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A.
E:
ber1iar.d
:
Iriaktives
Ephedrin
bez.
Pa+udoephedrin.
97
Mithilungen aus
dem
Pharmazeutisch-chemischen
Institut
der
UniversiM,
Marburg.
262.
Ueber
die
Synthese
des inaktiven
Ephedrins bez. Pseudoephedrins.
Vw:
1-h..
11
g
11
s
t
E
1
e
r
11
ft
r
d.
Enter den wenigeii in der Nntiir vorkarnmenden
Alkaloiden
mit sekkindarcni
Amincharnl<ter
sf
ehen Eplicdi.iii nncl
Psclido-
e
diechin, denen
beirlen
die Fotriiel
C,,B,,NO
mkomnit,
an
cr
ster Sltelle.
Mit
ihrer Erforschung liat sich
nchcri
N
a
g
a i
l),
M
e
r
r
k
2),
L:idenhurg
uncl
Oclsc:hliige13),
Fourneaa
4)
und
R
a
b
e
6),
hauptsiidilicli
14;
S
c
h
in
i
(1
t.
6
niit seinen Bcliulern,
ZLI
denen aiich ich
micli
ziililen
dnrf,
seit,
ci,wa zwei Dezennien
be-
schaftigt. 'Beide Alkaloide bcsitzen eiiie
Phenyl-,
oine niclit end- ,3tiindige Methylimitlgriippe sowie
eirie
Alkoholgr
uppe,
welche
durch
den
Verlnuf
der
H
o
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ni
a
n
n
sohcn Spaltung
:tls
sekundiire Alkoholgnippe gekennzeiclinet ist. Wciter
Ial3t
chs
qixnlita
iv
und quantita
tiv
ver scliietlcne 1)reliungsver
rniigeci
sowie
die
r
eve?
sib
le
Utn
lager ungsfiihigkeit
der
Basen auf da
B
Vorliand
ensein
7.uv1ier
.rtspnnietrisclier Kohlenstoffatome sclilieflen,
so
rld3
ein
Fall
c cv
Diaskereomerie vorlicpt.
Fur
die Koiistiti~iion
der
Alliiiloicle
koinmen
deinnacli
t
cr optiscli alctive Borincln in
Frage;
neben diesen
ist.
die Bildang
zweier
raccmischer Ve:binclungen
mog1ii.h.
Aiif
Griind
seiner Betrachtungen
ubcr
die
Hnf
tfestig1,eit
der
C-N-Bindung sowio theoretisclicr Uebeilegungen cr
teilt
E
in
cl
e
')
beideii Ensen
rlic
Forniel
C,H,CH(NHCH,)CHOkICH,
und verniutet als Oriind
dcr
rerersiblen Unilagercing
rles
Ephedrins
in
das
Pseudocplietltin
ein
,,Uinlilnl~pen"
der
Metliyliniitljiruplie.
Zu
derselben Pormel gclaii,nt
G
a
d
n
m
e
r
8)
mif
rein thnoret~isaliein
I)
C hem.-Ztg.
1890,
I.,
441.
')
Alerclr's
Berichte
1803,
13;
1894,
177
I$eric.lite
22
(1889).
1823.
')
*Tourn.
de Ph&m.
gt
de
Chim.
-XX
(1904), 481
;
XXV
(1907),
593.
&)
Iloriclito
44
(1911), 824.
')
IS.
R.
f
i
1 1
0
r
,
Arch.
d.
Pherm.
2.10
(1902).
481.
Ii'
1
a
s
h
tx
r.
ibid.
242
(19O4),
82.
F,.
S
t
11
rn
i
d
t
,
illid.
243
(1905).
73
;
241
1000).
240;
246
(l908), 210;
2.17
(1909),
141;
2.19
(1911).
221,
305;
661
(1913).
320;
252
(1914). 89;
263
(1015),
52.
$1.
En:
de, ibid.
244
(II)O(i).
241.
269:
245
(1907).
GG2:
347
(1909).
55.
137:
249
(1911).
354:
Ber.
43
(1910),
1727.
'Gadaino;.
,
Arch.'
d.
'Pharm.
246
(IWS),
566.
I3
u
m m
i
n
g
,
Inaug.-Dissrrt.
Marburg
1909.
G
o
G
h
r
in
g
,
Awh.
d.
Pharrn.
247
(1909), 1.15.
C
e
1 1
i
e
I3
,
Inaug.-Dissert.
Marburg 191
2
;
Arch.
d.
I'harm. 960
(1912).
164:
ADoth-Zte.
1910.
No.
72.
E
b
e
r
-
h
a
r
d
,
Inaug.-Dissert.
I\l'arburg'l912;
ArcliPd.
Pharm.
353
(1915).
G2.
')
Arch.
d.
Phnrm.
245
(1907),
662.
')
Arch.
d.
Pharm.
246
(1908),
566.
 
95
A.
Eberliard
:
K'naktivee
Ephedrin
bez. Pjmdoephedrin. M'ege, weist nber auf die griil3ere ~ahrscheinlichkeit der
Xlkol?ol-
iriversiott hin bei tier Umlagerung Ephecirin Im Gegensatz
1.11
dieser
Annahmc
schreibt
E.
S
c
h
m
i
d
t
(1.
c.j
tlen Alkaloiden die Formel:
C6H5
'H
(OH) OH
(NHCH,)
CH3>
xu.
Hierzir veran.lal3t ihn einnial die glntte Bildmg
groRcr
Mengen von Benzaltlehycl hei
der
Oxydntion tier Alkaloide mit Ferricya.n- ka,liiim, Permmpriat and den Halogenen, die daraiif hinweist,
daf3
(lie OH-Gruppe
a2
einem Clem Benzolring benachbarten Kohlensioff-
atom
steht, andererseits die (vermntlich sekundare) Bildung.
yon
,2e~hSlphenyllieton neben
Plienyll~ropylenox~-(-tl
ei der Spzltunp tier salzsaauren Salze im Kohlensiiurestrorn.
Dcirch
die gleicli st,arke
optisclie
AktiviiLt (Rechtsdrehiingj des
ails
beiden na iirlichen Basen durch Einwirkung
von
Phospliorpentabromid und
darauf-
folgende
Itednktion erhaltenen
Phen~lmetliylnminopropans,
die
tlitrch
Rehandeln ndt
SalzBirre
keinc. keriinderung erfiihrt, heweist
or,
dafJ
(lie Methylimirlgruppr: bei der Umlagerung der Alkaloide iinbeteiligt ist, rielmehr die OH-Grnppe
allein
an
der
hversion
beteiligt rst.
Tlaraus
folgt
mit grofier Wahrscheinliclikcit,
ddJ
in1 Ephedrin je
eiii
rechts-
und ein linksdrehendes n,synimetrisclies Kohlenstoff-
atom,
irri
Pseudoepherlrin dagegen zwei rech tsdrelientle Gruppen vorliaitdnn shid. In
der
dnnahme,
dd3
den
natiirlichen
Alkaloiden
(lie
Fortnelbilder
I
uncl
I1
zukonimen, miissen
die
Formeln
IIT
IIiit1
IV
den hisher unbeknnnten Spierelbildisorneren entspreclien,
wiilrencl
die Vereini,gung
iruri
I
und
III
sowie
I1
und
IV
die
ehen-
fa114
iinbekannten R,acemformen zum
Ausdruck
bringen, wie
sie-
arialog
von
E
m
d
e (1. c.) angegeben
sind.
Psendoephedrln.
1
IT.
C
ah-
CJJ5
I
EfO-(:-
H
1%
-C-OH
I
H.
('Ii
.>N--C--kL
3
CHI
CH
a
111.
IV.
Epheclrirt
+
l'aeudoephedrin
C6f15
C&
I
I
I
I
CII
9
I
Ch
H-C-OH
HOCH
H-C-NHCH,
-C-
NHCH,
+
Ephrdrin
~
Yseudorphedrin
unbckannt.
Ohwohl
ein esperinienteller
bewcis
fiir die Riclitigkeit der
mf-
g~skllten ormeln noch heute ausstelit ie dahingehendeii Ver- suchr, einmal die naturellen, optisch aktiven Rnsen
zu
racemisieren. imd
ziim
anderen eiiie
8paltung
der Rynthetisrhen Verbindungen
 
A.
E
b
er
h
ar
d
:
Inaktives
Ephedrin
bez.
Pseudoephedrin.
99
obiger Konst,itutioii tlnrchzufuhren, sind bisher erfolglos gebliebcn
-,
setzcri
schon friitrzeitig Versuche
zur
Synthese dieser Verbindlrng cin. tinct
zwnr
lassen
siA tliese Versuche in zwei Gruppen sclieirli~i1. Die Mehrzahl
drr
Antoren strebt die Synthese einer
eplietli
ill-
artjgcm Verbintlilng
dirrch
Einfiilirung
der
Metliylani~dogrul)~,e
n
einen enlsprechenden Koniplex
an.
Sclion
1904
hat
l?
o
11
r
11
e
a
11
(1.
c.
neben anderen IsJmeren,
die dem
Ephedrin bzw. dem Pseucio- ephedrin absolut unahnlich warcn, cine Verbindung obiper
%n-
saminensetz:ing durch Einwirkiing von Methylamin
auf
das
Jotl-
hydrin
deb Phenylpropylens gewonnen, die den Gerirch des Pseu< o- ephedrins und einige ihm nahestehenden Eigcnschaften
auf
wiw.
Denselben Wep schlug
H
ii
m m
i
11
g 1909
(s.
0.)
ein
und
verniut<,te
iii
der
erlialtenen Verbindung die inaktive Form
der
natnrelleii
Haue.
Weiter haben
dann
R
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b
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rind
H
a
1
1
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fi
1
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b
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n
*)
dirwh
Einwirkurig von illethylamin
ntif
Propylenoxyd die pleiche
\ (.I,-
hindring dargestellt. SL~lilicrJlich abc ich2) auf Vendassung
vo11
Herrn Geh. Reg.-Rat
15.
S
c
11
ni
i
d
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den
von
C:
a
11
e
13
3,
erfols-
10s
begoniiencn Versuch, durch Einwirkung von Methylamin
auf
a-Brompr opioplienon iind narhtraglichc Redilktion zu eineni
syntlir-
t,ischen Ephedriii-Isomeren
zu
gelanpen, aufgcnoninien.
Ihrcli
Analyse
tles
salzsauren
Sakes
sowie der
Plati~i-Doppelverbit~cliir~~
konnte
dns
Renktionsprodukt
als
Verbinduilg
der
Zusarnlilerl-
sC:tzung
(
lOHljNO
gekennzeichnet wcrden. Aucli
Mxrtle
die
fwie
Ihse isoliert und ilir Schmclapunktt
1
I40
bestinimt. Eine
chili
gelrendere Charakterisieruny dcs Re~ktionsprc,tinliles
sb
Iiiii. iii-
(lessen infolge cler fieringen Aiisbeute ebensowenig miiglicli
gewt'sell
wie seinemeit
13
ii
m
m
i
n
g
(1.
c.).
Der
zweite, niclit wesentlich verschiedene
Weg
fiihrt theorclisr~li leichtj iiber
das
a-Aiiiidoiitliylplienq.lketon,
einmal
durch
Einfiihrung ciner Methylgruppe und naclitriiigliche. Reduktion
zuni
Methyl- aniiclon tliylphenylcarbinol, ziim anderen in umgekehr ter Reihori-
folgt.
iinachst Retluktion
des
Arnidopropiophenons
z i
rlcni
tmtiindigen Plicnylairiidop~o~~nol
nd
clarauffolgende Methylie- rung
11
dcm
gesuchten
Procliikt.
Auf
diesem Weg hat
sic~li
?I-
erst
C
a
ll
i
e
13
(a.
a.
0.)
~ersucht,
rid
zwar
in
beiden Richtutigen. Indessen
ist
es
ihm niclit
gclllnprn,
ein
I\.Iononietliylierungsl,r.ocirikt
(lurch Einwirkung
voii
nimetliylsulfat xuf cc-Ainidop~opioj~hcrion oder
voii
Jodmethyl
auf
das
diircli Reduktion
ails
diesern Aniitio- ketoii ei,haltene Amidoc,zrhinctl zu idieren. In beideri Fiillen
re-
sultierten stets nur tertiiire
uric1
quartare Verbindungen, die eigeii- t,iinilicherweise mit einer
aus
Trimethylamin und Bronipropiophenoii dargestellten Verbindung nicht iibereinstimmten. Anch in diem Richtuna bin ich
in
mciner 1naugul.al-Dissertation den FuDtapfcn
(:
a
1 1
i
e
13'
gefolgt,
und
zwar
riiit
deniselben negativen
Eifolg. Weder
I)iazoniethan
nocli
Dimeihylsulfat
noch
Jodmethyl wjrkten in
dcm
gewiinscliten Sinne
auf
das
Smidoketon
cin.
Ebonso
waren
tlurrh
Einwirkiing \-on Jodmethyl
auf
clas
Arnitio~~it~hylpl~en~l-
.-
l
13erichte
44
(1911),
824.
*)
Tnau
.
Dissert.
Marburg
1914.
3)
ApotK-
Ztg.
1911,
No.
37.
576648e32a3d8b82ca71961b7a986505