Sie sind auf Seite 1von 50
«Νέα«Νέα δεδομέναδεδομένα μείωσηςμείωσης
«Νέα«Νέα δεδομέναδεδομένα μείωσηςμείωσης καρδιαγγειακούκαρδιαγγειακού
κινδύνουκινδύνου σεσε υψηλούυψηλού κινδύνουκινδύνου ασθενείςασθενείς
((SHARP)SHARP)
Δημήτριος Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA
-Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών
--Αντιπρόεδρος ΕΚΟΜΕΝ
-- Γενικός Γραμματέας Ελληνικής Εταιρείας Λιπιδιολογίας.
--Μέλος ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ
INTER-HEART: Population-attributable risk of acute MI in the overall population Risk factor PAR adjusted for
INTER-HEART: Population-attributable risk of
acute MI in the overall population
Risk factor
PAR adjusted for age,
sex, smoking
ApoB/ApoA-1 (fifth
quintile compared with
first)
Current smoking
Diabetes
Hypertension
Abdominal obesity
Psychosocial
54.1 (49.6-58.6)
PAR adjusted for all
(99% CI)
49.2 (43.8-54.5)
36.4 (33.9-39.0)
12.3 (11.2-13.5)
23.4 (21.7-25.1)
33.7 (30.2-37.4)
28.8 (22.6-35.8)
35.7 (32.5-39.1)
9.9 (8.5-11.5)
17.9 (15.7-20.4)
20.1 (15.3-26.0)
32.5 (25.1-40.8)
Vegetable and fruits
12.9 (10.0-16.6)
13.7 (9.9-18.6)
daily
Exercise
25.5 (20.1-31.8)
12.2 (5.5-25.1)
Alcohol intake
13.9 (9.3-20.2)
6.7 (2.0-20.2)
All combined
90.4 (88.1-92.4)
90.4 (88.1-92.4)
PAR=population-attributable risk
Is Lower Better? Elevated Cholesterol Levels are Associated with an Increased Risk of Mortality 18
Is Lower Better? Elevated Cholesterol Levels are Associated
with an Increased Risk of Mortality
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
3.62
4.14
4.65
5.17
5.69
6.21
6.72
7.24
7.75
(140)
(160)
(180)
(200)
(220)
(240)
(260)
(280)
(300)
Serum Total-C, mmol/L (mg/dL)
Data from MRFIT study.
Martin MJ et al. Lancet 1986;ii:933–936.
Death rate per 1000 men
GenesGenes andand environmentenvironment inin typetype 22 diabetesdiabetes andand atherosclerosisatherosclerosis
GenesGenes andand environmentenvironment
inin typetype 22 diabetesdiabetes andand atherosclerosisatherosclerosis
DietDiet andand LipidsLipids  Results from clinic ward studies show that diet can reduce total
DietDiet andand LipidsLipids
 Results from clinic ward studies show that diet can reduce total
cholesterol 15%.
 In free-living subjects decrease seems to be 3% the 1 st year for
AHA 1 step diet and 6% for AHA step 2 diet.
 It is important to have realistic expectations for the reduction
levels we expect.
 Dietary compliance was clearly an issue as the dietary targets
were only met in a few of the studies
Tang et alQ BMJ 1998;316:1213-1220
HOHO O Compactin Akira OO OO Endo OO HH 33 CC HH CHCH 33
HOHO
O
Compactin
Akira
OO
OO
Endo
OO
HH 33 CC
HH
CHCH 33
Effects of lipid-lowering therapy on CHD events in statin trials Secondary 4S-P 25 Prevention Primary
Effects of lipid-lowering therapy on
CHD events in statin trials
Secondary
4S-P
25
Prevention
Primary
20
Prevention
4S-S
Simvastatin
LIPID-P
15
CARE-P
Pravastatin
HPS-P
Lovastatin
LIPID-S
10
WOSCOPS-P
Atorvastatin
CARE-S
WOSCOPS-S
HPS-S
ASCOT-P*
5
ASCOT-S*
S=statin treated
P=placebo treated
AFCAPS -P
AFCAPS -S
0
*Extrapolated to 5 years
90
110
130
150
170
190
210
LDL-C (mg/dL)
Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21.
Patients with CHD event (%)

IntensiveIntensive LDLLDL--CC GoalsGoals forfor HighHigh RiskRisk PatientsPatients

Recommended LDL-C treatment goals ATP III AHA/ACC Update 2004 1 guidelines <100 mg/dL: for patients
Recommended LDL-C treatment goals
ATP III
AHA/ACC
Update 2004 1
guidelines
<100 mg/dL:
for patients with
CHD *,2
Patients with CHD or
CHD risk equivalents
(10 year risk >20%) 1
<100 mg/dL
<100 mg/dL:
Goal for all patients
with CHD ,2
<70 mg/dL:
Therapeutic option
for very high risk
patients 1
<70 mg/dL:
<70 mg/dL
A reasonable goal
for all patients with
CHD 2
mg/dL A reasonable goal for all patients with CHD 2 20062006 UpdateUpdate • If it is
20062006
20062006

UpdateUpdate

If it is not possible to attain LDL-C <70 mg/dL because of a high baseline LDL-C, it generally is possible to achieve LDL-C reductions of >50% with more intensive LDL-Clowering therapy, including drug combinations.

* And other forms of atherosclerotic disease. 2 Factors that place a patient at very high risk: established cardiovascular disease plus: multiple major risk factors (especially diabetes); severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking); metabolic syndrome (triglycerides ≥200 mg/dL + nonHDL-C ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL); and acute coronary syndromes. 1

1. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227239.

2. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:23632372.

Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Ποσοστό ασθενών οι οποίοι δεν πέτυχαν τον στόχο με την αρχική δόση και μετά την πρώτη τιτλοποίηση της δόσης

% ασθενών που δεν πέτυχαν τον στόχο

100

80

60

40

20

0

δεν πέτυχαν τον στόχο 100 80 60 40 20 0 Αρχική δόση Τιτλοποίηση της

Αρχική δόση Τιτλοποίηση της δόσης

99 90 90 83 78 68 69 66 61 47
99
90
90
83
78
68
69
66
61
47

Ατορβαστατίνη

Σιμβαστατίνη Λοβαστατίνη Φλουβαστατίνη

Σύνολο

(n=78)

(n=76)

(n=78)

(n=76)

(N=308)

Τροποποιημένο από Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672.

Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης αποφέρει μόνο 6% επιπλέον
Ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης
αποφέρει μόνο 6% επιπλέον μείωση της LDL-
C
Ο κανόνας του 6 για τις στατίνες
6% μείωση
6% μείωση
6% μείωση
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Στατίνη (mg)
Τροποποιημένο από Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C–57C.
Slide Source
Lipids Online Slide Library
www.lipidsonline.org
Μείωση της LDL-C (%)

Αντιμετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης

μέσω Διπλής Αναστολής

των δύο οδών της χοληστερόλης μέσω Διπλής Αναστολής Slide 14

Slide 14

Μελέτη VY TORIN ™ (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA
Μελέτη VY TORIN ™ (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA

Μελέτη VYTORIN (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη)

™ (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA ) •

νς Ατορβαστατίνης (VYVA)

ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική,
ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική,
ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική,
ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική,
ν ς Α τορβαστατίνης ( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική,

Σχεδιασμός

( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλή τυφλή,
( VYVA ) • Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλή τυφλή,

Πολυκεντρική, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων

τυχαιοποιημένη, παράλληλων – ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων •
τυχαιοποιημένη, παράλληλων – ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων •
τυχαιοποιημένη, παράλληλων – ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων •

ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων

– ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας –
– ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας –
– ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας –
– ομάδων, μελέτη 6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας –

Ομάδες θεραπείας

6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας – Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/10,
6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας – Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/10,
6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας – Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/10,
6 εβδομάδων • Ομάδες θεραπείας – Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/10,

Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/10, 10/20, 10/40, ή 10/80 mg

10/10, 10/20, 10/40, ή 10/80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) –

άπαξ ημερησίως (n=951)

10/40, ή 10/80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) – Ατορβαστατίνη 10, 20, 40, ή 80 mg
10/40, ή 10/80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) – Ατορβαστατίνη 10, 20, 40, ή 80 mg
10/40, ή 10/80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) – Ατορβαστατίνη 10, 20, 40, ή 80 mg

Ατορβαστατίνη 10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως

10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) • Επιλεγμένα κριτήρια
10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) • Επιλεγμένα κριτήρια

(n=951)

10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) • Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης
10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) • Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης
10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) • Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης
10, 20, 40, ή 80 mg άπαξ ημερησίως (n=951) • Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης

Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης

• Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης – Ηλικία 18–79 έτη – LDL-C άνω των

Ηλικία 18–79 έτη

ένταξης – Ηλικία 18–79 έτη – LDL-C άνω των ορίων του NCEP ATP III
ένταξης – Ηλικία 18–79 έτη – LDL-C άνω των ορίων του NCEP ATP III
ένταξης – Ηλικία 18–79 έτη – LDL-C άνω των ορίων του NCEP ATP III

LDL-C άνω των ορίων του NCEP ATP III (≥3.4 έως ≥4.9 mmol/L [130 έως 190 mg/dl])

TG ≤3.95 mmol/L (≤350 mg/dl)

Τροποποιημένο από Ballantyne CM et al Am Heart J 2005;149:464–473. Το VYTORIN™ (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) είναι εμπορικό σήμα της MSP Singapore Company, LLC.

Slide 15

αρχικά επίπεδα, στην LDL-C

Μέση % αλλαγή από τα

Μέση % αλλαγή, από τα αρχικά επίπεδα, στην LDL-C*

Οι μειώσεις, από τα αρχικά επίπεδα της LDL-C, που επιτεύχθηκαν με το INEGY

ήταν σημαντικά μεγαλύτερες σε σχέση με την atorvastatin μόνη της σε κάθε

αντίστοιχη δοσολογία p<0.001

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

Pooled

atorva

Pooled Atorva

INEGY 10 mg

INEGY

10/10

Atorva

20 mg

INEGY Atorva

10/20

INEGY Atorva

10/40 80 mg

INEGY

10/80

40 mg

-45.3

-53.4

-36.1

-47.1

-43.7

-50.6

-48.3 -52.9 -57.4
-48.3
-52.9
-57.4

-58.6

Προσαρμογή από

*Ballantyne CM, Abate N, Zhong Y et al. Am Heart J. 2005;149:464-473.

Slide 16

ΤοΤο INEGYINEGY μείωσεμείωσε σημαντικάσημαντικά
ΤοΤο INEGYINEGY μείωσεμείωσε σημαντικάσημαντικά περισσότεροπερισσότερο τηντην
LDLLDL--CC σεσε όλοόλο τοτο δοσολογικόδοσολογικό εύροςεύρος
Ezetimibe/simvastatin
Rosuvastatin
10/20–
10/20 mg
10 mg
10/40 mg
20 mg
10/80 mg
40 mg
10/80 mg
10–40 mg
(n=476)
(n=475)
(n=477)
(n=478)
(n=474)
(n=475)
(n=1427)
(n=1428)
0
–45
–45.8%
–50
–51.5% a
–51.6%
–52.3%
–55
–54.8% b
–55.8% a
–56.7%
–60
–61% a
–65
a P<0.001; b P=0.001 vs rosuvastatin
Adapted from Catapano AL et al Curr Med Res Opin. 2006;22:2041–2053.
Slide 17
Mean % change from
baseline to week 6
SETTLE S imvastatin / E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation

SETTLE

Simvastatin / Ezetimibe Therapy to

Target Lipids Elevation

/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
/ E zetimibe T herapy to T arget L ipids E levation  Μη παρεμβατική μελέτη
 Μη παρεμβατική μελέτη για την

Μη παρεμβατική μελέτη για την

 Μη παρεμβατική μελέτη για την
 Μη παρεμβατική μελέτη για την
 Μη παρεμβατική μελέτη για την εκτίμηση της
 Μη παρεμβατική μελέτη για την εκτίμηση της
 Μη παρεμβατική μελέτη για την εκτίμηση της

εκτίμηση της

μελέτη για την εκτίμηση της υπερχοληστερολαιμίας σε
μελέτη για την εκτίμηση της υπερχοληστερολαιμίας σε

υπερχοληστερολαιμίας σε

ελληνικό πληθυσμό και την

χρήση του συνδυασμού

ezetimibe/simvastatin

18

σε ελληνικό πληθυσμό και την χρήση του συνδυασμού ezetimibe/simvastatin 18

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Πρωτεύον τελικό σημείο

Ποσοστό ασθενών που πέτυχε το στόχο LDL-C στην επίσκεψη 2

(με βάση τις εργαστηριακές τιμές)

Στο στόχο LDL 26.2% Εκτός στόχου (n=397) (n=1117) 73.8%
Στο στόχο LDL
26.2%
Εκτός στόχου
(n=397)
(n=1117)
73.8%

Οι ερευνητές σημείωσαν για 106

ασθενείς ότι πέτυχαν τον στόχο

αλλά τα εργαστηριακά ευρήματα

έδειξαν ότι βρίσκονταν πάνω από το όριο που τέθηκε κατά

την επίσκεψη 1.

Για 7 ασθενείς συνέβη το

αντίθετο, δηλαδή ενώ οι

ερευνητές σημείωσαν πως

βρίσκονταν «εκτός στόχου» η

τιμή LDL-C ήταν χαμηλότερη

από αυτή που είχε οριστεί στην

επίσκεψη 1.

19

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Τιμές λιπιδίων

Εργαστ.εξετάσεις Μέση Στ.απόκλιση Διάμεσος Min Max Ν τιμή Total
Εργαστ.εξετάσεις
Μέση
Στ.απόκλιση
Διάμεσος
Min
Max
Ν
τιμή
Total Cholesterol (mg/dl)
247.8
37.4
245.0
119.0
450.0
1513
LDL-C (mg/dl)
163.7
31.2
162.0
74.0
350.0
1509
HDL-C (mg/dl)
45.1
11.6
42.0
16.0
152.0
1509
TG
173.8
80.4
160
42.0
890.0
1511
Εργαστ.εξετάσεις
Μέση
Στ.απόκλιση
Διάμεσος
Min
Max
Ν
τιμή
Total Cholesterol (mg/dl)
182.1
28.9
182.0
95.0
385.0
1494
LDL-C (mg/dl)
106.9
23.8
103.6
34.0
322.0
1493
HDL-C (mg/dl)
48.1
10.5
46.0
22.0
135.0
1493
TG
136.7
46.3
135.0
15.0
613.0
1493

Επίσκεψη 1

Επίσκεψη 2

Σε όλους σχεδόν τους ασθενείς, 98.5% (n=1491) παρατηρήθηκε

μείωση στην LDL-C κατά την επίσκεψη 2, και μόνο 1.5% δεν

παρουσίασε μείωση των επιπέδων LDL-C

20

Presented by Terje R. Pedersen Oslo Disclosure: Research grants and/or speaker- / consulting fees from
Presented by
Terje R. Pedersen
Oslo
Disclosure:
Research grants and/or speaker- / consulting fees from
Merck, MSP, Astra-Zeneca, Pfizer
Primary Endpoint MCE 50 Intention to Treat Population Placebo 40 Hazard ratio: 0.96, p=0.591 30
Primary Endpoint
MCE
50
Intention to Treat Population
Placebo
40
Hazard ratio: 0.96, p=0.591
30
EZ/Simva 10/40 mg
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Years in Study
No. at Risk
EZ/Simva 10/40 mg
Placebo
906
817
713
618
53
884
791
696
586
56
Rossebø et al. NEJM. 2008;359
Percentage of Patients With
First Event
2nd EP: Ischemic CV Events 30 Intention to Treat Population Hazard ratio: 0.78, p=0.024 Placebo
2nd EP:
Ischemic CV Events
30
Intention to Treat Population
Hazard ratio: 0.78, p=0.024
Placebo
20
EZ/Simva 10/40 mg
10
0
0
1
2
3
4
5
Years in Study
No. at risk
EZ/Simva 10/40 mg
Placebo
917
867
823
769
76
898
838
788
729
76
Rossebø et al. NEJM. 2008;359
Percentage of Patients With
First Event
Coronary Artery Bypass Grafting (CABG) 30 Intention to Treat Population Hazard ratio: 0.68, p=0.015 20
Coronary Artery Bypass Grafting (CABG)
30
Intention to Treat Population
Hazard ratio: 0.68, p=0.015
20
Placebo
10
EZ/Simva 10/40 mg
0
0
1
2
3
4
5
Years in Study
No. at risk
EZ/Simva 10/40 mg
Placebo
925
887
848
797
80
909
862
819
761
80
Rossebø et al. NEJM. 2008;359
Percentage of Patients With
First Event

The results of the Study of Heart and Renal Protection (SHARP)

Colin Baigent, Martin Landray on behalf of the SHARP Investigators

Disclosure: SHARP was sponsored, designed, run, and analysed by the University of Oxford. Funding was received from Merck, the UK MRC, British Heart Foundation, and Australian NHMRC.

by the University of Oxford. Funding was received from Merck, the UK MRC, British Heart Foundation,

SHARP: Rationale

Risk of vascular events is high among patients with chronic kidney disease

Lack of clear association between cholesterol level and vascular disease risk

Pattern of vascular disease is atypical, with a large proportion being non-atherosclerotic

Previous trials of LDL-lowering therapy in chronic kidney disease are inconclusive

being non-atherosclerotic • Previous trials of LDL-lowering therapy in chronic kidney disease are inconclusive

SHARP: Eligibility

History of chronic kidney disease

not on dialysis: elevated creatinine on 2 occasions

Men: ≥1.7 mg/dL (150 µmol/L)

Women: ≥1.5 mg/dL (130 µmol/L)

on dialysis: haemodialysis or peritoneal dialysis

Age ≥40 years

No history of myocardial infarction or coronary revascularization

Uncertainty: LDL-lowering treatment not definitely indicated or contraindicated

or coronary revascularization • Uncertainty: LDL-lowering treatment not definitely indicated or contraindicated
CKD Subgroup Relationship Between Estimated GFR (eGFR) and Clinical Outcomes DeathDeath fromfrom anyany causecause
CKD Subgroup
Relationship Between Estimated GFR
(eGFR) and Clinical Outcomes
DeathDeath fromfrom anyany causecause
CardiovascularCardiovascular eventsevents
AnyAny hospitalizationhospitalization
TotalTotal eventsevents == 51,42451,424
TotalTotal eventsevents == 139,011139,011
TotalTotal eventsevents == 554,651554,651
eGFR (mL/min/1.73 m 2 )
KaiserKaiser PermanentePermanente RenalRenal Registry,Registry, n=1,120,295n=1,120,295 adultsadults agedaged 2020 yearsyears
MedianMedian followfollow--upup == 2.842.84 yearsyears
Go AS et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305.
Age-standardized event rate (per 100 person-yr)

4D Trial: Neutral effect of statin in hemodialysis patients with diabetes

effect of statin in hemodialysis patients with diabetes N = 1.255 randomized to atorvastatin 20 mg

N = 1.255 randomized to atorvastatin 20 mg or placebo for 4 years

20

10

0

% -10

-20

-30

-40

-50

Change

Fatal stroke 103%*

P = 0.04

12%*

-40 -50 Change Fatal stroke  103%* P = 0.04  12%* Baseline LDL-C 121 mg/dL
Baseline LDL-C 121 mg/dL
Baseline
LDL-C
121 mg/dL
 103%* P = 0.04  12%* Baseline LDL-C 121 mg/dL  8%* NS  18%*

8%*

NS

P = 0.04  12%* Baseline LDL-C 121 mg/dL  8%* NS  18%* P =

18%*

P = 0.03

NS

LDL-C

Nonfatal MI

CHD death

Stroke

Coronary

events

Cerebrovasc

events

*Relative risk reduction

Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:238-48.

4D4D studystudy inin diabeticdiabetic hemodialysishemodialysis patients:patients: nono benefitbenefit ofof statinstatin therapytherapy

Cumulative incidence of primary endpoint (%)

Placebo 0 0 1 2 3 4 5 6
Placebo
0
0
1
2
3
4
5
6

60

50

40

30

20

10

p=0.37

Atorvastatin

No. at risk:

Time (years)

 

Placebo

636

532

383

252

136

51

19

Atorvastatin

619

515

378

252

136

58

29

4D=Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie

Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353: 238–248

AURORA:AURORA: studystudy designdesign

Screening

Treatment

AURORA:AURORA: studystudy designdesign Screening Treatment Month: –14 0 3 6 12 Visit: days 1 2
AURORA:AURORA: studystudy designdesign Screening Treatment Month: –14 0 3 6 12 Visit: days 1 2

Month:

–14

0

3

6

12

Visit:

days 1

2

3

4

5

6-

monthly

6 12 Visit: days 1 2 3 4 5 6- monthly Final † Patients (n~2750) Inclusion
6 12 Visit: days 1 2 3 4 5 6- monthly Final † Patients (n~2750) Inclusion

Final

Patients (n~2750) Inclusion criteria ESRD, on hemodialysis for ≥3 months 50–80 years Exclusion criteria Statin within 6 months Kidney transplant likely within 1 year Creatine kinase >3xULN ALT >3xULN TSH >1.5xULN

6 Rosuvastatin 10 mg daily (n~1350)
6
Rosuvastatin 10 mg daily (n~1350)

Randomization 1:1

Matching placebo (n~1350)
Matching placebo (n~1350)

Study medication was administered until 620 patients had experienced a major CV event

Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9

AURORA:AURORA: primaryprimary endpointendpoint

KaplanKaplan--MeierMeier estimateestimate ofof timetime toto firstfirst majormajor CVCV eventevent

Cumulative incidence of primary endpoint (%)

No. at risk:

Rosuvastatin

Placebo

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Placebo P=0.59
Placebo
P=0.59

Rosuvastatin

HR=0.96 (95% CI 0.84–1.11)

0

1

2

3

4

5

Years from randomization

1390

1152

962

826

551

148

1384

1163

952

809

534

153

N Engl J Med. 2009;360:1395-407

SHARP: Assessment of LDL-lowering

SHARP: Assessment of LDL-lowering
SHARP: Assessment of LDL-lowering

SHARP: Baseline characteristics

Characteristic Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular disease Diabetes mellitus

Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular
Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular
Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular
Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular
Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular
Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular
Age Men Systolic BP (mm Hg) Diastolic BP (mm Hg) Body mass index Current smoker Vascular

Mean (SD) or % 62 (12)

63%

139 (22)

79 (13)

27 (6)

13%

15%

23%

Non-dialysis patients only

eGFR (ml/min/1.73m 2 )

Albuminuria

(n=6247)

27 (13)

80%

( 6 ) 13% 15% 23% Non-dialysis patients only eGFR (ml/min/1.73m 2 ) Albuminuria (n=6247) 27

SHARP: Compliance and LDL-C reduction at study midpoint

Compliant

Non-study statin

Any lipid-lowering

Eze /simv

Placebo

66% 64% 5% 8% 71% 8%
66%
64%
5%
8%
71%
8%

~2/3 compliance

LDL-C reduction of 32 mg/dL with 2/3 compliance, equivalent to 50 mg/dL with full compliance

8% 71% 8% ~2/3 compliance LDL-C reduction of 32 mg/dL with 2/3 compliance, equivalent to 50

SHARP: Main outcomes

Key outcome

Major atherosclerotic events (coronary death, MI, non-haemorrhagic stroke, or any revascularization)

Subsidiary outcomes

Major vascular events (cardiac death, MI, any stroke, or any revascularization)

Components of major atherosclerotic events

Main renal outcome

End stage renal disease (dialysis or transplant)

Components of major atherosclerotic events • Main renal outcome • End stage renal disease (dialysis or

Proportion suffering event (%)

SHARP: Major Atherosclerotic Events

25

20

15

10

5

0

Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022

0 1 2 3 4 5
0
1
2
3
4
5

Years of follow-up

Placebo

Eze/simv

25 20 15 10 5 0 Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022 0 1

CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events

30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% More vs Less (5 trials) SHARP
30%
Statin vs control
(21 trials)
25%
20%
15%
More vs Less
(5 trials)
SHARP
10%
32 mg/dL
5%
0%
0
10
20
30
40
Proportional
reduction
in
atherosclerotic
event
rate (95%
CI)

Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dL)

reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dL)

CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events

30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% SHARP More vs Less (5 trials) 17%
30%
Statin vs control
(21 trials)
25%
20%
SHARP
More vs Less
(5 trials)
17% risk
15%
reduction
SHARP
10%
32 mg/dL
5%
0%
0
10
20
30
40
Proportional
reduction
in
atherosclerotic
event
rate (95%
CI)

Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dL)

reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dL)

SHARP: SHARP: Major Major Atherosclerotic Vascular Events Events

Event

Eze/simv

Placebo

(n=4650)

(n=4620)

Major coronary event

213

(4.6%)

230

(5.0%)

Non-haemorrhagic stroke

131

(2.8%)

174

(3.8%)

Any revascularization

284

(6.1%)

352

(7.6%)

Major atherosclerotic event

526 (11.3%)

619 (13.4%)

Other cardiac death

162

(3.5%)

182

(3.9%)

Haemorrhagic stroke

45

(1.0%)

37

(0.8%)

Other major vascular events

207

(4.5%)

218

(4.7%)

Major vascular event

701 (15.1%)

814 (17.6%)

Risk ratio & 95% CI 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) 5.4% SE 9.4 reduction (p=0.57)
Risk ratio & 95% CI
16.5% SE 5.4
reduction
(p=0.0022)
5.4% SE 9.4
reduction
(p=0.57)
15.3% SE 4.7
reduction
(p=0.0012)
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Eze/simv
Placebo
better
better

SHARP: Effects in subgroups

Among 8384 patients originally randomized to eze/simv vs placebo, major vascular events risk ratio = 0.84 (95% CI 0.75 – 0.93; p=0.0010)

Similar reductions in major atherosclerotic events in all subgroups studied (including non-dialysis and dialysis patients)

Similar reductions in major atherosclerotic events in all subgroups studied (including non-dialysis and dialysis patients)

SHARP: Major Atherosclerotic Events by renal status at randomization

Eze/simv

Placebo

(n=4650)

(n=4620)

Non-dialysis (n=6247) Dialysis (n=3023)

296

230 (15.0%)

(9.5%)

Major atherosclerotic event 526 (11.3%)

373 (11.9%) 246 (16.5%)

619 (13.4%)

No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25)

Risk ratio & 95% CI

16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv Placebo better better
16.5% SE 5.4
reduction
(p=0.0022)
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Eze/simv
Placebo
better
better
Risk ratio & 95% CI 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv

SHARP: Renal outcomes

Event Eze/simv Placebo Risk ratio & 95% CI (n=3117) (n=3130) Main renal outcome End-stage renal
Event
Eze/simv
Placebo
Risk ratio & 95% CI
(n=3117)
(n=3130)
Main renal outcome
End-stage renal disease (ESRD) 1057 (33.9%)
1084(34.6%)
0.97
(0.89-1.05)
Tertiary renal outcomes
ESRD or death
1477 (47.4%)
1513(48.3%)
0.97
(0.90-1.04)
ESRD or 2 x creatinine
1190 (38.2%)
1257(40.2%)
0.94
(0.86-1.01)
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Eze/simv
Placebo
better
better
2 x creatinine 1190 (38.2%) 1257(40.2%) 0.94 (0.86-1.01) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv Placebo better

Proportion suffering event (%)

SHARP: Cancer incidence

25

20

15

10

5

0

Risk ratio 0.99 (0.87 – 1.13) Logrank 2P=0.89

0 1 2 3 4 5
0
1
2
3
4
5

Years of follow-up

Eze/simv

Placebo

25 20 15 10 5 0 Risk ratio 0.99 (0.87 – 1.13) Logrank 2P=0.89 0 1

SHARP: Safety

Myopathy CK >10 x but ≤40 x ULN CK >40 x ULN Hepatitis Persistently elevated ALT/AST >3x ULN Complications of gallstones Other hospitalization for gallstones Pancreatitis without gallstones

Eze/simv

(n=4650)

17 (0.4%) 4 (0.1%) 21 (0.5%) 30 (0.6%) 85 (1.8%) 21 (0.5%) 12 (0.3%)

Placebo

(n=4620)

16 (0.3%) 5 (0.1%) 18 (0.4%) 26 (0.6%) 76 (1.6%) 30 (0.6%) 17 (0.4%)

(0.6%) 85 (1.8%) 21 (0.5%) 12 (0.3%) Placebo (n=4620) 16 (0.3%) 5 (0.1%) 18 (0.4%) 26

SHARP: Conclusions

No increase in risk of myopathy, liver and biliary disorders, cancer, or nonvascular mortality

No substantial effect on kidney disease progression

Two-thirds compliance with eze/simv reduced the risk of major atherosclerotic events by 17% (consistent with meta-analysis of previous statin trials)

Similar proportional reductions in all subgroups (including among dialysis and non-dialysis patients)

Full compliance would reduce the risk of major atherosclerotic events by one quarter, avoiding 30–40 events per 1000 treated for 5 years

would reduce the risk of major atherosclerotic events by one quarter, avoiding 30–40 events per 1000
IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με
IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με

IMPROVE-IT

IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με
IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με
IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με
IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με
IMPROVE-IT • Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με

Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με ενεργό

διπλή-τυφλή μελέτη με ενεργό συγκριτικό μέσο • 18,000 ασθενείς
διπλή-τυφλή μελέτη με ενεργό συγκριτικό μέσο • 18,000 ασθενείς

συγκριτικό μέσο

μελέτη με ενεργό συγκριτικό μέσο • 18,000 ασθενείς με ACS,
μελέτη με ενεργό συγκριτικό μέσο • 18,000 ασθενείς με ACS,
μελέτη με ενεργό συγκριτικό μέσο • 18,000 ασθενείς με ACS,
μελέτη με ενεργό συγκριτικό μέσο • 18,000 ασθενείς με ACS,

18,000 ασθενείς με ACS, συμπεριλαμβανομένου οξέος ΕΜ ή

συμπεριλαμβανομένου οξέος ΕΜ ή ασταθούς στηθάγχης • Οι
συμπεριλαμβανομένου οξέος ΕΜ ή ασταθούς στηθάγχης • Οι
συμπεριλαμβανομένου οξέος ΕΜ ή ασταθούς στηθάγχης • Οι

ασταθούς στηθάγχης

οξέος ΕΜ ή ασταθούς στηθάγχης • Οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν
οξέος ΕΜ ή ασταθούς στηθάγχης • Οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν
οξέος ΕΜ ή ασταθούς στηθάγχης • Οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν

Οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν είτε σε

θα τυχαιοποιηθούν είτε σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg
θα τυχαιοποιηθούν είτε σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg
θα τυχαιοποιηθούν είτε σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg
θα τυχαιοποιηθούν είτε σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg είτε σε σιμβαστατίνη 40 mg

10/40 mg είτε σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο
10/40 mg είτε σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο
10/40 mg είτε σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο
10/40 mg είτε σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο

ανά ημέρα

σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο είναι η
σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο είναι η
σε σιμβαστατίνη 40 mg ανά ημέρα • Κύριο τελικό σημείο είναι η

Κύριο τελικό σημείο είναι η σύνθεση θανάτου από

είναι η σύνθεση θανάτου από καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα
είναι η σύνθεση θανάτου από καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα
είναι η σύνθεση θανάτου από καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα
είναι η σύνθεση θανάτου από καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα
είναι η σύνθεση θανάτου από καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα
είναι η σύνθεση θανάτου από καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα

καρδιαγγειακή αίτια, μείζονα συμβάματα των στεφανιαίων,* ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο • Οι ασθενείς θα
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο • Οι ασθενείς θα
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο • Οι ασθενείς θα

Οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για τουλάχιστον δυόμισι έτη

ACS=οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

* Περιλαμβάνουν μη θανατηφόρο ΕΜ, ασταθή στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία στο νοσοκομείο, επαναγγείωση των στεφανιαίων μετά από τουλάχιστον 30 ημέρες τυχαιοποιημένης θεραπείας

Slide 47

ExplainingExplaining thethe fallfall inin CHDCHD deathsdeaths inin USAUSA 19801980--20002000 ::

RESULTSRESULTS

10000 - 10000 - 30000 342,000 fewer deaths in 2000  - 50000
10000
- 10000
- 30000
342,000
fewer deaths
in 2000
- 50000

NEJM 2007; 356:356: 2388.

RiskRisk FactorsFactors worseworse +17%+17%

Obesity (increase)

+7%

Diabetes (increase)

+10%

RiskRisk FactorsFactors betterbetter --65%65%

Population BP fall -20%

Smoking

-12%

Cholesterol (diet)

-24%

Physical activity

-5%

TreatmentsTreatments

--47%47%

AMI treatments

Secondary prevention -11%

-10%

Heart failure

-9%

Angina:CABG & PTCA

-5%

Hypertension therapies -7%

Statins (primary prevention) -5%

1980

2000 Unexplained

-9%

Slide 48

Slide 49
Slide 49
Slide 50
Slide 50