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Neurociencia clnica del Lenguaje

El tratamiento farmacolgico de Afasia

ANDREW W. L EE y A RG YEE. HILLIS Departamento de Neurologa cerebrovascular, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, EE.UU.

RESUM EN
La afasia es un trastorno del lenguaje resultante de lesiones en la corteza frontal, temporal o parietal y / o el tlamo, o las conexiones entre la corteza sensorial primaria y estas reas de asociacin de la "lengua dominante" en el hemisferio. El accidente cerebrovascular (apopleja le pondra yo) es la causa ms comn de la afasia. Existen interesantes avances en el tratamiento de este, segn los cuales la disfuncin del lenguaje puede ser invertida en la fase aguda mediante la elevacin de la presin arterial o usando agentes para la disolucin de cogulos. Adems, un nmero de terapias estn siendo investigadas en la fase de recuperacin crnica para potenciar la plasticidad neuronal. Las investigaciones de los efectos del tratamiento farmacolgico para reducir el deterioro del lenguaje en los casos de Afasia progresiva debido a enfermedades neurodegenerativas se encuentran todava en su inicio/comienzo/germen. Este captulo tiene por objetivo examinar los acontecimientos recientes en el tratamiento farmacolgico de la afasia y cmo ello puede favorecer la terapia del lenguaje.

cerebral daado a travs del aumento de la funcin sinptica en zonas no daadas del cerebro. Esta reconexin es el proceso que se denomina plasticidad neural. Hay una serie de agentes farmacolgicos que pueden aumentar la plasticidad neural. El objetivo de este captulo es revisar la situacin del tratamiento farmacolgico para la afasia siendo aplicado especficamente en accidentes cerebrovasculares incluyendo terapias de reperfusin aguda, as como agentes (substancias, remedios, factores, a eso se refiere) que aumentan la plasticidad neural.

40.2. APOPLEJA: CMO CAUSA DEFICIT ENEL LENGUAJE?

La percepcin pblica comn de accidente cerebrovascular es la aparicin repentina de una devastadora prdida de funciones que se caracteriza por la prdida del habla y una parlisis completa. El trmino "golpe" fue acuado inicialmente ya que se consideraba que los sntomas eran causados por alguna divinidad superior impartiendo a la infortunada vctima como forma de castigo por su falta de equidad. Durante muchos aos el resultado (yo creo que se refiere ms al mbito, entorno,contexto) de apopleja era pobre y haba cierto grado de pesimismo, tanto del pblico como de los neurlogos sobre que nada se poda hacer. Sin embargo, en los ltimos 30 aos importantes avances en la investigacin del cerebro han demostrado que la terapia puede limitar el dao al cerebro por un accidente cerebrovascular e incluso revertir la disfuncin del tejido. La apopleja es causada generalmente por un cogulo de sangre bloqueando un vaso sanguneo que conduce a una parte especfica del cerebro. Esto interrumpe el flujo de sangre y nutrientes como el oxgeno al tejido cerebral y, como resultado las neuronas mueren (Figura 40.1). Los sntomas de accidente cerebrovascular reflejan los tipos y ubicaciones de las neuronas que estn afectada Por ejemplo, en lesiones en la parte posterior izquierda frontal correspondiente a reas corticales, a menudo existe la participacin del rea de Broca y reas motoras que conducen a la afasia no fluente, adems de la parlisis.

40.1. INTRODUCCION
La afasia se define como un trastorno del lenguaje debido a un dao en regiones cerebrales corticales y subcorticales elocuentes. La etiologa ms frecuente es el accidente cerebrovascular (apopleja o derrame tb puede ser), que proporciona un modelo para el estudio de su progresin de las fases de aguda a subaguda a crnica y los cambios en disfuncin de lenguaje y recuperacin como resultado de una lesin neuronal. En la fase aguda del accidente cerebrovascular, interesantes investigaciones recientes en la ltima dcada han demostrado que es posible limitar la muerte de clulas nerviosas por isquemia, ya sea con agentes disolventes de cogulos o abriendo el flujo sanguneo colateral por la elevacin de la presin arterial. En la fase subaguda a crnica, el tejido cerebral en buen estado muestra una notable capacidad de subsumir (esta bien, significa algo as como abarcar) las funciones del tejido

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FIG UR A40.1

El accidente cerebrovascular es causado por una obstruccin de los vasos sanguneos que irrigan una parte especfica del cerebro (flecha negro). En el tejido cerebral resulta una necrosis isqumica (regin azul sombreado del cerebro). Figura reproducida con el consentimiento de Servier (http://www.servier.com/SMART/home_ smart.asp). (Ver lmina 24.)

La afasia es el resultado de compromiso (onda comprometido el tejido) de un rea de corteza elocuente por un accidente cerebrovascular. Sin embargo, el volumen de tejido cerebral no slo se compone de tejido crasamente infartado que nunca se recupera, sino tambin de tejido que tiene el potencial para recuperarse. Debido a la falla de integridad de la membrana celular, el tejido cerebral que ha sufrido un infarto irreversible tiende a acumular agua pues la bomba de Na / K ATPasa, responsable del bombeo de agua fuera de la clula ya no puede funcionar. De la misma manera en que un barco con un agujero en el fondo acumulara agua, tambin lo hace la clula agnica. El movimiento de agua desde el espacio extracelular al espacio intracelular deriva en una restriccin de la difusin del agua como lo esta ahora confinada en la clula, y no en el espacio extracelular que es ms amplio. Difusin es la libre circulacin de las molculas de agua por el movimiento browniano en un volumen dado. Usando la analoga del ocano, si pusiramos un pedazo de madera en el mar, este podra derivar a cualquier ubicacin, dado que el ocano es demasiado grande. Por otra parte, si se coloca la misma pieza de madera en una tina (bath tab o tub? Porque tub es tina y ah tendra sentido), se mantendr en un lugar. Si comparamos las molculas de agua a nuestro trozo de madera, y la "deriva" de la madera al movimiento browniano, entonces uno es capaz de demostrar cmo la difusin de molculas de agua se restringe una vez que hay un movimiento neto de agua hacia clulas. Esta difusin restringida, que es un marcador indirecto de la muerte celular inminente, puede visualizarse utilizando una imagen de resonancia magntica de difusin ponderada(DWI) esas siglas no se como son en spanish, idem con PWI), EN ADELANTE USE: IDP=DWI IPP=PWI) El tejido cerebral en la penumbra no ha tenido sufrido la suficiente reduccin del flujo sanguneo como para causar disfuncin de la bomba Na / K ATPasa, y por lo tanto, la resonancia magntica DWI es tpicamente normal. Sin embargo, la medicin del flujo sanguneo cerebral mediante una resonancia magntica de perfusin ponderada (IPP) mostrar flujo de sangre reducido no slo en las zonas donde se ha producido un infarto irreversible, sino tambin en la penumbra. Por lo tanto, la sustraccin del volumen de la resonancia magentica de IDP a la del IPP dar el volumen de tejido que corresponde aproximadamente a la penumbra isqumica (Figura 40.2; Schlaug et al., 1999). La penumbra isqumica tambin pueden ser visualizada con la tomografa por emisin de positrones (PET), tomografa computarizada (TC) escner de perfusin, u otras modalidades de imagen que puedan medir flujo sanguneo regional cerebral y / o metabolismo (CROQUELOIS et al., 2003).

40.2.1. Las neuronas mueren de inmediato?

Al igual que un nadador luchando en un mar fuerte, las neuronas tienen mecanismos para tratar de mantenerse a flote cuando se reduce su suministro de sangre. Lo primero que ocurre es un alto en la sntesis de protenas de la neurona. Esto es seguido a su vez ( yo pondra acontinuacin, pero no se si es textual la wea ajaja porque dice seguido en turno) por el cese de la actividad elctrica y, finalmente, por prdida de integridad de la membrana celular y la muerte neuronal. En modelos de primates de apopleja, Astrup et al. (1977) demostr que cuando el flujo sanguneo se redujo al 30% de lo normal, la funcin elctrica de las neuronas se detuvo. A niveles de flujo sanguneo del 10% de lo normal, se produjo falla de la bomba Na / K ATPasa, la cual es responsable de mantener la integridad de la membrana celular y anuncia la inminente muerte de la clula. Pero qu ocurre entre los umbrales de las fallas de membrana y elctrica? (lo deje as porque creo que se refiere a que ocurre entre ellas) Fue demostrado por Astrup y sus colegas que restaurar el flujo sanguneo al aumentar la presin arterial y por lo tanto abrir vasos colaterales se traducira en la restauracin de la funcin nerviosa, anlogo a hacer andar un auto con una batera casi muerta haciendo puente con otro. Las reas de tejido cerebral que podran ser vistas como en estado de hibernacin, donde la funcin puede ser potencialmente restaurada se conoce como penumbra isqumica (cuadro 40.1).

40.2.3. El desajuste Difusin/Perfusin en la afasia

En sujetos con apopleja dominante en el hemisferio izquierdo, la tasa de error en las pruebas de lenguaje se correlaciona bien con el volumen de anormalidad en la resonancia de perfusin ponderada IPP (Hillis et al., 2000; Reineck et al., 2005). Adems, Reineck et

40.2.2. La penumbra isqumica definida por el desajuste en resonancia DWI / PWI

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Cuadro 40.1

Cmo resonancia magntica del cerebro de imagen del tejido en el accidente cerebrovascular?
Cuando el pulso magntico termina estos protones vuelven a su estado de reposo mediante la emisin de la energa y el tiempo que tarda en volver al estado de reposo se puede medir.Como el agua es la fuente ms abundante de protones en el cuerpo humano, la distribucin relativa de agua en el cuerpo se puede medir mediante el desarrollo de una imagen de los tejidos. Asimismo, la RM puede detectar un movimiento browniano en general, o la difusin de agua en los tejidos. With imminent cell death there is a net movement of water from the intracellular to the extracellular space resulting in restricted water diffusion. Esto se muestra como un rea de "brillante" en la difusin de la imagen ponderada (DWI).

Imagen por resonancia magnetic (RM) es una modalidad que muestra una imagen corporal del tejido en ms detalle. Se realiza mediante la generacin de un fuerte campo magntico de 1,5 Tesla o ms de. En esta fuerza, los protones (H) puede ser provocada por un pulso magntico a un nivel superior de energa y estn orientados ya sea perpendicular o paralelo a un campo magntico, dependiendo de la cantidad de energa que la que absorben del pulso magntico. De la misma manera que es ms fcil mantener un paralelismo canoa en lugar de perpendicular a la corriente del ro protones, que estn orientados perpendicularmente al campo magntico se encuentran en un estado de energa ms altos que los que son paralelas.

Esta fotografia muestra una imagen ponderada de difusin (DWI) a la izquierda y una imagen de perfusin ponderada (IPP) en su derecho con una apopleja en la arteria cerebral media. Tenga en cuenta que mientras que el rea de infarto irreversible se presume que es relativamente pequeo en la DWI (flecha blanca), el dficit de la perfusin representado por el color azul de la derecha es significativamente ms grande (ver foto 25).

al. (2005) demostr que usar pruebas de lenguaje para evaluar el volumen de anormalidad de perfusin y IDP para calcular el volumen de la anomala de difusin permite calcular un "desajuste clnico de difusin" que predice el potencial de recuperacin del lenguaje con la reperfusin, cuando no se disponga de IPP. Otros estudios han demostrado que tanto las pruebas de locucin (pa variar EN VEZ DE LENGUAJE pero si queri lo cambiai) o IPP (u otro sistema de diagnstico por imagen de flujo de la sangre) pueden usarse para demostrar la restauracin exitosa del flujo sanguneo en apopleja aguda (Hillis,2002a; Hillis,2002b; CROQUELOIS et al., 2003).

40.2.4. Restauracin de la Funcin del Lenguaje por Reperfusin

Se acepta ampliamente que el flujo de sangre debe ser devuelto a la penumbra isqumica para que el tejido vuelva a ser funcional, aunque la ventana de tiempo para intervenir con xito depende del grado de reduccin del flujo de la sangre y otros factores. Si no ocurre intervencin, eventualmente la penumbra isquemica procede a completar el infarto del tejido y ni un grado de tratamiento de reperfusin puede restaurar las funciones

neuronales perdidas. La alteracin de la coagulacin en el accidente cardiovascular isqumico a travs de la trombolisis intravenosa o intraarterial (romper el cogulo en la arteria), apertura de la arteria con stents o ciruga, o mejorar el flujo sanguneo colateral hacia el tejido recuperable, han demostrado mejorar el lenguaje en el accidente cerebrovascular isqumico agudo (Hillis & Heidler-Gary, 2002; Wityk et al., 2002; Hillis et al., 2002a; Hillis et al., 2003a; Hillis et al., 2006). Una prueba amplia, multicntrica, aleatorizada y controlada con placebo demostr que un agente tromboltico, el activador tisular del plasmingeno (rTPA) distribuido/entregado en un plazo de 3 h del inicio del accidente cerebrovascular isqumico muestra un resultado mejorada, probablemente mediante la restauracin de la perfusin y la funcin cerebral a travs de la lisis de los cogulos (NINDS, 1995).

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Recientemente, el uso del desajuste difusin-perfusin ha ido demostrando seleccionar exitosamente pacientes que pueden someterse a tromblisis hasta 6 horas despus del comienzo de los sntomas de apopleja (Thomalla et al., 2006). Los estudios han demostrado que la restauracin de la perfusin cerebral tambin puede lograrse mediante la elevacin de la presin arterial aumentando el flujo sanguneo a travs de vasos colaterales en el tejido cerebral isqumico, lo que revierte los dficits neurolgicos. El resultado mejorado de apoplejas con este tipo de intervencin se demostr por primera vez en estudios en animales (Drummond et al., 1989). Varias investigaciones hechas con humanos demostraron una mejora significativa en el lenguaje y otras funciones corticales cuando fenilefrina, un vasoconstrictor perifrico se utiliz para elevar la presin arterial sistmica en el accidente cerebrovascular isqumico de humanos dentro de las 12 h del inicio de los sntomas (Rordorf et al., 2001). Un ensayo piloto aleatorio llevado a cabo por nuestro grupo ha demostrado que el uso de la hipertensin inducida con fenilefrina combinado con la expansin de volumen o medicamentos orales (fludrocortisona midodrina, y / o tabletas de sal) dio lugar a una elevacin de la presin arterial media. Esta elevacin de la presin arterial media se asoci con una mejora en las medidas de funcin cortical del lenguaje para el accidente cerebrovascular en hemisferio dominante (as como la atencin espacial en el accidente cerebrovascular en hemisferio derecho), as como una resolucin de los dficit de la perfusin despus del tratamiento segn lo medido por PWI (Hillis et al ., 2003b). Por el contrario, otros investigadores han demostrado un efecto perjudicial sobre la funcin cerebral, cuando la presin arterial se redujo en la fase aguda (Oliveira-Filho et al., 2003). Tanto los resultados de imgenes funcionales fueron significativamente mejor en el grupo tratado en comparacin con el grupo control que recibi tratamiento convencional. Ver las figuras 40.2 (a) y 40.2 (b) para un ejemplo de este tratamiento en un sujeto con afasia talmica. Aunque existe evidencia experimental, as como la plausibilidad biolgica sobre el uso del aumento de la presin sangunea para restablecer la funcin del lenguaje en el accidente cerebrovascular, ninguna prueba de amplia probabilidad, aleatorizada, a doble ciego controlada con placebo se ha realizado para evaluar este tratamiento en la prctica clnica diaria. Lo que es evidente es que hay una cierta proporcin de pacientes con ictus isqumico que son dependientes de la presin como es evidenciado por la resolucin del dficit de la perfusin con presin arterial elevada. Sin embargo, la terapia para elevar la presin arterial puede no ser apropiada para los pacientes con enfermedades cardiacas pre- existentes o vascular perifrica con compromiso de rganos terminales.

FIG UR A40.2(a) PWI (izquierda) y DWI (derecha) de un sujeto con una estenosis de la arteria cerebral posterior izquierda, dando lugar a la hipoperfusin importante para el tlamo izquierdo (flecha negro) y un sndrome de afasia talmica. Este tema fue colocado en la presin arterial elevando la terapia, el aumento de su base de referencia la presin arterial media en un 10% (ver foto 26 (a)).

FIG U RA40.2(b) Un da despus, su afasia se ha resuelto, y el dficit por la fusin en su tlamo izquierdo es menos pronunciado en comparacin con la imagen previa, pero todava est presente. Como no hay lesin IDP correspondiente en el tlamo izquierdo???????, toda la zona de dficit de la perfusin (azul) en la figura 40.2 (a), puede considerarse la penumbra isqumica, y se demostr que la solucin en la figura 40.2 (b) (vase la lmina 26 (b )).

40.2.5 . El potencial para la neuroproteccin

Si bien muchos agentes neuroprotectores han demostrado ser eficaces en la reduccin del volumen sistlico en estudios con animales, la mayora demuestran ningn beneficio en los resultados en estudios con humanos. Sin embargo, hay un renovado inters en el uso de agentes neuroprotectores para ampliar la duracin de la penumbra isqumica, en espera de tratamiento de reperfusin definitivo. Un agente original, NXY 059 demostr inicialmente tener eficacia mejorando un resultado en un ensayo aleatorio, controlado con placebo de ictus isqumico (Lees et al., 2006).,

NXY-059 se piensa que es un captador de radicales libres. Los radicales libres son generados en el tejido cerebral isqumico y son responsables de la lesin de los tejidos neurovasculares despus de la reperfusin y puede llevar a hemorragias intracerebrales reperfusin. Adems, la presencia de radicales libres en un entorno ya isqumico pueden exacerbar an ms la tasa de muerte neuronal. NXY-059 ha demostrado mejorar la puntuacin modificada de Ranking a los 90 das en los pacientes tratados en com-paracin con el placebo. El efecto fue pequeo, pero estadsticamente significativo en este estudio muy grande. Sin embargo, un estudio de seguimiento demostr que no existe mejora significativa en los resultados de los pacientes tratados. En este momento no se han realizado estudios especficos que busquen restablecer la funcin del lenguaje y neuroprotectores. Sin embargo, dado el potencial de restaurar la funcin cerebral general, los ensayos a gran escala de la afasia aguda se deben hacer para explorar el potencial de esta intervencin..

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FIG U RA40.3

Plasticidad neural se cree que ocurre en el nivel de la unin sinptica por donde el neurotransmisor es liberado , alternativamente, y ms sinapsis se forman. Figura reproducida con la autorizacin de Servier (http:// www.servier.com / SMART / home_smart.asp). (Ver lmina 27.)

40.3. ICTUS SUBAGDO (Y CRNICO): MEJORA DE LA TRANSMISIN NEURONAL Y LA NEUROPLASTICIDAD

Hasta ahora hemos visto como restablecer la funcin del lenguaje mediante la restauracin del flujo sanguneo en la fase aguda y as evitar la muerte neuronal. Sin embargo, que sucede una vez que las neuronas han muerto? Se sabe que las redes neuronales tienen la capacidad para compensar las zonas que se han perdido. En gran parte de la misma forma que una compaa de electricidad puede obtener otras centrales para asumir la carga durante un apagn, en las fases subaguda y crnica del accidente cerebrovascular, la recuperacin depende de que otras partes del cerebro asuman la funcin de la zona daada. Esta reorganizacin de la estructura de las relaciones entre la funcin probable que se lleva a cabo mediante la formacin de nuevas sinapsis o el fortalecimiento de la transmisin sinptica (ver figura 40.3). Los principales mecanismos de transmisin sinptica que los cambios son la potenciacin a largo plazo (LTP) y depresin a largo plazo (LTD) . LTP y LTD dependern de la disponibilidad de los neurotransmisores como la noradrenalina y la acetilcolina. El mantenimiento de los cambios en la transmisin sinptica depende de la sntesis de nuevas protenas a travs de un proceso que requiere de la dopamina y la serotonina. Las intervenciones farmacolgicas para manipular estos neurotransmisores, pueden facilitar la plasticidad sinptica provocada por la estimulacin, como terapia de lenguaje. (cuadro 40.2).

Cuadro 40.2 Explicacion sinapsis

El sistema nervioso humano puede compararse a una red de cables elctricos. A diferencia de la red de cableado de la red de electricidad, cada neurona no est en continuidad directa a la siguiente. Para que un impulso o un mensaje se transmita de una neurona a otra, este mensaje debe ser capaz de "saltar" a travs de un espacio dado, la "unin sinptica" (vase la figura 40.3). De la misma manera que los correos se envan entre empresas para llevar documentos de un edificio a otro, la neurona tambin tiene los correos que pueden cruzar la unin sinptica. Estos son los productos qumicos denominados neurotransmisores. Ellos tienen una vida til relativamente corta, ya que son retirados por neurona padre o desglosados.Antidepressants and antidementia agents work by preventing either the reuptake or breakdown of these neuro- transmitters and thus synapses are made to work harder to compensate for damaged areas within the brain.

40.3.1. Inhibidores de la colinesterasa

Inhibidores de la colinesterasa aumentan la concentracin y duracin de la accin del neurotransmisor acetilcolina inhibiendo la enzima que participan en su reparto. Estos agentes se probaron en la enfermedad de Alzheimer, que se traduce en una prdida progresiva de las neuronas cuya transmisin depende de la acetilcolina.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una disfuncin progresiva de lobulos temporales y parietales bilaterales ,que origina un dficit predominante en la memoria y en al menos un dominio cognitivo (por ejemplo, habilidades viso-espacial, lenguaje, funciones ejecutivas). Un nmero de agentes se han probado en la enfermedad de Alzheimer con efectos variables sobre la cognicin. Los medicamentos ms eficaces son siempre los inhibidores de la colinesterasa central. En los experimentos con inhibidores de la colinesterasa central, se observan mejoras muy pequeas en la reduccin de la disminucin de la memoria, el lenguaje y / o funciones visuoespacial ,demostrado de forma consistente en los grupos de tratamiento respecto al grupo placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Cummings, 2004).

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Varios estudios han investigado los efectos de los inhibidores de la colinesterasa en la afasia. La aplicacin del inhibidor central reversible de la colinesterasa, donepezilo, ha dado como resultado una mejora en los dficit afsicos demostrado en estudios de caso nico de los sujetos con lesiones vasculares sin enfermedad de Alzheimer (Hughes et al., 2000). Del mismo modo, en los estudios para el tratamiento de la demencia vascular, donepezilo se asoci con una mejora pequea pero estadsticamente significativa en la cognicin, la funcin global y las actividades de la vida diaria (Salloway et al., 2002, 2003). Un pequeo proyecto piloto, abierto, prospectivo de dosis crecientes de donepezilo en crnicas derrame en el hemisferio izquierdo fue realizada por Berthier, et al. (2003) durante un perodo de 20 semanas. Una serie de 10 participantes con derrame en el hemisferio izquierdo con afasia recibieron dosis crecientes de donepezilo a 5 y 10 mg en las semanas 4 y 16, respectivamente. Esto fue seguido por un perodo de lavado de 4 semanas En cada incremento de la dosis de donepezilo y al final del perodo de lavado, el cociente de la batera de Afasia occidental se mide y se compara con la afasia del sujeto cociente al inicio. Hubo un aumento promedio en el cociente de la afasia asociada con el uso de donepezilo y tambin al aumentar la dosis. Al mismo tiempo, el cociente de la afasia significa una reduccin durante la fase de lavado, lo que sugiere que en esta cohorte, el uso de donepezilo se asoci con una mejora en la afasia. El mecanismo de accin se cree que es debido a la facilitacin de la plasticidad neuronal a travs de la PLP y la mejora de la actividad neural (Tsz-Ming y Kaufer, 2001).

circunvolucin izquierda precentral. Mejora de la perfusin cortical tambin se asoci con una mejora de las funciones neuropsicolgicas. Sin embargo, no est claro si la mejora de las funciones neuropsicolgicas fue el resultado de la mejora del flujo sanguneo, o si el piracetam dio lugar a la potenciacin de la plasticidad neuronal, seguido por la funcin, reflejada en el aumento del flujo sanguneo. De cualquier manera, los cambios en el flujo sanguneo a la corteza del lenguaje que se muestran por Kessler et al. (2000) proporciona un mecanismo biolgicamente plausible para el efecto del piracetam sobre la mejora de lenguaje utilizado por Huber et al. (1997).

40.3.3. Bromocriptina
Las vas de la dopamina ascendente surgen de la sustancia negra y rea tegmental ventral y se proyectan hacia el rea motora suplementaria y las regiones prefrontal agranular. Estas vas son parte de la red que incluya a la circunvolucin cingulada anterior, dorsolateral prefrontal y la corteza frontal inferior. Las lesiones vasculares en estas reas pueden producir afasia no fluente y el dficit en la atencin y la concentracin en la produccin del lenguaje. A partir de estas correlaciones anatmicas es que el uso de la bromocriptina, un agonista de los receptores de la dopamina, se postul para tener un efecto sobre la rehabilitacin de la afasia. Ms concretamente, dadas las mltiples proyecciones del cerebro medio a la corteza, se plante la hiptesis de que la bromocriptina puede ser utilizado para el tratamiento de la afasia transcortical (Albert et al., 1988). Varios informes de casos y pequeos ensayos de etiqueta abierta de la bromocriptina en el accidente cerebrovascular han demostrado una recuperacin parcial del habla o del lenguaje despus del tratamiento con bromocriptina. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados en investigaciones posteriores , ms grandes y aleatorias controlados con placebo. Lo ms reciente de estos ensayos realizados por Ashtary et al. (2006) demostraron que la afasia mejora despus de la intervencin ya sea con bromocriptina y la terapia de lenguaje o solo con terapia de lenguaje. Sin embargo, no hay ningn beneficio aadido de bromocrip-tina sobre la terapia de lenguaje. (Para un examen exhaustivo de la bromocriptina y la afasia, vase Berthier, 2005.)

40.3.2. Piracetam
Piracetam pertenece a la familia pirrolidona de sustancias qumicas y tubo su auge en la dcada de 1970 en Francia como un agente nootropic, un trmino que significa "mejorar el aprendizaje y la memoria El inters en este grupo de frmacos ha sido nuevo en su uso para el deterioro cognitivo leve y la epilepsia. El grupo de pirrolidona de compuestos son nicos ya que los cambios sutiles en su estructura qumica puede tener efectos muy diferentes sobre el sistema nervioso central. Un ejemplo de este grupo es el levetiracetam, que est relacionado con el piracetam, pero tiene un profundo efecto antiepilptico. Sin embargo, todos tienen un mecanismo de accin comn de potenciar la acetilcolina ya sea aumentando o disminuyendo su produccin de su desglose. El piracetam adems puede potenciar la funcin neuronal con funciones adicionales de neuroprotector como la mejora del metabolismo celular y la gluclisis oxidativa, as como la optimizacin del flujo sanguneo cerebral y reducir el riesgo de trombosis mediante la mejora de la funcin de eritrocitos y la disminucin de la agregacin plaquetaria. Para una disertacin general sobre la familia de pirrolidona de los agentes, el lector se dirige a la revisin de Shorvon (2001). Un estudio piloto realizado por Kessler et al. (2000) mostr que en 12 pacientes asignados con piracetam durante 6 semanas, tuvieron un aumento en el flujo sanguneo en la corteza elocuente en el tratamiento frente al grupo placebo. En concreto, hubo un aumento de la perfusin de la circunvolucin de Heschl y ambas reas de Wernicke y de Broca. En cambio, el grupo placebo mostr un aumento de la perfusin, pero slo en parte la inferiorior de la

40.3.4. Dexamphetamine
Dexanfetamina facilita la liberacin presinptica de dopamina, serotonina y noradrenalina, mientras que la inhibicin de la recaptacin de la hendidura sinptica. En los estudios de ACV con hemipleja, la administracin concomitante de dexanfetamina y la terapia fsica se ha demostrado que facilita la recuperacin motora. En un primer estudio piloto cegado, la dexanfetamina demostr tener un efecto positivo en la recuperacin del lenguaje en pacientes con afasia debido a un accidente cerebrovascular subagudo (Walker-Batson et al., 1992). Un estudio aleatorio posterior, controlado con placebo de dexanfetamina y terapia de lenguaje frente a otro solo con terapia del lenguaje frente a slo 21 pacientes inscritos accidente cerebrovascular subagudo (Walker-Batson et al., 2001).

. Un grupo de 12 sujetos fueron asignados al grupo de tratamiento de 10 mg de dexanfetamina antes de la terapia del lenguaje, nueve pacientes fueron asignados al grupo placebo de terapia de lenguaje solo. Los sujetos tenan que estar inscritos entre 16 y 45 das despus de un accidente cerebrovascular isqumico del hemisferio cerebral izquierdo. Despus de un 5 - periodo de la semana, el grupo de tratamiento dexanfetamina mostr mayor mejora en la funcin del lenguaje como se evalu mediante el ndice de entrada de capacidades comunicativas. Esta diferencia entre el tratamiento y placebo se mantuvo e incluso mejora, se produjo a los 6 meses despus de la retirada dexanfetamina. Sin embargo, ningn efecto ha sido an documentado en la afasia crnica (ms de 6 meses), lo que podra sugerir que la plasticidad neuronal tiene un efecto de tope (McNeil et al., 1997).

puede ser corregida mediante la eliminacin del cogulo de la arteria cerebral obstruida, a travs de la trombolisis, insercin de un stent o ciruga. Si estas intervenciones no son posibles o son peligrosas, la mejora del flujo sanguneo secundario alrededor de los vasos sanguneos obstruidos, se puede realizar a travs de la expansin de volumen o de agentes de elevar la presin arterial se muestra prometedor. En las fases subaguda y crnica de accidente cerebrovascular, la recuperacin depende de la plasticidad neural o la reorganizacin de las relaciones estructura-funcin. Es durante estas fases subaguda y crnica que la terapia de lenguaje, en conjunto con algunos agentes farmacolgicos, han demostrado como resultado una mejora en la funcin, posiblemente a travs de la reorganizacin provocada por la plasticidad sinptica. Lo que no se sabe es que los agentes darn como resultado el aumento de la terapia de lenguaje y / o mejora la funcin del lenguaje por su cuenta, ni por qu la duracin de estos agentes se debe dar. Ms importante an, no se sabe si una combinacin de agentes que potencian diferentes neurotransmisores sinpticos y vas podran dar un beneficio cuando los agentes individuales no lo son. La afasia tambin puede ser consecuencia de enfermedades neurodegenerativas, como la afasia primaria progresiva (APP).La APP es una condicin clnica, causada por diversas condiciones patolgicas, incluyendo la degeneracin frontotemporal (taupositiva o ubiquitina-positivos), enfermedad de Pick, la degeneracin cortico basal, e inusuales formas de coordinacin de la enfermedad de Alzheimer (vase Davies et al. 2005 para la revisin ). APP se caracteriza por la disminucin de la lengua, sin dficit en otros dominios cognitivos, por lo menos 2 aos. Los estudios de tratamiento para la APP, incluyendo las intervenciones farmacolgicas son apenas est iniciando la enfermedad (Reed et al., 2004). Es posible que la terapia de lenguaje, con o sin medicamentos (por ejemplo, donepezilo, piracetam) puede resultar en una mejora temporal o reduccin de la tasa de disminucin del lenguaje en un subgrupo de estos pacientes, los efectos pueden depender de la etiologa patolgica.

40.3.5. Antidep resivos

Como se mencion en el anterior debate sobre las sinapsis y la plasticidad neural, serotonina y norepinefrina son importantes neurotransmisores sinpticos. Inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina pueden aumentar la cantidad de serotonina disponible para la transmisin sinptica y son usados comnmente como antidepresivos. Del mismo modo, inhibidores de la monoaminooxidasa impiden la desintegracin de la serotonina aumentando la duracin de su accin en la unin sinptica. La cuestin es si estos frmacos pueden potenciar la plasticidad neural en lenguaje despus del accidente cerebrovascular. Mientras que los agentes antidepresivos muestran potencial mejora de la plasticidad neuronal en modelos animales de lesin cerebral, hay una escasez de ensayos humanos en rehabilitacin del accidente cerebrovascular y la recuperacin del lenguaje. Ambos, Pariente et al. (2001) y Loubinoux et al. (2005) han demostrado de forma independiente que el inhibidor especfico de la recaptacin de la serotonina, la fluoxetina, da resultados de mejora en la funcin de motora. En el estudio anterior, hubo una mejora en una cohorte de sujetos con parlisis hemipartica, mientras que en el segundo hubo una mejora en motora en pruebas de funcin con un grupo control normal. Sin embargo, cuando moclobemida, un inhibidor de la monoamino-oxidasa, se utiliz adems de la terapia del lenguaje en individuos con afasia, no se encontr ninguna mejora an con la administracin de moclobemida (Laska et al., 2005). Uno de los factores de confusin en este estudio fue que de los 45 pacientes aleatorios a la moclobemida y control de armamentos, aproximadamente la mitad de los sujetos en cada grupo no recibi el habla y la terapia del lenguaje en el curso de idiomas en todo el perodo de estudio. La importancia de este hallazgo es que, mientras que la modulacin farmacolgica puede aumentar la terapia del lenguaje, la recuperacin puede depender de la terapia del lenguaje en curso. Aunque hay controversia en cuanto a que los agentes farmacolgicos que potencian la recuperacin del lenguaje, hay un amplio acuerdo en que la intervencin que ms consistentemente en la mejora de los resultados de lenguaje en la afasia es la terapia de lenguaje .

40.5. RETOS Y ORIENTACIONES

FUTURAS En la fase aguda y subaguda de la terapia de movimiento, la pregunta ms importante que queda por responder es si la difusin / perfusin se puede utilizar para ampliar las terapias de reperfusin ms all de la ventana de 3 h para la trombolisis. Aunque los estudios observacionales sugieren que esto es posible, un ensayo clnico randomizado controlado con placebo an no se ha publicado. Del mismo modo, queda por ver si inducida por la elevacin en la presin arterial tambin pasar la prueba de un ensayo clnico a gran escala, aleatorizado, controlado con placebo. En las fases subaguda y crnica de la recuperacin del accidente cerebrovascular con afasia, la investigacin probablemente se concentrar en determinar si una combinacin de agentes, adems de terapia de lenguaje tendrn un impacto adicional sobre la recuperacin de la afasia. Nuevas modalidades de RM, tales como imgenes de tensor de difusin (DTI), tambin puede ayudar en la prediccin de la recuperacin de la afasia.

40.4. RESUMEN: LA SITUACIN FARMACOLOGICA en la intervencin de afasia.

La mayor parte de la investigacin sobre el tratamiento de la afasia se ha llevado a cabo en la afasia causada por un accidente cerebrovascular, la etiologa ms comn de la afasia. Al principio, de la fase aguda del accidente cerebrovascular en los resultados de un cierto grado de disfuncin neuronal que depende del grado de isquemia (reduccin del flujo sanguneo). Esta fase aguda inicial

La investigacin actual de clulas madre en modelos de recuperacin de animales con accidentes cerebrovasculares son prometedores, pero todava queda mucho por hacer para que estas posibles terapias se utilicen para uso humano durante el prximo cuarto de siglo. La intervencin farmacolgica sola probablemente tiene el mayor impacto durante el tratamiento agudo del ictus con el uso de trombolticos o la intervencin quirrgica y tal vez la elevacin de la presin arterial para restablecer la perfusin cerebral. En la fase subaguda a crnica, los agentes farmacolgicos que pueden proporcionar terapia til, pero probablemente slo en la presencia del habla continua y terapia del lenguaje. La identificacin de la duracin ptima de este tipo de intervenciones farmacolgicas y si las combinaciones de los agentes trabajarn en que los agentes solo han fracasado previamente requieren investigacin adicional.