas congnitas Segunda enfermedad recesiva mortal tras FQ!

Trastornos primarios

- Parlisis bulbar progresiva

- Ncleos de nervios craneales inferiores - Comienzo con disatria y disfagia

Enfermedad Fazio-Londe
Ncleos del hipogloso, vago, facial Tlamo, cerebelo, ncleo dentado

Sd Brown-Vialetto-van Laere
Sordera Latencia y afectacin de PC

Clasicacin

- Trastornos primarios
Etiologa no determinada - ELA - ENM monomlica - ELA-CPD - Atroa muscular espinal - Parlisis bulbar progresiva hereditaria - Atroa muscular con dcit de hexosaminidasa - Atroa muscular espinal con dcit de enzima lisosomal - Familiar - Familiar con demencia de lbulo frontal - Enfermedad de Kennedy - Paraparesia espstica hereditaria

AR + defecto BQ idioptico

AR + defecto BQ conocido

AD + defecto BQ idioptico

- Trastornos secundarios

Trastornos primarios

- Enfermedad de Kennedy
- Neuropata bulboespinal ligada al cromosoma X - Varones, tercera dcada - Expansin triplete CAG
- Receptor andrognico

- No afecta a MNS - Debilidad muscular con fasciculacin perioral

Clasicacin

- Trastornos secundarios
Agentes infecciosos - VIH - VTLH - Poliomielitis aguda - Sndrome postpolio - ECJ - Linfoma - Sndrome paraneoplsico - Paraproteinemia - Ac antiganglisidos - Toxinas - Qumicos - Metales pesados - Trauma - Compresin de la mdula - Isquemia de astas anteriores - Radiacin

Anomalas inmunolgicas

Causas qumicas

Causas fsicas

Clasicacin

- Trastornos secundarios
Agentes infecciosos - VIH - VTLH - Poliomielitis aguda - Sndrome postpolio - ECJ - Linfoma - Sndrome paraneoplsico - Paraproteinemia - Ac antiganglisidos - Toxinas - Qumicos - Metales pesados - Trauma - Compresin de la mdula - Isquemia de astas anteriores - Radiacin

Anomalas inmunolgicas

Causas qumicas

Causas fsicas

Trastornos secundarios

- Agentes infecciosos - VIH

- 30-50% de VIH-1 + tienen afectacin neuromuscular - Semiologa similar a ELA - Patogenia? Macrfagos? - Paraparesia progresiva por mielopata vacuolar

- VTLH-1
- Paraparesia espstica tropical - Componente inamatorio con prdida neuronal

Clasicacin

- Trastornos secundarios
Agentes infecciosos - VIH - VTLH - Poliomielitis aguda - Sndrome postpolio - ECJ - Linfoma - Sndrome paraneoplsico - Paraproteinemia - Ac antiganglisidos - Toxinas - Qumicos - Metales pesados - Trauma - Compresin de la mdula - Isquemia de astas anteriores - Radiacin

Anomalas inmunolgicas

Causas qumicas

Causas fsicas

Trastornos secundarios

- Poliomielitis aguda
- Vrico - Afectacin de X, XI, tlamo, hipotlamo - MN inferior / denervacin

- Sndrome postpolio
- Posterior a poliomielitis - Inamacin leve de msculo y mdula - Carcter progresivo

Clasicacin

- Trastornos secundarios
Agentes infecciosos - VIH - VTLH - Poliomielitis aguda - Sndrome postpolio - ECJ - Linfoma - Sndrome paraneoplsico - Paraproteinemia - Ac antiganglisidos - Toxinas - Qumicos - Metales pesados - Trauma - Compresin de la mdula - Isquemia de astas anteriores - Radiacin

Anomalas inmunolgicas

Causas qumicas

Causas fsicas

Trastornos secundarios

- Creutzfeldt-Jakob
- Acmulo de PrP - Atroa neocortical - Alteracin espongiforme, astrocitosis, amiloide - Demencia rpida + mioclonias

Clasicacin

- Trastornos secundarios
Agentes infecciosos - VIH - VTLH - Poliomielitis aguda - Sndrome postpolio - ECJ - Linfoma - Sndrome paraneoplsico - Paraproteinemia - Ac antiganglisidos - Toxinas - Qumicos - Metales pesados - Trauma - Compresin de la mdula - Isquemia de astas anteriores - Radiacin

Anomalas inmunolgicas

Causas qumicas

Causas fsicas

Trastornos secundarios

- Latirismo
- Lathyrus sativus o almorta - Toxina BOAA - Paraparesia ccida y luego espstica

- Bonzo
- frica central - Dieta montona de mandioca - Paraparesia de piernas - Afectacin ocular

Esclerosis lateral amiotrca

Respeta componente sensorial

Degeneracin neuronal

Cuerpos de Bunina

MNS y MNI

Espordica o hereditaria Varones > Mujeres

Atroa muscular
Mutacin SOD

Esferoides axonales

Cuerpos de Hirano

Muchas gracias!