260

WIELAND R u m und

Jahrg. 96

THEODOR WIELAND KARLRih1~1) und

Indole zum Vergleich mit Amanitagiften, IV2)

fl-Thioather von Indolen und ihre praparative Entschwefelung zu Indolen

Aus dem Institut fur Organische Chemie der Universitat Frankfurt a. M. (Eingegangen am 7. Juli 1962) Aus verschiedenen Phenylhydrazonen von Acetonyl- und Acetaldehyd-thioathern wurden durch Umlagerung rnit athanolischem Chlorwasserstoff mehrere Indolyl-(3)-thioather hergestellt. Durch hydrogenolytische Entschwefelung der vom Mercaptoacetaldehyd abgeleiteten Indolyl-(3)-thioather mit RaneyNickel erhalt man daraus im Pyrrolkern unsubstituierte Indole. die sonst nur aus den a-Carbonsauren durch Decarboxylierung zugtinglich sind.

Im Knollenblatterpilzgift Phalloidin und seinen Verwandten ist eine a-Thioatherbindung am Indolring des Tryptophans enthalten3). Um auch die Klasse der P-Thioather des Indols kennenzulernen, haben wir eine Reihe solcher Verbindungen hergestellt. Man erhalt sie aus den Phenylhydrazonen von P-0x0-thioathern, RCO-CH2-S-R, nach der Fischerschen Methode, doch erwies sich dabei das ubliche Zinkchlorid als nicht verwendbar, weil Zersetzung unter Verlust des Schwefels eintrat. Sehr gute Ausbeuten an Indolyl-P-thioathem wurden dagegen bei Anwendung von athanolischem Chlorwasserstoff als Katalysator erzielt. Als S-haltige Komponenten verwandten wir a-Phenylmercapto-aceton und a-Carbathoxymethylmercapto-aceton(S-Acetonyl-thioglykolsau~s~r), sich aus Chlordie aceton und Na-Thiophenolat4) bzw. Na-Thioglykolsaureester schon in der Kalte bilden. Dieselben Derivate des Acetaldehyds waren uber ihre Acetale aus Bromacetaldehyd-diiithylacetal und denselben Mercaptiden durch Reaktion in der Hitze zuganglichs). Aus den a-Mercapto-carbonylverbindungen wurden rnit Phenylhydrazin, seinem 0 - , p- und m-Methylderivat, rnit m-Methoxy- und m-chlor-phenylhydrazin die Phenylhydrazone I, a-g (s. Tab. 1, S. 263) hergestellt und diese mit athanolischem Chlorwasserstoff zu den entsprechenden Indolyl-(3-thioathem 11, a-g (s. Tab. 2, S. 264) umgelagert.
R w R S R
N i

? %

Dissertat. K. RUHL,Univ. Frankfurt a. M. 1962, D 30. 111. Mitteil.: TH. WIELAND 0. UNGER, und Chem. Ber. 96, 253 119631, vorstehend. 3) Letzte Zusammenfassung: TH.WIELAND, Helv. chim. Acta 44, 919 [1961]. 4) A. DELISLE, Liebigs Ann. Chem. 260, 250 [1890]. 5 ) Chloracetal und Na-Thiophenolat: W. AUTENRIETH, dtsch. chem. Ges. 24, 159 [1891]. Ber.
1) 2)

1963

Indole zum Vergleich mit Amanitagiften (N.)

261

Durch Kochen mit Raney-Nickel konnen sie zu den in 3-Stellung unsubstituierten Indolen 1 1entschwefelt werden. 1 Bei der Indolsynthese aus den metu-substituierten Phenylhydrazonen konnen zwei isomere Indolderivate, 4- oder 6-substituierte entstehen. Zur Bestimmung der Konstitution haben wir einige derartige Indolyl-P-thiotither hydrogenolytisch entschwefelt und die S-freien Produkte mit bekannten Indolen durch Schmelzpunktsvergleich identifuiert. Dabei ergab sich, daD bei der Umlagerung der rn-Methoxy-phenylhydrazone des a-Phenylmercapto-acetons (I e in Tab. 1) und a-Phenylmercaptoacetaldehyd 0 0 in Tab. 1) und des m-Chlor-phenylhydrazons von a-Phenylmercaptoaceton (If in Tab. 1) nur die in 6-Stellung substituierten Thioather (IIe, o und f i n Tab. 2) entstehen. Wir nehmen deshalb an, daD auch die anderen hier untersuchten meru-substituierten Phenylhydrazone sich, wenigstens zum groBten Teil, zu den 6-substituierten Indolen umgelagert haben. A u k r der Bildung von Stellungsisomeren i Benzolring kann es bei der Fischerschen m Indolsynthese aus Ketonphenylhydrazonen noch zu einer weiteren Isomerie kommen, je nachdem, ob die Methylgruppe oder eine Methylengruppe an die odtellung zum Stickstoff herantritt. Zwischen den beiden Moglichkeiten eines 1-Methyl-2-thioathers 1 und der 2-Methyl-mercapto-Verbindung 1 IV

WSR'
N
H

R
CH2SR
I11
H

CH3

RQ ,

N
H

I1

IV

kann die Entscheidung auf chemischem Wege nur schwierig gefdlt werden, da z. B. die hydrogenolytische Entschwefelung in beiden Fiillen dasselbe 1-Methyl-indol (111) ergibt. Hier half in sehr einfacher Weise die Kernresonanzspektroskopie,die zwischen einer Methylgruppe (in 11) und einer Methylengruppe (in 1V) zu unterscheiden gestattet. Im NMR-Spektrum des Indols aus dem m-Methyl-phenylhydn von S-Acetonyl-mercaptoglykolstiure-methylester h) sieht man folgende Signale: Bei (I 10 T Trimethylsilan-Standard,bei 7.6 T 2 Methylgruppen, bei 6.65 T Methylengruppe (-SCHz-), bei 6.4 T Methoxyl, im Bereich der aromatischen Protonen Signale fur 2 H-Atome (4- und 5-Stellung) und Singulett des 7-stiindigen H, dort auch die H-Verunreinigung des CDCl3 (Losungsmittel) und bei 1.7 7 Imino H des Indols. Damit ist die p-Thioatherstruktur bewiesen 7). Die UV-Spektren der Indolyl-(3)-thioather zeigen gegenuber den S-freien Stammverbindungen so gut wie keine Unterschiede, im Gegensatz zu unseren friiheren Befunden an 2-Thioathern des Indols, bei denen eine Verschiebung der Maxima um 10-15 my ins Langwellige zu beobachten war6). Sie zeigen ein deutliches Indolspektrum mit Andeutung einer Feinstruktur, Maxima zwischen 270 und 280 m[L und eine ausgepragte Bande um 290 mp. Einen deutlichen EinfluB iiben die Substituenten am Benzolkern aus, und zwar tritt - sowohl bei den 3-Thioathern als auch bei den
6)

7)

TH.WIELAND, WEIBERG, FISCHER G. HORLEIN, 0. E. und Liebigs Ann. Chem. 587, 146 [ 19541. Herrn Doz. Dr. H. FRITZ danken wir auch hier f r die Aufnahme und Interpretation. u

262

WELAND und R ~ ~ H L

Jahrg. 96

S-freien Indolen - bei Methyl oder Chlor in 5- oder 7-Stellung bathochrome Verschiebung um 10 mp, in 6-Stellung vie1 geringere, ein. Die Methoxylgruppe wirkt im gleichen Sinn, laRt aber die Feinstruktur der Spektren voUig verschwinden. Die oben im analytischen Zusammenhang erwahnte hydrogenolytische Entschwefelung rnit Raney-Nickel W t sich als praparative Methode anwenden und fiihrt bei den vom a-Mercapto-acetaldehyd abgeleiteten Phenylhydrazonen zu Indolen, die im Benzolring substituiert, im Pyrrolring aber frei sind. Bekanntlich konnen solche nicht aus den Phenylhydrazonen des Acetaldehyds, sondern nur aus denen der Brenztraubensaure gewonnen werden. Oft lassen sich die dabei erhaltenen Indolcarbonslluren-(2)nur schlecht decarboxylieren, wiihrend die Hydrogenolyse unter milden Bedingungen rnit a t e r Ausbeute gelingt.
BESCHREIBUNG D E R VERSUCHE

a-Phenylmercaproaceton wurde aus Na-Thiophenolat und Chloraceton nach 1. c.4) bereitet. Schmp. 34-35".
a-Carbathoxymethylmercaptoaceton: 36 g Thioglykolsaure-athylester werden in 250 ccm absol. Ather rnit 7.2 g Na-Draht zum Na-Mercaptid umgesetzt. Man schiittelt den voluminbsen Niederschlag unter Eiskiihlung unter portionsweiser Zugabe von 28 g Chloraceton, wobei sofortige Umsetzung erfolgt. Nach Zugabe der gesamten Chlorverbindung wird noch */2 Stde. bei Raumtemperatur stehen gelassen. dann vom Kochsalz abgesaugt und nach dem Abdampfen des Athers destilliert. Bei 104"/3 Torr gehen 41 g (78% d. Th.) des bligen Thioathers iiber. Seine chemische Identifizierung erfolgte durch die Analysen zahlreicher Phenylhydrazone (s. unten).

a-Phenylmercapto-acetaldehyd-diathylacetal wurde nach AU'TENRIETHS), aber unter Verwendung von Bromacetals), statt Dichloracetal, in fast quantitativer Ausbeute erhalten; Sdp.2 105 - 107". a-Phenylmercapto-acetaldehyd; g des voranstehenden Acetals werden mit 30 ccm 1-proz. 8 waBr. Salzsaure 1/2 Stde. am RiickRuBkiihler erhitzt, dann rnit Ather ausgeschllttelt. zur Beseitigung der gelbsten Salzsaure kurz mit gepulvertem Natrium-acctat geschiittelt und die blige Substanz nach dem Abdampfen des Athers ohne weitere Reinigung zur Synthese der verschiedenen Phenylhydrazone eingesetzt. a-Carbathoxymethylmercapto-acetaldehyd-d~rhylacetal: die Na-khylatlbsung aus 23 g In . Na in 100 ccm absol. bithanol gibt man 12 g Thioglykolsiiure-orhylesrer.dann 20 g Bromaceral und laBt 3 Stdn. am RUckfluBkiihler sieden. Dann gieBt man in 1/4 I Wasser, trennt die Schichten, athert die untere Wasserschicht aus, trocknet die organische vereinigte Lasung rnit gegliihtem Natriumsulfat und destilliert schlieBlich i. Vak. Bei 109- 111/2 Torr gehen 15 g (64% d. T . farbloses 6 iiber, das in Form mehrerer Phenylhydrazone des Aldehyds h) 1 charakterisiert wurde.
a-Carbathoxymethylmercapto-acetaldehyd: g des Acetals werden, wie bei der Phenyl12 mercapto-Verbindung oben beschrieben, rnit Salzssure verseift, der nicht weiter gereinigte Aldehyd wird direkt zur Synthese der Phenylhydrazone verwendet.

Allgemeine Darsrellungsmethodeder Phenylhydrazone la-q: Die etwa 10-20-proz. alkoholischen Lasungen der vorstehend beschriebenen S-haltigen Carbonylverbindungen und die
8)

Org. Syntheses 23, 8 [1943].

1963

Indole zum Vergleich mit Amanitagiften (IV.)

263

Phenylhydrazine9) werden in stachiometrischen Mengen vermischt und mit Eisessig auf etwa 5 % Endkonzentration versetzt. Am anderen Tag wird jedes Phenylhydrazon durch Zusatz etwa desselben Wasservolumens und Abkuhlen im Eisschrank in Ausbeuten von 80-90% d. Th. kristallisiert abgeschieden. AUe Phenylhydrazone wurden zur Analyse aus khan01 umkristallisiert. Schmelzpunkte und Analysen zeigt Tab. I . CH2-S-R' Tab. 1. Phenylhydrazone der Mercapto-carbonylverbindungen

ID N < , j R

H
I
a

R '

R, ,

Sclpp.

Summmformcl

(Mole-Caw.) CisHisNzS (256.3)

A ~ l p H N S

83
109

bcschricbcn i l c 4 n ..)

b
C

111

d
C

96 54 65

f
8

54
68 79 52 66 74 68 74 72 74

h
i

k
1
m
n
0

P
9

Bcr. 71.20 6 6 1 . 8 1 . 4 .7 0 3 1 8 Gcf. 71.36 6 7 1 . 4 1 . 6 .5 0 5 1 6 Bsr. 71.20 467 10.38 1 . 4 18 Gaf. 71.42 6 5 1 . 9 1 . 3 . 8 0 4 19 Ber. 71.20 6 6 1 . 8 1 . 4 .7 0 3 1 8 Gcf. 71.38 6 7 1 . 3 1 . 2 .2 05 17 ClsHlsNzOS Bcr. 67.20 6.30 9 7 1 . 7 . 9 11 Gcf. 67.08 6.44 9 9 1 . 3 . 3 10 (286.3) CI~HISCINZS . 62.00 5.17 6 9 11.00 B .5 (290.7) Gcf. 62.12 5 0 9 8 11.12 .9 .1 Bcr. S .7 0 5 20 C I ~ H ~ ~ N Z O ~58.70 6 7 1 . 1 1 . 1 (266.3) Gcf. 5 . 3 6.59 10.63 12.19 85 C I ~ H I ~ N Z OBcr. 58.70 6 7 1 . 1 1 . 1 ZS .7 0 5 2 0 (266.3) Gcf. 58.82 6 9 1 . 7 1 . 3 . 1 0 5 22 C ~ ~ H I ( I N ~Bcr. S58.70 6 7 1 . 1 1 . 1 OZ . 7 05 20 Gcf. 58.62 6.63 10.72 11.89 (266.3) 7 .6 .5 08 C ~ ~ ~ Z O N Bcr. J6S 5 6 7 9 4 1 . 0 ~ O 5. (9.) 263 Gcf. 5 . 3 6.82 9 5 1 . 3 66 . 7 10 CI~HI*NZS Ber. 69.42 5 7 1 . 8 1 . 1 . 9 1 5 32 (242.3) Gcf. 69.31 5 7 11.72 1 . 8 .1 30 Bar. 7 . 1 6.25 1 . 3 1 . 0 03 0 9 25 Gcf. 7 . 3 6.34 1 . 7 1 . 5 04 1 0 23 Bcr. 7 . 1 6 2 1 . 3 1 . 0 0 3 . 5 0 9 25 Gcf. 70.46 6.32 1 . 0 1 . 6 11 23 CISHl6N2OS Bcr. 66.17 5 8 1 . 0 1 . 6 .8 0 3 1 7 (272.3) Gcf. 66.05 5 8 1 . 5 1 . 3 .1 0 4 1 6 CI4Hl3CIN2SBcr. 60.75 4 7 10.12 1 . 7 .1 15 (276.7) Gcf. 60.63 4.81 10.29 1 . 3 14 . 6 0 5 26 C ~ J H I ~ N Z OBcr. 58.64 6 7 1 . 2 1 . 9 ZS (266.3) Gcf. 58.80 6 9 1 . 9 1 . 3 .2 02 25

c$%2s c: $s k c$$:y

c? t ly

AIIgemeine Darstellungsmethode der Indolyl-(3)-thioarher Ila- q: In die 5 - 10-proz. Bthanolische L6sung der in Tab. 1 verzeichneten Phenylhydrazone wird unter AuDenkuhlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Dabei f7illt nach kurzer &it Ammoniumchlorid aus. Nach 1 Stde. wird abgesaugt und das Indolderivat I1 (Tab. 2) durch Abdampfen der Bthanol. Salzslure oder durch Versetzen mit Wasser gewonnen. Die Ausbeuten liegen durchweg bei 80-90% d. Th. Umkristallisieren erfolgte aus den in Tab. 3 verzeichncten Lasungsmitteln. Dort sind auch die Farbreaktionen mit ZimtaldehydjHCl angegeben. Alle Indolyl-(3)-thioBther I1 geben violette Fichtenspanreaktion und auf Papier eine violette Ehrlich-Reaktion.
9)

Diese wurden nach der f r m-Methoxy-phenylhydrazin von W. H.PERKM i JUN., W. 0 . KERMACK und R. ROBINSON,chem. SOC. [London] 1921. 1617. angegebenen Vorschrift J. hergestellt. Wir finden fir o-Methyl-phenylhydrazin Schmp. 56", fiir p-Methyl-phenylhydrazin Schmp. 65" und fur das flussige m-Methyl-phenylhydrain Sdp. 240/760 TOIT.

264

WIELAND RUHL und

Jahrg. 96

2-Me~hyI-3-carboxymerhy~mercapro-indol: g des Esters I I g werden in 15 ccm 10-proz. 1.2 athanol. Kalilauge gelbst und 24 Stdn. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Bei Zugabe von 2n HCI fallt die Indolylthioglykolsaure aus. Umkristallisieren aus Alkohol. Ausbeute 0 9 g . (83% d. Th.), Schmp. 157". C I I H 1 1 N 0 2 S (221.2) Ber. C 59.72 H 4.97 N 6.33 S 14.47 Gef. C 59.62 H 5 1 N 6 2 S 14.32 .0 .1

I1
a

R
H 7-CHj =HI S-CHj 6-OCHj 6-C1 H 6CHj 5-CHj 6-OCHj H -CHI 5-CHj 6-OCHj 6C1 S-CH,

R '

R#*

Qlpp. C

Summenformel (MoL-Gew.)

Analyst

C 75.31 75.19 75.88 75.76 75.88 Gef. 75.73 Ber. 75.88 Gef. 75.96

H 5.44 5.57 5.92 6.03 5.92 6.09 5.92 5.81

N 5.81 5.81 5.53 5.65 5.53 5.68 5.53 5.71

S 13.88 13.14 12.64 12.78 12.64 12.81 12.64 12.72

130 161
I 62

b
C

Ber. Gef. Ber. Gef. Ber.

d
C

161 bis 162 137 142 71 108

111

f
B

CisHisNOS (269.3) CisHizClNS (273.7)

h
I

Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.

k
1
m

83 154
160

n
0

156 76 I54 71

P
q

71.37 5.57 71.23 5.69 65.81 4.37 66.06 4.50 62.63 6.02 62.38 5.86 62.63 6.02 62.71 6.01 62.63 6.02 62.46 5.99 Ber. 60.21 6.09 Gef. 60.14 6.26 Ber. 74.66 4.88 Gef. 74.54 5.13 Ber. 75.31 5.44 Gef. 75.49 5.43 Bcr. 75.31 5.44 Gef. 75.36 5.61 Ber. 70.58 5.10 GCf. 70.89 5.26 Bm. 4.73 3.85 Gcf. 64.84 3.92 Ber. 62.65 6.02 Gcf. 62.83 6.05

5.20 11.89
5.40 11.67

5.10 11.69 5.28 11.79 5.62 12.85 5.50 12.64 5.62 12.85 5.16 12.46 5.62 12.85 5.79 13.02 5.01 11.46 5.18 11.24 6.22 14.22 6.33 14.46 5.81 13.38 6.03 13.53 5.81 13.38 6.10 13.42 5.49 12.54 5.76 12.78 5.39 12.33 5.56 12.15 5.62 12.85 5.73 12.60

lndol 11, Nr. Umkrist. aus Farbreakt. mit Zimtaldehyd/HCI lndol 11, Nr. Umkrist. aus Farbreakt. mit Zimtaldehyd/HCI lndol 11, Nr. Urnkrist. a m Farbreakt. mit Zimtaldehyd/HCl

Tab. 3. Erganzung zur Tab. b C Athanol Athano1 hellrot rotbraun Ocker g h i Athanol ,&than01 ,&than01 ocker hellrot Ocker a Athanol n Athanol
Ocker
0

2
d khanol ocker e Ligroin rosa
1

f Eisessig ocker

k
Ligroin hellrot
q

Athanol ocker

rn Ligroin rotbraun

P
Eisessig hellrot

khanol rotbraun

Benzol ocker

1963

Indole zum Vergleich mit Amanitagiften (IV.)

265

Hydrogenolytische Entschwefelung: 1 g des Indolyl-(3)-thiolthers 11 in 50 - 100 ccm khan01 werden mit 5-10 g Raney-Nickel 3 Stdn. unter RilcMuD zum Sieden erhitzt. Man filtriert ab, kocht das Raney-Nickel noch 2mal mit k h a n o l aus und bringt die vereinigten Filtrate zur Trockne. Das Indol wird aus dem geeigneten Lbsungsmittel, z. B. Petrolather umkristallisiert. Die Ausbeute betrBgt zwischen 50 und 60% d. Th.Wir erhielten so aus IIe 6-Merhoxy-2-methyl-indol vom Schmp. 102" (Lit. 10) : 102 - 103"), aus 110 6-Methoxy-idol vom Schmp. 92" (Lit.11): 92") und aus I I p 6-Chlor-indol vom Schmp. 78" (Lit.12): 78-80").
10) 11) 12)

E. SPATHund 0. BRUNNER, Ber. dtsch. chem. Ges. 58, 518 [1925]. D. G. HARVEY W. ROBSON, chem. SOC.[London] 1938, 97. und J. F. C. UHLE, Amer. chem. SOC. 761 119491. J. 71,