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2007;102:81623 (Nr. 10), Urban & Vogel, Mnchen

BERSICHT

Frontotemporale Demenz (Pick-Komplex) Kurzbersicht anhand eines Fallbeispiels


Raguna Nagy1, Juliane Heuckmann1, Hans-Dieter Mennel2, Joachim Klosterktter1, Jens Kuhn1

ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Neben der Demenz vom Alzheimer-Typ ist aus der Gruppe der degenerativen Demenzen das Krankheitsbild der frontotemporalen Demenz (FTD, Pick-Komplex) sehr bedeutsam. Bei einer geschtzten Prvalenz von 15 : 100 000 in der Altersgruppe der 45- bis 64-Jhrigen hat sich die FTD als Ursache der sog. prsenilen Demenz als fast ebenso hufig wie die Alzheimer-Erkrankung erwiesen. Fallbeschreibung: Dargelegt wird der Krankheitsfall einer 52-jhrigen Frau, die sich wegen langsam progredienter Konzentrationsschwierigkeiten sowie Gedchtnisstrungen vorstellte und bei der die nchsten Angehrigen eine Vernderung ihres Wesens, also ihrer prmorbiden Persnlichkeitsstruktur beobachtet hatten. Aufgrund zustzlicher depressiver Zge war vor der Diagnose frontotemporale Demenz zunchst eine depressive Pseudodemenz vermutet worden. Schlussfolgerung: Die variable klinische Phnomenologie der FTD und die lange bestehenden Unklarheiten ber deren korrekte nosologische Einordnung bereiten hufig erhebliche diagnostische Schwierigkeiten, so dass die Erkrankung oft zu spt erkannt oder bersehen wird. Dies aufgreifend, werden Pathologie, klinische Symptomatik, Diagnose und therapeutische Anstze der FTD hier kurz nach dem aktuellen Wissensstand dargelegt. Schlsselwrter: Demenz Neurodegeneration Frontotemporale Demenz Pick-Demenz Med Klin 2007;102:81623. DOI 10.1007/s00063-007-1108-2 ABSTRACT Frontotemporal Dementia Background: Among the primary degenerative dementias, frontotemporal dementia (FTD, Picks disease) is very important along with Alzheimers disease. The estimated prevalence is 15 : 100,000 in the 45- to 64-year-old population; thus, it appears that the FTD as a cause for so-called presenile dementia is nearly as common as Alzheimers disease.

1 Klinik

2 Abteilung

fr Psychiatrie und Psychotherapie, Universitt zu Kln, Neuropathologie, Standort Marburg, Universittsklinikum Gieen und Marburg GmbH.

Eingang des Manuskripts: 4. 1. 2007. Annahme des berarbeiteten Manuskripts: 14. 8. 2007.

ie steigende Lebenserwartung und die damit verbundenen demographischen Vernderungen mit Zunahme des Anteils lterer Menschen an der Bevlkerung bedingen einen erheblichen Anstieg von Demenzerkrankungen. Definitionsgem ist der Begriff Demenz dann anzuwenden, wenn sich eine erworbene Strung mehrerer kognitiver Bereiche bei bewusstseinsklaren Patienten mit Vorwiegen von Gedchtnis- und Denkstrungen einstellt, die zur Beeintrchtigung sozialer, beruflicher und anderer Alltagsaktivitten fhren. Es gibt eine Vielzahl von Ursachen von Demenzen; einige davon sind in Tabelle 1 aufgefhrt. Aus der Gruppe der degenerativen Demenzen ist die Demenz vom Alzheimer-Typ (AD) am hufigsten und bezglich ihrer klinischen Phnomenologie recht gut bekannt. Die Erkrankungsformen der frontotemporalen Demenz (FTD, Pick-Komplex) bereiten hingegen hufig erhebliche diagnostische Schwierigkeiten. Unter Bercksichtigung der Tatsache, dass die FTD sich hufig als prsenile Demenz, d.h. zwischen dem 45. und 64. Lebensjahr manifestieren, gewinnt dieser Faktor an zustzlicher Bedeutung. So zeigte sich, dass bei vielen Patienten mit FTD zu Lebzeiten flschlicherweise eine AD diagnostiziert wurde [19]. Der Begriff der frontotemporalen Demenz war seit einer ersten Beschreibung durch Arnold Pick im Jahre 1892 mehrfachen nderungen hinsichtlich der Einordnung in die Systematik dementieller und systematrophischer Erkrankungen unterworfen ein Aspekt, der die Schwierigkeiten bei der Handhabung dieser Erkrankung zustzlich verstndlich macht. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, anhand eines Fallbeispiels aus unserem klinischen Alltag eine Kurzbersicht ber die Entitt der FTD zu geben.

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Case Report: The case of a 52-year-old woman is described that presented with slowly progressive lack of concentration and disturbance of memory. Furthermore, the immediate family had noticed a change in her premorbid personality. Due to additional depressive symptoms, she was misdiagnosed with depressive pseudodementia first. Conclusion: Since the clinical presentation of FTD is variable and the correct classification has been uncertain for a long time, clinical diagnosis can be very difficult, so that the disease is often detected too late or remains completely misdiagnosed. On this basis, pathology, clinical aspects, diagnosis, and therapeutic options of FTD will be demonstrated according to current standards of knowledge. Key Words: Dementia Neurodegeneration Frontotemporal dementia Picks disease Med Klin 2007;102:81623. DOI 10.1007/s00063-007-1108-2

Fallbeschreibung

Die 52-jhrige Patientin stellte sich zur Abklrung seit > 1 Jahr subjektiv versprter, leichtgradig progredienter Konzentrationsstrungen und Leistungseinbuen vor. Als Arzthelferin waren ihren Kollegen immer gravierendere Fehlleistungen aufgefallen, welche sich z.B. beim Schreiben von
Tabelle 1. Hufigste Ursachen fr Demenzen.
Primre Demenzen

diktierten Texten in Form ausgelassener Buchstaben ber das Fehlen kompletter Wrter oder Satzteile bis hin zu Wort- oder Satzneubildungen ohne jeglichen Sinninhalt erstreckten. Auch war eine drastische Verlangsamung der Arbeitsgeschwindigkeit aufgetreten. Beobachtet wurde darber hinaus eine Vernderung im Wesen der Patientin. Habe sie sich in frheren

Jahren durch Flei und Taktgefhl ausgezeichnet, sei ihr Verhalten am Arbeitsplatz nun durch Desinteresse und Taktlosigkeit gekennzeichnet und infolge von Unachtsamkeiten und Unzuverlssigkeit kaum noch tragbar. Aber auch im Privatleben waren Vernderungen zu sehen. So habe sie die persnliche Hygiene zusehends vernachlssigt, eine zuvor nicht vorhandene Vorliebe fr Sspeisen entwickelt und Gleichgltigkeit gegenber frheren Interessen oder familiren Ereignissen gezeigt. Aufgrund zustzlich bestehender Ein- und Durchschlafstrungen sowie stetiger Klagen ber niedergedrckte Stimmung wurde bei ambulanten rztlichen Konsultationen die Mglichkeit einer Depression mit pseudodementiellem Bild in Erwgung gezogen. Der allgemein-krperliche und der neurologische Untersuchungsbefund waren normal. Psychopathologisch war die Patientin in der Konzentration leicht ablenkbar, die Auffassungsgabe schien vermindert. Hinsichtlich ihrer Grundstimmung war sie allenfalls leichtgradig niedergedrckt, zeigte aber eine deutlich verminderte affektive Modulationsfhigkeit. Die Stan-

Degenerative Demenzen

Morbus Alzheimer Demenz mit Lewy-Krpern Morbus Parkinson mit Demenz Frontotemporale Demenz Chorea Huntington

Vaskulr-hypoxische Demenzen

Vaskulre Demenz Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) (Multiinfarktsyndrom) HIV-Enzephalopathie Demenz bei progredienter multipler Sklerose Primre intrakranielle Tumoren Metastasen mit progredientem nichtkurativem Verlauf Chronischer Drogen- und Alkoholkonsum Chronische Schizophrenie Normaldruck-Hydrozephalus Schweres Schdel-Hirn-Trauma Endokrinopathien Vitaminmangel

Sekundre Demenzen

Infektis-entzndliche Ursachen Hirntumoren

Nutritiv-toxische Ursachen Psychiatrische Ursachen Andere Ursachen

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keiten am Arbeitsplatz wurden thematisiert, Mglichkeiten der Umgestaltung der Ttigkeit wurden diskutiert. Die engsten Familienangehrigen wurden partiell in diese Gesprche mit eingebunden. Ergotherapeutisch wurden die kognitiven Fhigkeiten trainiert, ferner Alltagsaktivitten wie Kochen und Backen gebt. Darber hinaus erfolgte eine Beratung durch den Sozialdienst.
DISKUSSION Begriffsbestimmung

Abbildungen 1a und 1b. Kraniales MRT: rechtsbetonte frontotemporale Hirnatrophie.

Abbildung 2. 18-FDG-PET: pathologische rechtsbetonte Stoffwechselminderungen des frontalen und temporalen Kortex.

dard-Leistungstests (MMST [MiniMental-Status-Test] mit 28 von 30 Punkten und DemTect mit 11 von 18 Punkten) belegten leichtgradige kognitive Einschrnkungen. Auch eine neuropsychologische Testbatterie (AKT [Alters-Konzentration-Test], Trail Making Test, Rey-Osterrieth-Zeichentest mit verzgerter Abfrage) verifizierte nur milde kognitive Defizite. Die auf fremdanamnestischen Angaben von engsten Familienangehrigen basierenden Tests FBI (Frontal Behavioral Inventory: 47 von 72 Punkten) und FBS (Frontotemporal Behavioral Scale: 4 von 4 Punkten) ergaben deutlich pathologische Werte und wiesen somit auf eine FTD hin. Die neuropsychologische Testung hinsichtlich Aphasie und Agraphie (Aphasie-Checkliste mit den Subtests Reihensprechen, Befolgen von Handlungsanweisungen, Farbfigurtest, Wortgenerierungsaufgaben, Benennen, Lesen, Schreiben, Auditives Sprachverstndnis) brachten allenfalls leichtgradige Wortfindungsstrungen zum Vorschein. Dennoch zeigten sich in

Probediktaten die bereits oben erwhnten, z.T gravierenden Fehler. Die umfangreiche laborchemische Diagnostik im Serum blieb ohne richtungweisenden Befund. Auch die Untersuchungen des Liquor cerebrospinalis waren normal, die Werte fr -Amyloid und Tau-Protein lagen bei 1 240 pg/ml bzw. 300 pg/ml. Das kraniale Kernspintomogramm (MRT) zeigte eine rechtsbetonte frontotemporale Hirnatrophie (Abbildungen 1a und 1b). Das 18-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomogramm (18-FDG-PET) wies ausgeprgte pathologische rechtsbetonte Stoffwechselminderungen des frontalen und temporalen Kortex nach (Abbildung 2). Wir verabreichten unter der Diagnose frontotemporale Demenz den spezifischen serotonergen Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin. Zur Schlafregulierung kam Zopiclon zum Einsatz. Im Rahmen von Psychotherapie und rztlichen Gesprchen wurde ber die Verdachtsdiagnose einfhlsam und zurckhaltend aufgeklrt, es wurden ferner Strategien zur Krankheitsbewltigung erarbeitet. Die Schwierig-

Wie bereits dargelegt, handelt es sich bei Demenzen um eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen. Die im Laufe der vergangenen Jahre verwendeten Untergliederungen innerhalb der Demenzen richteten sich nach zugrundeliegenden histopathologischen Vernderungen, insbesondere aber auch nach klinischen Phnotypen. Mit zunehmenden Erkenntnissen ber die genetischen und biochemischen Grundlagen sowie mit dem Wissen um krankheitstypische Marker wie Eiweiablagerungen ist die Subtypisierung von Demenzen einem Wandel unterworfen und komplexer geworden, wobei durch das Vorhandensein von Mischtypen zustzliche Schwierigkeiten bestehen. Der Begriff frontotemporale Demenz trgt der Tatsache Rechnung, dass es sich vorwiegend um eine fokale kortikale Atrophie handelt, die mit den daraus resultierenden typischen neuropsychiatrischen Symptomen einhergeht. Er schliet die in Deutschland und Europa wohlbekannte, von Arnold Pick vor mehr als 1 Jahrhundert erstmals beschriebene Erkrankung mit ein. Die fr den Morbus Pick charakteristischen Pick-Zellen und Pick-Krper (argentophile Einschlsse, auch Nebenkerne genannt), die erstmalig von Alois Alzheimer beschrieben wurden, schienen in der historischen Entwicklung zunchst das Krankheitsbild mit definierter frontaler Psychopathologie auch histopathologisch gut zu charakterisieren. Es zeigte sich jedoch bald, dass diese zytologischen Vernderungen nur in einem geringen Teil der FTD vorhanden waren, whrend die grobmorphologische, temporal und frontal betonte Hirnatrophie offenbar eine strkere Korrelation zum psychopathologischen Bild aufwies, als dies bei der

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AD oft der Fall ist. Entgegen dem Trend in Neuro- und Molekularpathologie wurde fr die FTD eine vorwiegend klinische Begriffsbestimmung ntig (s.u.). Mit dem Ziel einer Vereinheitlichung hinsichtlich der Begrifflichkeit wurden 1994 die Lund-und-Manchester-Diagnosekriterien (LMK) verffentlicht, die sich im europischen Raum bewhrt haben. Hiernach sttzt sich die Diagnose der FTD auf die in Tabelle 4 aufgelistete klinische Symptomatik [1]. Andere Autoren bevorzugen fr alle klinischen und pathologischen Formen der FTD den Oberbegriff Pick-Komplex und schlieen hierunter aufgrund histopathologischer Gemeinsamkeiten auch die kortikobasale Degeneration mit ein [11].
Epidemiologie

Klinische Symptomatik

Die Demenz im Sinne eingangs beschriebenes Krankheitsbildes gilt gemeinhin als Erkrankung der lteren Bevlkerung. Es hat sich jedoch gezeigt, dass das Manifestationsalter bei bis zu 30% aller Patienten mit Diagnose einer Demenz bereits vor dem 65. Lebensjahr lag. Diese sog. prsenile oder early-onset-Demenz (EOD) beruht auf den gleichen Grunderkrankungen wie die klassische Altersdemenz, die Hufigkeiten sind hingegen verschieden. Mit einer geschtzten Prvalenz von 15 : 100 000 in der Altersgruppe der 45- bis 64-Jhrigen macht die FTD etwa 20% aller EOD aus und hat sich in einigen Studien als fast ebenso hufig wie die AD bei jngeren Patienten erwiesen [2, 17, 27]. Es scheint eine Abhngigkeit zwischen der Hufigkeit der FTD und der ethnischen Herkunft zu bestehen, die eine grere Prvalenz in einem Patientenkollektiv europischer Herkunft bedingt [17]. Das Geschlechterverhltnis gilt im Allgemeinen als ausgeglichen [29], in manchen Studien zeigen sich jedoch signifikante Unterschiede in der Hufigkeit der Erkrankung bei Mnnern bzw. Frauen, eine eindeutige Geschlechtsbevorzugung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden [10, 27]. Eine familire Hufung von Demenzerkrankungen findet sich bei etwa der Hlfte aller Betroffenen, was auf eine genetische Komponente hinweist.

Zu Beginn der Krankheit sind die Symptome nur wenig ausgeprgt; ein schleichender Beginn mit langsam progredienter Verschlechterung ist fr alle Unterformen typisch. Wie auch bei unserer Patientin sind es zumeist die Angehrigen, die eine Vernderung im Verhalten und in der Persnlichkeit des Patienten erkennen, whrend dies vom Patienten selbst unbemerkt bleibt. Die scheinbare Vergesslichkeit, die sowohl Angehrigen als auch Untersuchern schnell auffllt und oft zur Diagnose einer AD fhrt, scheint vielmehr Folge der mangelnden Konzentration und eines Desinteresses an der Umgebung zu sein [6]. Mit Voranschreiten der Erkrankung und strkerer Ausprgung der Persnlichkeitsvernderungen des Patienten wird die FTD zunehmend zur Belastung des sozialen und familiren Umfelds. Charakteristisch und gelufig sind Formen der Enthemmtheit. Diese knnen das Sexualverhalten oder die Essgewohnheiten (gesteigerter Appetit auf Ses, erhhter Alkoholkonsum) betreffen, sich aber auch in der sozialen Kompetenz zeigen. Beschreibungen der Angehrigen, dass die Patienten zu ungeeigneten Zeitpunkten (etwa am Mittagstisch) auf Geschlechtsverkehr drngen, groe Mengen an Nahrung zu sich nehmen und dadurch binnen krzester Zeit an Gewicht zunehmen oder in der ffentlichkeit fremde Personen ansprechen oder belstigen, sind typisch fr diese Ausprgung der FTD. Im Gesprch wirken die Patienten sorglos, inadquat und distanzlos. Die Neigung zur berschreitung gesellschaftlicher Normen kann bis zur Gefhrdung fr sich und andere, so durch Fehlverhalten im Straenverkehr, fhren. Eine Krankheitseinsicht besteht aber zumeist nicht, das Verhalten wird von den Patienten nicht als fehlerhaft wahrgenommen [4]. Neben diesem ungezgelten Verhalten kann aber auch eine mehr rigide erscheinende Persnlichkeitsstruktur auftreten, die durch stereotypisch-ritualisierte Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Als Beispiele knnen wiederholtes lautes Singen, Klatschen, aber auch das Ausfhren von zwanghaft anmutenden Ritualen, wie mehrmaliger Toilettengang mit anschlieender Reinigung unter der Dusche, dienen.

Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt es zudem zu Aufflligkeiten im Sprachgebrauch, die von Stereotypien, z.B. Echolalie (echoartiges Nachsprechen von Worten oder Satzbestandteilen, oft auch unter Vernderung der Syntax), Palilalie (monotones Fortsetzen von Silben oder Wortbruchstcken), Perseverationen, zu einem allmhlichen Versiegen der Sprache bis hin zum vlligen Mutismus fhren knnen; es kann sich aber auch eine weitere Steigerung des Rededrangs einstellen [22]. Im Affekt wirken die Patienten schon frh im Verlauf stark verflacht, was die hufige Verwechselung mit einer depressiven Strung erklrt, wie es auch bei unserer Patientin zu beobachten war. Ebenso tritt eine Vernderung des Antriebs ein, wobei dieser sowohl gesteigert als auch verringert sein kann [6]. Aufflligkeiten im neurologischen Befund stellen sich meist erst mit Voranschreiten der Erkrankung ein. Hufig lassen sich Primitivreflexe bzw. Enthemmungsphnomene nachweisen. Rigor und Hypokinese, also Parkinson-typische Symptome, stellen sich bei einem Teil der Patienten ein. Es kann zum Auftreten von Blasenentleerungsstrungen, meist in Form einer Dranginkontinenz, kommen. Selten finden sich Degenerationszeichen des ersten (u.a. Spastik, pathologische Reflexe der Babinski-Gruppe) oder des zweiten (Atrophie, Faszikulationen) motorischen Neurons (Motoneuronerkrankung, FTD-MND-Typ). Die groe Variabilitt im klinischen Erscheinungsbild bedingt das Bestreben, die FTD in besser fassbare Subtypen zu untergliedern. So empfehlen Snowden et al., die Unterteilung der typischen FTD mit den im Vordergrund stehenden Verhaltensaufflligkeiten in sozial auffllige Patienten, apathische Patienten und stereotypisch-ritualisierende Patienten vorzunehmen [29]. Die von uns beschriebene Patientin liee sich somit der Gruppe der sozial Aufflligen zuordnen. Bei 70% aller Patienten mit FTD stehen die Verhaltensaufflligkeiten im Vordergrund. Darber hinaus, also neben der eigentlichen FTD, gibt es zwei weitere Syndrome, die aufgrund ihrer vorherrschenden klinischen Symptome als ei-

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Tabelle 2. Symptome der primr progressiven Aphasie.


Stockende Sprache Fehler in Grammatik und Phonematik Keine kognitiven Defizite Wortverstndnis, visuelle Wahrnehmung, Gedchtnisleistungen zunchst erhalten Verhaltensnderungen erst spt im Verlauf

genstndige Subtypen in der Gruppe der FTD angesehen werden, die primr progressive (non-fluent) Aphasie (PPA) und die semantische Demenz (SD). Fr alle drei Subtypen gibt es gemeinsame und fr jeden Subtyp spezifische Symptomenkonstellationen, die sich aber definitionsgem berschneiden mssen (Tabellen 2 und 3).
Histopathologie

Tabelle 3. Symptome der semantischen Demenz. FTD: frontotemporale Demenz.


Sprache, Satzbau, Grammatik unauffllig Bedeutung von Personen, Orten, Namen wird vergessen, Wortverstndnis fehlt Episodisches und autobiographisches Gedchtnis intakt Verhaltensnderung frh im Verlauf, aber milder als bei FTD

Abbildung 3. Frontalschnitt durch ein Gehirn mit FTD: ausgeprgte lobre Atrophie beider Temporal- und Stirnlappen. Nicht ungewhnlich ist die hier vorhandene Asymmetrie der Vorderhrner.

Bereits der Erstbeschreiber der FTD, Arnold Pick, entdeckte bei pathologischen Untersuchungen die charakteristische Atrophie des Frontal- und Temporalhirns (Abbildung 3). Dieser Typ der fokalen oder lobren Atrophie, bei welchem der bergang von regelrechter Gyrierung zum charakteristischen Nussrelief oft abrupt sein kann (Abbildung 4b), stellt eine Verbindung zwischen den mehr generalisierten Atrophien des vaskulren, toxischen oder Alzheimer-Typs zu den eigentlichen Systematrophien dar. Die histopathologischen Charakteristika neurodegenerativer Erkrankungen waren die Grundlagen frher Klassifikationen. Ihre weitere Analyse fhrte zu einer Neuropathologie pathologischer Eiweiniederschlge, zur Neuklassifikation in Tauopathien, Synukleinopathien und neurodegenerative Erkrankungen mit Polyglutamineinschlssen. In der Gruppe der FTD wurde eine Untergruppe identifiziert, die aufgrund ihrer immunhistochemischen und genetischen Eigenschaften als Tauopathie zu klassifizieren ist (FTD-17T). Fr den berwiegenden Rest der FTD gibt es dagegen keine gemeinsame pathologische Grundlage. In vielen Fllen wurde sogar das Fehlen einer distinkten neuropathologischen Vernderung als typisch angesehen [13].

Abbildungen 4a und 4b. a) Hippokampale Neurone bei einem Patienten mit (echter) Pickscher Stirnhirnatrophie. Mit Silbersalzen lassen sich die Pick-Krperchen (Pfeile) neben den eigentlichen Zellkernen tiefschwarz darstellen. b) Ansicht auf die Oberflche eines Hirns mit frontotemporaler Atrophie. Auffllig ist der abrupte bergang vom normalen Windungsrelief zum charakteristischen frontalen Nussrelief.

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Tabelle 4. Revidierte Lund-Manchester-Kriterien fr die Diagnose einer frontotemporalen Demenz (FTD; modifiziert nach [21, 23]).
1. Diagnostische Hauptmerkmale Schleichender Beginn und langsame Progredienz Frher Verlust sozialer Kompetenzen, der Verhaltenskontrolle und der Urteilsfhigkeit Frhe emotionale Verflachung, Verlust der Krankheitseinsicht 2. Untersttzende diagnostische Merkmale A. Verhaltensaufflligkeiten Vernachlssigung der Hygiene Mentale Inflexibilitt, Ablenkbarkeit, stereotypes Verhalten Vernderung der Essgewohnheiten (vor allem kohlenhydratreiche Nahrung) bis hin zur Fresssucht B. Strungen der Sprache Zunehmende Sprachverarmung oder gedrngter Sprachduktus Sprachstereotypien, Echolalien, Perseverationen, spter Mutismus C. Krperlich-neurologische Symptome Primitivreflexe bereits im Frhstadium, Inkontinenz Akinese, Rigiditt und Tremor im fortgeschrittenen Stadium Niedriger bzw. labiler Blutdruck D. Untersuchungsbefunde Einschrnkungen in sog. Frontallappentests bei erhaltenen Sinnesfunktionen, rumlich-konstruktiven Fhigkeiten und intaktem Gedchtnis Normales EEG Kernspintomographie: berwiegend frontale und/oder temporale Abnormitten E. Untersttzende Befunde Beginn < 65. Lebensjahr Positive Familienanamnese (hnliche Erkrankung bei einem Verwandten ersten Grades) Bulbrparalyse, muskulre Schwche, Faszikulationen (zustzliche Motoneuronerkrankung bei einer Minderheit der Patienten) F. FTD wenig wahrscheinlich Pltzlicher Beginn mit epileptischen Anfllen oder nach Schdel-Hirn-Trauma Ausgeprgte Amnesie im Frhstadium Rumliche Orientierungsstrung Logoklonie, Myoklonie, Parese mit Pyramidenzeichen, Symptome, die auf zentrale Funktionsstrungen hinweisen (bulbre, spinale, zerebellre oder athetotische Symptome) Computertomographie, Kernspintomographie: vorwiegend postzentrale Vernderungen oder multifokale Lsionen Labor: Hinweise auf ZNS-Beteiligung bei anderen Erkrankungen (multiple Sklerose, Syphilis, AIDS etc.) G. Relative Ausschlusskriterien Chronischer Alkoholabusus, vaskulre Erkrankungen, Hypertonie

Immunhistochemisch konnte in den von Alois Alzheimer beschriebenen argentophilen Einschlssen (Abbildung 4a) in den ballonierten Nervenzellen neben Tau-Protein vor allem Ubiquitin nachgewiesen werden. Nachdem die Tau-positiven Flle fakultativ einer genetisch definierten Gruppe zugeordnet werden, knnen fr die anderen FTD nach histopathologischen Kriterien somit drei Subtypen klassifiziert werden [20]: 1. der unspezifische oder mikrovakuolre Typ, bei dem der Verlust kortikaler Nervenzellen, eine spongiforme Degeneration der Rinde mit Mikrovakuolisierung sowie eine leichte reaktive Gliose beobachtet werden. Typischerweise sind Striatum und limbisches System nur wenig betroffen. 2. der Pick-Typ, charakterisiert durch die sog. Pick-Krper, Tau-/Ubiquitin-positive Einschlusskrper in den Neuronen. Die Flle, bei denen Tau-Protein in den Pick-Krpern vorhanden ist, werden teilweise ebenfalls zu den Tauopathien gerechnet. Dann bleibt in dieser Gruppe lediglich der Ubiquitin exprimierende Pick-Typ brig (FTD-U: frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-only immunoreactive neuronal changes). Auch hier finden sich ein Verlust kortikaler Nervenzellen und eine ausgedehnte Gliose, aber kaum spongiforme Degeneration oder Mikrovakuolisierung. Das Striatum sowie das limbische System sind meist schwer betroffen. 3. der FTD-MND-Typ mit einer dem mikrovakuolren Subtyp (seltener auch dem Pick-Typ) vergleichbaren Pathologie sowie der typischen Histologie der Motoneuronkrankheiten (MND) [9]. Fr die Tau-positiven Einschlusskrper wird eine autosomal-dominant vererbte Mutation im Tau-Gen als Ursache angenommen. Vor allem fr das Chromosom 17 sind solche Flle beschrieben worden, aber auch Mutationen der Chromosomen 9 (FTD-MND) und 3 wurden bereits nachgewiesen. Diese Erkenntnis deckt sich mit der Beobachtung, dass bei bis zu 50% der FTD-Patienten ein weiterer Anverwandter erkrankt [5, 16]. Weiter wird ein kortikobasaler Typ beschrieben, der sich vom Pick-Typ durch die Art seiner Einschlusskrper unterscheidet. Schlie-

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Tabelle 5. Differentialdiagnosen der frontotemporalen Demenz (FTD).


Differentialdiagnose Depression und mgliche Kriterien Keine ausgeprgten Persnlichkeitsvernderungen Vegetative Symptome, Schuldgefhle, Suizidgedanken Niedergedrckte Stimmung Zwangserkrankung Einsicht in Unsinnigkeit der Handlungen, Auftreten von Zwangsgedanken Akustische Halluzinationen, Wahnwahrnehmung, Ich-Strungen (Erstrangsymptome), formale Denkstrungen bis hin zur Zerfahrenheit Gedchtnisstrungen als Frhsymptom Flssige Aphasie, Paraphasien Verlust der rumlichen Orientierung und der Visuokonstruktion Vaskulre Demenz Krankheitseinsicht vorhanden Emotionale Labilitt, Euphorie, Antriebsstrungen, aber keine deutliche Enthemmung Chorea Huntington Hyperkinetisch-hypotones Bild Positive Familienanamnese fr Chorea Huntington Kriterien der FTD Persnlichkeitsvernderung im Prsenium Selten vegetative Symptome, Schuldgefhle oder Suizidgedanken Leere, Apathie, gefhlsmige Abflachung Keine Einsicht in Unsinnigkeit zwanghafter/ stereotyper Handlungen, keine Zwangsgedanken Keine Ich-Strungen, keine Halluzinationen, in der Regel keine Zerfahrenheit Keine Gedchtnisstrungen im engeren Sinne Stereotypien, Versiegen der Sprache Kein Verlust der rumlichen Orientierung, Visuokonstruktion intakt Keine Krankheitseinsicht Deutliche Enthemmung Neurologischer Status meist unauffllig

Schizophrenie

Alzheimer-Demenz

lich wird zur erweiterten Gruppe des Pick-Komplexes gelegentlich auch die progressive supranuklere Lhmung gerechnet. Die beiden letzteren Erkrankungen fallen vermutlich eher in die Gruppe der genetisch determinierten Tauopathien.
Diagnostik

Die Diagnostik der FTD erweist sich oftmals als schwierig. Im Frhstadium der Krankheit dominieren die Verhaltensaufflligkeiten das klinische Bild, weswegen man leicht eine primr psychiatrische Erkrankung annehmen kann. Auch das noch junge Alter des Patienten fhrt oft zum frhen (flschlichen) Ausschluss der Diagnose einer Demenz. In den typischen Demenztests wie MMST, anderen Intelligenztests und Testungen der Exekutivfunktionen zeigen die Patienten vor allem im Frhstadium oft altersentsprechende Leistungen. Tests, die spezifisch die orbitofrontalen oder ventromedialen Funktionen berprfen, scheinen aussagekrftiger zu sein [26]. Ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel ist die Fremdanamnese, die die typischen Verhaltensaufflligkeiten zutage bringen

kann. Zwei standardisierte, wenig zeitaufwendige Fragebgen haben sich hierbei als ntzlich erwiesen, die FBS [14] sowie das FBI [12]. Im Jahre 1994 wurden die Symptome der FTD von einer Expertengruppe in den sog. Lund-ManchesterKriterien zusammengefasst [1]. 1998 wurden diese Kriterien berarbeitet und die drei klinischen Subtypen FTD, PPA und SD unter dem Oberbegriff der frontotemporalen Lobrdegeneration zusammengefasst [21, 23]. Eine bersicht ber die dort festgelegten Diagnosekriterien fr die FTD gibt Tabelle 4.
Differentialdiagnose

Die Abgrenzung der FTD zu anderen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen ist mitunter schwierig; einige Kriterien sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Apparative Diagnostik

In der Bildgebung haben sich CT (Computertomographie) und MRT als hilfreich erwiesen, um eine lobre Hirnatrophie nachzuweisen sowie andere raumfordernde Prozesse auszuschlie-

en. Diagnoseuntersttzend sind ferner PET und SPECT (Single-PhotonEmissionscomputertomographie), die eine deutliche Hypoperfusion der frontalen und anterior-temporalen Hirnregionen belegen knnen [3, 18], eine sichere Unterscheidung zwischen AD und FTD aber nur in beschrnktem Mae erlauben. Ob sich ein genereller Zusatznutzen fr den klinischen Alltag durch den Einsatz dieser beider Verfahren ergibt, ist derzeit Gegenstand intensiver Diskussionen. Zu beachten ist ferner, dass auch depressive Strungen, insbesondere in hherem Lebensalter, mit einer sichtbaren frontalen Hypoperfusion einhergehen knnen. Oftmals ist bei den bildgebenden Verfahren, wie auch bei unserer Patientin, eine deutliche Asymmetrie zu beobachten. Das Elektroenzephalogramm (EEG) ist fr gewhnlich unauffllig. Eine Untersuchung des Liquors kann bei differentialdiagnostischen Fragestellungen hilfreich sein. Typischerweise liegt bei der FTD das phosphorylierte Tau-Protein im Normalbereich, whrend das Gesamt-Tau-Protein leicht erhht und das -Amyloid leicht reduziert sind. Hingegen sind bei der AD das -Amyloid

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reduziert und das Tau-Protein (sowohl phosphoryliert als auch gesamt) deutlich erhht [24] Bei beiden Demenzformen finden sich offenbar erhhte Werte fr Interleukin-15 [28].
Therapie

Bislang gibt es keine kausale Therapie der FTD, und auch symptomatisch erweisen sich viele therapeutische berlegungen als wenig wirksam. Da sich gezeigt hat, dass bei der FTD die cholinerge Neurotransmission noch intakt ist, fhrt eine Behandlung mit den klassischen Antidementiva vermutlich nicht zum Erfolg [8]. Wegweisend fr eine mgliche Behandlung war der Befund, dass die Anzahl der Serotoninrezeptoren im Gehirn der FTD-Patienten reduziert ist [25]. Somit scheinen Medikamente, die den Serotoninspiegel erhhen, wirksam zu sein. Diesbezglich konnte in Studien gezeigt werden, dass sich die Symptome der FTD, insbesondere die Verhaltensaufflligkeiten, durch den Einsatz von Trazodon und von SSRI wie Fluoxetin, Sertralin oder Paroxetin signifikant bessern [15, 30]. Je nach Ausprgung der Antriebsstrung kann auch eine aktivierende (Bromocriptin, Methylphenidat) oder dmpfende (Neuroleptika wie Clozapin oder Risperidon) Medikation in Erwgung gezogen werden [6]. Neben der medikamentsen Behandlung ist zustzlich noch eine gezielte Therapie der Verhaltensaufflligkeiten durch konkrete Trainingsmanahmen anzuraten. Eine Aktivierung zurckgezogener Patienten sowie eine krperliche Beschftigung agitiert-aggressiver Patienten knnen die devianten Verhaltensweisen mildern. Bei unserer Patientin zeigte sich eine Besserung der Symptomatik unter der Behandlung mit Fluoxetin, welches gut vertragen wurde. Im Rahmen des stationren Aufenthalts bte die Patientin oft das Abschreiben ihr fremder Texte und erreichte eine deutliche Verringerung der Fehlerzahl, darber hinaus nahm sie an Koch- und Backgruppen, Sporttherapie und hnlichen anderen Angeboten teil.
Prognose und Verlauf

lere berlebensdauer nach Diagnosestellung betrgt etwa 6 Jahre. Die FTD-MND-Variante hat eine deutlich krzere berlebenszeit [7]. Oftmals wird bereits frh im Verlauf eine Heimunterbringung notwendig, da die auftretenden Verhaltensnderungen von den Angehrigen nicht bewltigt werden knnen. Die Aufklrung und Betreuung der Angehrigen stellen eine schwierige Aufgabe dar, bei der mit viel Einfhlungsvermgen vorgegangen werden muss. Durch das noch junge Alter der Patienten, die oft noch viele Zukunftsplne auch innerhalb der Familie haben, sowie die gravierenden Vernderungen der Persnlichkeit werden Familie und Freunde auf eine ganz andere Weise belastet, als dies bei Alzheimer-Patienten der Fall ist. Auf die vernderte Lebenssituation der Angehrigen und der Patienten selber einzugehen, ist daher mit die wichtigste Aufgabe, die der behandelnde Arzt zu erfllen hat.

Literatur
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Die FTD ist weiterhin eine kausal nicht behandelbare Erkrankung. Die mitt-

Korrespondenzanschrift Dr. Jens Kuhn Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie Universitt zu Kln Kerpener Strae 62 50924 Kln Telefon (+49/221) 478-4005 Fax -87123 E-Mail: Jens.Kuhn@uk-koeln.de