FARMACOTECNIA

Por Juan M. Llabot1, Daniela A. Quinteros2, Santiago D. Palma3 y Daniel A. Allemandi4.#

Liberacin modificada de frmacos:

sistemas osmticos
Introduccin
En los ltimos aos se ha prestado una mayor atencin al desarrollo de nuevos sistemas de liberacin modificada de frmacos (SLMF) que al desarrollo de nuevas sustancias activas. La razn de esto radica en que, para un SLMF se obtiene un costo relativamente bajo de produccin y un menor tiempo requerido para introducir estos sistemas en el mercado (se estima que el costo de produccin de un SLMF oscila entre los U$S 20 y 50 millones y el tiempo estimado en llegar al mercado oscila entre los 3 a 4 aos, comparado con un frmaco nuevo (aproximadamente U$S 500 millones y de 10 a 12 aos). Asimismo los estudios de ciertos frmacos (F) que se crean no efectivos, arrojaron que su falta de efectividad se deba a su incorrecta formulacin ms que a la falta de actividad de la droga en s. De esta forma hay frmacos conocidos que adquieren una nueva vida, por lo que aumentan su valor en el mercado, ganan competitividad, etc. De todos los SLMF que existen en el mercado los sistemas per-orales (SLMF-PO) forman el mayor grupo
Farmacutico. Becario Doctoral CONICET Farmacutica. Becaria Doctoral FONCyT 3 Farmacutico. Doctor en Ciencias Qumicas. Investigaror Asistente CONICET 4 Farmacutico. Doctor en Ciencias Qumicas. Investigaror Adjunto CONICET # Todos los autores son docentes del Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Nacional de Crdoba. rea de Investigacin: Farmacotecnia y Tecnologa Farmacutica.
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debido a las ventajas que ofrecen (fcil administracin, cooperacin del paciente, etc). Los SLMF-PO ofrecen la concentracin de F adecuada en el sitio de accin manteniendo los niveles plasmticos dentro del rango teraputico efectivo y reducen la frecuencia de administracin. Este tipo de formulaciones proveen adems, significantes beneficios en comparacin con las formulaciones de liberacin inmediata incluyendo, gran efectividad en el tratamiento de patologas crnicas reduciendo los efectos adversos y gran anuencia por parte del paciente debido a la simplicidad del esquema de dosificacin. Hay un amplio nmero de opciones para el diseo de los SLMF-PO, sin embargo la mayora de los sistemas que actualmente se encuentran en el mercado estn representados por sistemas matriciales (SM), sistemas tipo reservorio (SR) o sistemas osmticos (SO). En el SM el frmaco es embebido en la matriz polimrica y la liberacin del mismo est dada por un mecanismo de particin entre la matriz polimrica y el medio de liberacin. Por otro lado los SR poseen un core de frmaco rodeado o recubierto por una membrana capaz de modular o controlar la cesin del frmaco en forma controlada. No obstante factores como el pH del medio fisiolgico, la presencia de comida, y otros fenmenos fsico-qumicos pueden afectar la liberacin de la droga de estos dos tipos de sistemas (SM y SR). Los SO poseen un core con frmaco pero rodeado de una membrana semipermeable (MSP) con un orificio que permite lograr una cesin controlada gobernada por la presin osmtica. Los SO presentan importantes ventajas prcticas sobre SM y SR, entre ellas se pueden citar: Poseen cintica de liberacin del frmaco de orden cero. Estudios realizados tanto in-vitro e in-vivo, han com-

Tabla 1 Solubilidad del F La velocidad de liberacin es proporcional a la solubilidad del frmaco dentro del core. Tanto frmacos poco solubles como aquellos muy solubles no son buenos candidatos para los SO. Presin Osmtica La velocidad de liberacin es proporcional a la presin osmtica que produce el core formulado. Agentes osmticamente activos son requeridos si es que el frmaco no posee adecuada capacidad de producir presin osmtica suficiente. Orificio de Liberacin Membrana de Recubrimiento Debe ser del tamao adecuado para controlar la liberacin. La liberacin es afectada directamente por el tipo y naturaleza de la membrana, tipo de polmero, espesor, presencia de adyuvantes (plastificante, aditivos). La permeabilidad puede incrementarse o disminuirse mediante la adecuada seleccin del polmero formador de membrana y dems aditivos.

probado ste hecho con un elevado grado de correlacin La liberacin del frmaco puede ser acelerada o demorada segn se desee. La administracin del frmaco en los SO es independiente del pH del medio y de las condiciones hidrodinmicas. El suministro de frmacos en los sistemas osmticos es mnimamente perjudicado por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal. Con dichos sistemas es posible aumentar la velocidad de liberacin, comparados con los sistemas de frmacos de difusin controlada. La velocidad de liberacin de los SO es altamente predecible y puede ser programada modulando los parmetros de control.

CORE
Agente mojante Cobertura

Un SO simplificado, consta de un core osmtico, el cual puede estar constituido por el frmaco de inters acompaado (o no) de un agente osmtico (osmoagente) o una combinacin de los mismos (cloruro de sodio, de potasio, manitol, etc) recubierto de una MSP con un orificio que permite la cesin controlada. Esta membrana permite el paso de fluidos biolgicos hacia el interior del sistema pero resulta impermeable al paso del frmaco. Luego de ser administrada, la forma farmacutica (FF) toma contacto con los fluidos biolgicos, se embebe en agua a una velocidad determinada, la cual esta determinada por la permeabilidad del fluido a travs de la membrana e impulsada por la presin osmtica que ejerce el core. Este fenmeno produce la formacin de una solucin saturada de frmaco-osmoagente dentro del core la cual es cedida al medio a una velocidad controlada a travs del orificio en la MSP.
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Fluido G.I.

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Alrededor del 60 al 80% del F es liberado a una velocidad constante desde el sistema, se observa por otra parte un lag time (tiempo de latencia previo al comienzo de la liberacin) de unos 30-60 minutos (en la mayora de los casos). Este fenmeno a menudo buscado, es debido a la hidratacin que sufre el sistema. Es muy importante en el estudio y la formulacin de los SO conocer cuales son los factores que afectan la formulacin para una correcta liberacin del frmaco, estos factores se resumen en la tabla 1. Solubilidad de Frmaco La cintica de liberacin desde estos sistemas se encuentra directamente relacionada con la solubilidad del frmaco que se encuentra en el core. Asumiendo que ste frmaco se encuentra en su forma pura, la fraccin liberada desde el core tiene una cintica de orden cero. Para frmacos con alta solubilidad esta liberacin de orden cero es alcanzada en un muy bajo porcentaje de la cantidad de frmaco cargado inicialmente. De este modo, la solubilidad acuosa intrnseca de muchos frmacos podra hacer que no sea factible incorporarlas dentro de los SO. Sin embargo es posible modular la solubilidad del frmaco dentro del interior de esTabla 2 Sales de cidos inorgnicos solubles en agua Sales de cidos orgnicos solubles en agua Carbohidratos Aminocidos solubles en agua Polmeros orgnicos

tos sistemas y as poder contar con esta tecnologa para vehiculizar drogas que antes no eran consideradas para estos dispositivos. Presin osmtica La presin osmtica, al igual que, la presin de vapor o el punto de ebullicin, son propiedades coligativas de una solucin en donde un soluto es disuelto en un solvente. La presin osmtica de una solucin es dependiente de la cantidad de soluto presente en dicha solucin, la velocidad de liberacin de los SO es directamente proporcional a la presin osmtica que ejerce el core presente en la formulacin. Para poder controlar la liberacin desde estos sistemas es muy importante controlar el gradiente de presin entre el interior y el exterior del sistema (compartimiento interior y el medio ambiente que lo rodea). De esta manera es importante mantener un gradiente de presin constante lo cual se obtiene manteniendo a la solucin saturada con el agente osmtico. Si el frmaco en el sistema no posee suficiente fuerza osmtica para que se produzca un buen gradiente, un agente osmtico u osmoagente debe ser incorporado dentro del sistema. En la tabla 2 se muestran algunos de los agentes ms utilizados.

Clorhidrato o sulfato de magnesio; cloruro de sodio, potasio o litio; sulfato de sodio o potasio, etc. Acetato de sodio o potasio; succinato de magnesio; benzoato de sodio; citrato de sodio; ascorbato de sodio; etc. Arabinosa, ribosa, xilosa, glucosa, fructosa, galactosa, sucrosa, maltosa, lactosa, etc. Glicina, leucina, alanina, metionina, etc. CMC sdica, HPMC, HEMC, PVP entrecruzada, polimetacrilatos, carbomer, etc.

Orificio de Liberacin Todos los SO contienen al menos un orificio de liberacin de frmaco en la membrana. El tamao de este orificio debe ser optimizado para lograr la liberacin deseada desde el sistema. Si su tamao es muy pequeo la liberacin de orden cero se puede ver afectada por el desarrollo de presin hidrosttica dentro del sistema (core), esto puede causar la deformacin del sistema y una liberacin impredecible del frmaco. Por otro lado si el tamao del orificio es demasiado grande puede ocurrir que otro fenmeno entre en juego, la difusin del soluto a travs del orificio. Sin embargo el tamao de este orificio debe ser estudiado para cada frmaco ya que no se puede estandarizar ninguna medida mxima ni mnima. Se han realizado estudios con distintas frmacos para los cuales el rango de tamaos en donde la liberacin es cercana al orden cero es distinto para cada frmaco (nifedipina, cloruro de potasio, etc.). Existen distintos mtodos para perforar la MSP y crear el orificio de liberacin. El mtodo ms utilizado es el de perforacin lser. El lser es disparado en forma de pulsos y mediante un sistema de espejos hace que se vayan moviendo junto con el comprimido e impacte sobre la superficie del mismo. Las paredes del comprimido absorben la energa del haz del lser causando una perforacin en su pared. Membranas de Recubrimiento La eleccin de la membrana que recubre al sistema es uno de los aspectos ms importante en el la formulacin de los SO, ya que, como se coment anteriormente la misma juega un papel importante en lo que respecta al influjo de fluidos. La liberacin del frmaco desde los SO es independiente del pH y la intensidad de la agitacin del TGI, esto es debido a la permeabilidad selectiva de la membrana por el

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agua y al aislamiento efectivo del proceso de disolucin del frmaco del medio ambiente intestinal. En general se toma un lmite de entre 200 y 300 mm de grosor en la membrana para asegurar que el recubrimiento del sistema es adecuado para resistir la presin dentro del dispositivo. Sin embargo este aspecto puede ser problemtico en los casos en donde el frmaco tiene una baja presin osmtica debido a que puede dar una liberacin lenta/incompleta, ya que si el frmaco es poco soluble y la membrana no deja pasar suficiente agua desde el medio no se va a completar la liberacin o no se va a alcanzar una correcta velocidad de liberacin, lo cual puede ser solucionado utilizando una membrana con ms alta permeabilidad al agua. Algunas variables importantes a considerar con respecto a la membrana son:

Tipo de polmero
La membrana que recubre los SO esta compuesta (en la gran mayora de los sistemas) por polmeros permeables al agua e impermeables al soluto seleccionado, algunos de los polmeros ms utilizados son los esteres de celulosa (acetato de celulosa (AC), di y triacetato de celulosa, propionato de celulosa, etc) y eudragit. Los films de AC son insolubles, semipermeables que permiten el paso del agua a travs de la cobertura del comprimido. La permeabilidad del agua del AC es relativamente alta y es fcilmente ajustable con el manejo del grado de acetilacin. Con un alto contenido de grupos acetilo en el AC, el film resultante posee menor permeabilidad y una mayor resistencia al solvente. La permeabilidad de este film puede ser aumentada por la adicin aumentadores del flujo hidroflicos. La incorporacin de plastifican-

tes al AC hacen que disminuya su temperatura de transicin vtrea lo que aumenta la movilidad de la cadenas polimricas, su flexibilidad y afecta la permeabilidad del film. Etil celulosa (EC)es tambin utilizada ampliamente en la formacin de membranas para SO. Sin embargo la permeabilidad acuosa de EC pura es baja por lo que resulta en sistemas con una baja velocidad de liberacin de frmacos. Aunque algunas veces se utiliza EC con el agregado de algunos aditivos para aumentar la permeabilidad (aditivos hidrosolubles). La adicin de HPMC en la cobertura con EC mejora la permeabilidad de la membrana resultante. Tambin ha sido estudiado el uso de euragit como formadores de membranas para SO, se utilizan mezclas de eudragit RS30D y RL30D conteniendo trietil citrato como plastificante y urea como agente formador

de poros. La velocidad de liberacin fue ms afectada por la proporcin de RS30D que la de RL30D y que el nivel de urea tiene efecto sobre el lag time y el efecto burst.

Grosor de membrana
El grosor de la membrana tiene un efecto importante sobre la velocidad de liberacin de la frmaco en los SO, resulta en una relacin inversamente proporcional. En estudios de liberacin en funcin de el grosor de la membrana se encontr que a medida que el grosor del film aumentaba de 9 a 50 mm la liberacin de la frmaco diminua en una relacin inversamente proporcional. En casos de comprimidos osmticos monolticos de nifedipina se vi que la liberacin de la frmaco diminua cuando el grosor del film aumentaba de 85 a 340 mm dado principalmente por el aumento de la resistencia de la membrana a la difusin del agua.

Tipo y cantidad de plastificante

En recubrimientos farmacuticos, los plastificantes o los diluyentes de bajo peso molecular son agregados para modificar las propiedades fsicas y mejorar la formacin del film polimrico. La presencia de plastificantes puede cambiar significativamente el comportamiento viscoelastico del polmero. Un plastificante adecuado puede cambiar un film formado por un polmero duro en un film blando. Y posiblemente ms resistente al estrs mecnico, tambin pueden afectar las propiedades de permeabilidad del film polimrico.
Tabla 1
Marca comercial Principio/s activo/s

Bajas concentraciones de plastificante disminuyen la permeabilidad acuosa debido a un efecto antiplastificante. Este efecto puede ser causado por la interaccin entre los polmeros y las molculas de plastificante que disminuyen la movilidad de las cadenas polimricas. En un estudio similar se investig el efecto de la concentracin de PEG 600 en la permeabilidad del film de AC con sucrosa. Se encontr que la permeabilidad de sucrosa disminua cuando aumentaba la concentracin de PEG 600 y se registraba un incremento abrupto en la permeabilidad de sucrosa cuando el plastificante aumentaba su concentracin por encima de 30%. La disminucin de la permeabilidad fue atribuido al efecto antiplastificante y el aumento fue debido a la formacin de canales de plastificante. Resultados que fueron confirmados por microscopa electrnica de barrido y la medicin de los volmenes vacos en la membrana. Otro estudio realizado sobre la influencia de la naturaleza y la concentracin de los plastificantes en film de AC basados en los perfiles de liberacin, propiedades trmicas, microporosidad y propiedades mecnicas arrojaron los siguientes resultados: Plastificantes hidroflicos como PEG200 aumentan la liberacin de la frmaco al contrario que plastificantes hidrofbicos como triacetina que disminuyen la cantidad de frmaco liberada (estudios realizados en SO cargados con nifedipina). Los films con PEG como plastificante desarrollan una estructura porosa definida,

por otro lado, los films plastificados con triacetina conservan una estructura densa y solo se observan poros en la superficie. A bajas concentraciones de plastificante (0 a 5% p/p) se vi que el mdulo elstico y la fuerza tensil de las membranas secas se incrementaban a medida que se aumentaba la concentracin de plastificante. Por otro lado a altas concentraciones de plastificantes (5 a 40% p/p) los mdulos elsticos y la fuerza tensil disminua a medida que los niveles de plastificantes aumentaban. Se observ que la liberacin de frmaco desde SO con membranas microporosas disminua con el aumento de la concentracin de plastificante desde un 24 a un 48% p/p. Sin embargo cuando se utiliz trietil citrato como plastificante la liberacin se vi aumentada. Este comportamiento puede deberse a las diferentes solubilidades acuosas de los distintos plastificantes.

Impacto de los SO en el mercado farmacutico local

En nuestras farmacias tenemos una oferta relativamente baja de formas farmacuticas basadas en sistemas osmticos de liberacin. En la tabla 3 se muestran algunas de ellas:

Conclusin
La liberacin osmtica de frmacos ha tenido importantes avances desde el desarrollo (hace ms de 30 aos) de la primer bomba osmtica. En el transcurso de este tiempo el sistema original ha sufrido una serie de modificaciones, que no solo permitieron vehiculizar una gran variedad de frmacos sino que tambin, permitieron modular el suministro, realizando una liberacin retardada, pulstil o disparada por pH. De todos modos, esto ha llevado a una manufactura costosa y compleja en comparacin con otros sistemas

Pauta de dosificacin

Elafax XR Nifedsol Mex24 Loremex

Venlafaxina Nifedipina Pseudoefedrina D-pseudoefedrina/Loratadina

1 comp/da 1 comp/da 1 comp/da 1 comp/da

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de liberacin modificada (matriciales o reservorio) compleja y esto se debe principalmente a que: i) los componentes que forman parte del core poseen pobres caractersticas de fluidez y compresibilidad, ii) el core puede estar compuesto de una o ms capas, iii) el proceso necesita un solvente que recubra la membrana semipermeable que se encuentra sobre el core y, iv) la mayora de stos sistemas necesitan una perforacin lser para obtener un orificio de liberacin del frmaco. A pesar de esta serie de inconvenientes el avance vertiginoso de la tecnologa farmacutica hace altamente probable que los SO tengan una penetracin cada vez mayor en el mercado farmacutico mundial..

Bibliografa
A.D. Koparkar, S.B. Shah, Oral osmotic system for slightly soluble active agents, US

patent 5,284,662, Feb. 8, 1994. A.G. Thombre, Delivery device having encapsulated excipients, US patent 5,697,922, Dec. 16, 1997. A.G. Thombre, J.R. Cardinal, A.R. DeNoto, S.M. Herbig, K.L. Smith, Asymmetric membrane capsules for osmotic drug delivery I. Development of a manufacturing process, J. Control. Release 57 (1999) 5564. A.G. Thombre, J.R. Cardinal, A.R. DeNoto, S.M. Herbig,K.L. Smith, Asymmetric membrane capsules for osmotic drug delivery I. Development of a manufacturing process, J. Control. Release 57 (1999) 5564. E.M. Rudnic, B.A. Burnside, H.H. Flanner, S.E. Wassink,, R.A. Couch, J.E. Pinkett, Osmotic drug delivery system, US. patent 6,110,498, Aug. 29, 2000. F. Theeuwes, Osmotic system for delivering selected benefi-cial agents having varying degrees of solubility, US Patent No. 4,111,201. G. Thombrea, L. E. Appelb, M. B. Chidlawb. Osmotic drug delivery using swellable-core technology, Journal of Journal of Controlled Release 94 (2004) 75 89 G.A. McClelland, G.M. Zentner, Solubility modulated drug delivery system, US patent 4,946,686, Aug. 7, 1990.

G.M. Zentner, G.A. McClelland, Solubility modulated drug delivery device, US patent 4,994,273, Feb. 19, 1991. G.M. Zentner, G.S. Rork, K.J. Himmelstein, Controlled porosity osmotic pump, US patent 4,968,507, Nov. 6, 1990. L. Liu, J. Ku, G. Khang, B. Lee, J.M. Rhee, H.B. Lee, Nifedipine controlled delivery by sandwiched osmotic tablet system, J. Control. Release 68 (2000) 145156. P.R. Magruder, B. Barclay, P.S.L. Wong, F. Theeuwes, Composition comprising salbutamol, US patent 4,751,071, June 14, 1988. R. cortense, F.Theeuwes, Osmotic device with hydrogel driving member, US patent 4,327,725, May 4, 1982. R.K. Verma, D.M. Krishna, S. Garg, Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems, Journal of Controlled Release 79 (2002) 7 27. S.M. Herbig, J.R. Cardinal, R.W. Korsmeyer, K.L. Smith, Asymmetric-membrane tablet coatings for osmotic drug delivery, J. Control. Release 35 (1995) 127136. http://www.durect.com http://www.alzet.com http://www.shirelabs.com http://www.alza.com http://www.addtechnologies.com/