Barros AM et al

REVISO

Neurossfilis
ISSN 0871-3413 ArquiMed, 2005

Neurossfilis Reviso Clnica e Laboratorial

Ana Margarida Barros*; Ana Paula Cunha*; Carmen Lisboa*; Maria Jos S; Carlos Resende* *Servio de Dermatologia e Venereologia, Hospital de So Joo, Porto; Servio de Neurologia, Hospital de So Joo, Porto e Instituto de Anatomia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

As manifestaes neurolgicas de sfilis tornaram-se raras aps a introduo da penicilinoterapia. No entanto, a partir da dcada de 70, verificou-se um aumentou do nmero de casos, particularmente em associao com a infeco pelo vrus da imunodeficincia humana. Este aumento da incidncia de sfilis, observvel tambm na Europa e nos Estados Unidos da Amrica, poder traduzir-se num acrscimo do nmero de casos de neurossfilis observados na prtica clnica. importante conhecer o carcter polimrfico da neurossfilis, a qual pode mimetizar mltiplas afeces do sistema nervoso central. Importa ainda conhecer os diferentes perfis das reaces serolgicas da sfilis, a bioqumica e os padres electroforticos de Imunoglobulina G no lquido cefalorraquidiano que, em conjugao com os achados clnicos, possibilitam um diagnstico correcto. Nos doentes infectados com o vrus da imunodeficincia humana, o diagnstico de neurossfilis assume algumas particularidades, nomeadamente a possibilidade de confuso das suas manifestaes clnicas com outras infeces do sistema nervoso central como a infeco pelo prprio vrus da imunodeficincia humana ou infeces oportunistas, e a maior taxa de falsos negativos das reaces serolgicas da sfilis. Pelas razes acima mencionadas, os autores fazem uma reviso dos aspectos clnicos e laboratoriais da doena e das recomendaes teraputicas mais recentes. Palavras-chave: Neurossfilis; Sfilis; Lquido cfalo-raquidiano. ARQUIVOS DE MEDICINA, 19(3): 121-129

INTRODUO A sfilis, doena infecciosa crnica causada pelo Treponema pallidum, conhecida h mais de 5 sculos, sofreu um declnio notvel aps a introduo da penicilinoterapia em 1943 (1). No entanto, continua a ser um importante problema de Sade Pblica, com aumento da incidncia nos finais dos anos 90, sobretudo na sia e frica sub-Sahariana, ocorrendo tambm recrudescncia na Europa e nos Estados Unidos da Amrica (2), possivelmente relacionada com a alterao dos comportamentos sexuais e a mobilidade populacional (3). A Organizao Mundial de Sade estima 333 milhes de novos casos por ano de Doenas de Transmisso Sexual no mundo, dos quais 12 milhes correspondem a doentes com sfilis (2). A infeco contrada, habitualmente, por contacto sexual com leses ou fluidos corporais infectados. Menos comum a transmisso transplacentria da me infectada para o feto e, mais raramente, por transfuso sangunea ou puno com instrumentos contaminados (4). A evoluo da sfilis classicamente dividida em 3 fases sintomticas (primria, secundria e terciria) e 2 assintomticas (latente precoce e tardia). A sfilis primria seguida, quase sempre, por manifestaes de sfilis

secundria que, por sua vez, precedem um perodo de latncia. No perodo de sfilis latente precoce (at 1 ano aps o contacto) podem ocorrer recidivas de sfilis secundria em 25% dos casos, mas aps este perodo no voltam a suceder recidivas. A evoluo da sfilis latente tardia (1 ano aps o contacto) rege-se pela clssica regra dos teros. Num tero dos casos no h manifestaes da doena e as reaces serolgicas no treponmicas de sfilis, nomeadamente o Venereal Disease Research Laboratory (VDRL), tornam-se negativas. Noutro tero, o VDRL permanece positivo, habitualmente com ttulo baixo, mas igualmente sem quaisquer sinais ou sintomas de sfilis. No ltimo tero ocorre sfilis tardia ou terciria. Cerca de metade destes doentes tm sfilis tardia benigna, um quarto doena cardiovascular e o restante quarto doena neurolgica (5) (Tabela 1). Se no tratada, a sfilis persiste por vrias dcadas e pode mesmo ser fatal por doena dos grandes vasos, paralisia geral e ataxia progressiva (6).

PATOGNESE A invaso das meninges pelo Treponema pallidum durante a disseminao sistmica da sfilis, frequente
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Tabela 1 - Evoluo natural da sfilis latente tardia. Sfilis latente tardia

Ausncia de manifestaes clnicas

Sfilis tardia

1/3

1/3

Sfilis tardia benigna 1/2 Doena cardiovascular 1/4 Doena neurolgica 1/4

TPHA positivo VDRL negativo

TPHA positivo VDRL negativo

TPHA - treponema pallium; VDRL- Venereal Disease Research Laboratory

e precoce, quer na sfilis primria quer na secundria, mas geralmente de forma transitria. Aps a invaso inicial do sistema nervoso central (SNC) na sfilis precoce, a infeco pode resolver espontaneamente, persistir como meningite sifiltica assintomtica ou evoluir para formas sintomtica da doena (5). Nas fases iniciais da neurossfilis, at 5 a 12 anos aps a infeco primria, as alteraes patolgicas esto limitadas infiltrao perivascular das meninges por linfcitos e plasmcitos, designando-se por sfilis meningovascular (5). As clulas inflamatrias invadem a parede dos vasos sanguneos, originando arterite e eventual ocluso luminal por trombose, em isquemia e enfarte (7). O envolvimento parenquimatoso ocorre na neurossfilis tardia, habitualmente 18 a 25 anos depois da infeco primria, caracterizando-se por degenerescncia e perda neuronal e gliose (7). Observa-se atrofia do crebro e espessamento das meninges. Na tabes dorsalis, a poro proximal das razes posteriores est infiltrada com linfcitos e plasmcitos e as colunas posteriores ficam atrficas (7). A neurossfilis no mais do que um quadro de meningovasculite crnica, capaz de produzir leses vasculares e parenquimatosas no crebro e na medula espinal (5). No possvel predizer quais dos casos iro resolver espontaneamente, desconhecendo-se as razes pelas quais alguns doentes nunca desenvolvem a doena (5).

multifacetados, mas tambm porque se caracteriza por aspectos histopatolgicos variados e pelo envolvimento de diversas reas anatmicas. Grosseiramente podemos classific-la em assintomtica, menngea, parenquimatosa e gomatosa (Tabela 2). No entanto, esta classificao rgida no corresponde realidade clnica, uma vez que, na prtica, existem interseces importantes dos quadros neurolgicos (5).

MANIFESTAES CLNICAS Neurossfilis assintomtica Na neurossfilis assintomtica h apenas alteraes no lquido cefalorraquidiano (LCR), nomeadamente pleocitose linfocitria, elevao das protenas e reaces serolgicas de sfilis positivas, sem quaisquer sintomas ou sinais clnicos. Os testes serolgicos no treponmicos, como o VDRL e Rapid Plasma Reagin (RPR), podem ser negativos (em menos de 39% dos doentes), mas testes treponmicos, como Microhemagglutination Assay with Treponema Pallidum (TPHA) e Fluorescent Treponemal Antibody-Absortion Test (FTA-ABS), so habitualmente reactivos no lquido cefalorraquidiano e no soro (4). Na ausncia de tratamento, a neurossfilis assintomtica pode persistir desta forma, resolver espontaneamente ou progredir para formas sintomticas. Quanto maior o tempo decorrido aps a infeco inicial, com persistncia das alteraes do lquido cefalorraquidiano, maior a probabilidade de desenvolvimento de doena neurolgica sintomtica (5). Meningite sifiltica aguda O perodo de incubao inferior a 1 ano na maioria

CLASSIFICAO A classificao de neurossfilis extremamente complexa, no s pelo facto de assumir quadros clnicos
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Neurossfilis

Tabela 2 - Classificao da neurossfilis (5).

Assintomtica

Menngea Meningite sifiltica aguda

Parenquimatosa Paralisia geral Tabes dorsalis Paresia tabtica (mista) Atrofia ptica

Gomatosa Cerebral Espinal

Precoce Tardia

Meningovascular Cerebral Espinal

dos doentes e, em 25% dos casos, a primeira manifestao da sfilis. As principais alteraes neurolgicas incluem leso dos nervos cranianos, particularmente do II, VI, VII e VIII, e sinais de hipertenso intra-craniana (7). A surdez neurossensorial, envolvendo inicialmente apenas altas frequncias, ocorre em 20% dos casos (5). A hidrocefalia sifiltica aguda apresenta-se com as manifestaes clnicas de hipertenso intracraniana e surge habitualmente 3 a 7 meses aps a infeco primria (5). Clinicamente, a meningite sifiltica manifesta-se habitualmente por cefaleias, nuseas, vmitos e rigidez da nuca (7). O processo inflamatrio pode afectar tambm o epndima e os vasos cerebrais, originando endarterite, ocluso vascular e enfarte cerebral, com consequentes sinais neurolgicos focais como afasia e hemiplegia (5).

Sfilis meningovascular A sfilis meningovascular envolve qualquer rea do sistema nervoso central, sendo tradicionalmente subdividida em cerebrovascular e da medula espinal (Tabela 2). definida pela ocorrncia de sinais neurolgicos focais em associao com manifestaes de inflamao menngea. Os sinais neurolgicos focais resultam da ocorrncia de zonas de isquemia, secundrias a endarterite por infiltrao da parede das artrias de pequeno e mdio calibre por linfcitos e plasmcitos. O territrio da artria cerebral mdia o mais atingido e, frequentemente, h mltiplas reas de ocluso arterial. Na sfilis cerebrovascular, os sndromes neurolgicos so comparveis aos que ocorrem na doena aterosclertica. As manifestaes mais frequentes so, por ordem decrescente, hemiparsia ou hemiplegia, afasia e convulses (5). O quadro clnico pode ter incio sbito ou ser precedido de sintomas inespecficos, como cefaleias, insnia ou alteraes do humor. Em grupos etrios mais elevados, os enfartes cerebrais por neurossfilis podem ser, com facilidade, atribudos a acidentes vasculares cerebrais. Em adultos jovens sem factores de risco cardiovascular, com quadros clnicos compatveis com isquemia cerebral, a possibilidade de

sfilis meningovascular tem de ser sempre equacionada, sendo mandatria a realizao de reaces serolgicas de sfilis (5). A sfilis meningovascular da medula espinal rara e engloba a meningomielite sifiltica (forma mais comum, caracterizada por meningite espinal crnica) e a sfilis vascular espinal ou mielite transversa sifiltica (caracterizada por envolvimento arterial intra-espinal), estando quase sempre associada a doena cerebral. Clinicamente caracteriza-se por fraqueza muscular e parestesias dos membros inferiores, que progridem para paraparsia ou paraplegia, associada a incontinncia de esfncteres. As alteraes sensitivas das pernas, como dor e parestesias, so proeminentes. A paraparsia espstica, excepto se predominam as manifestaes de sfilis vascular espinal, em que ocorre paraplegia flcida (5). A sfilis cerebrovascular surge geralmente 5 a 12 anos aps a infeco sifiltica inicial, mais cedo que a paralisia geral ou a tabes dorsalis, podendo progredir para estas duas formas finais. A sfilis meningovascular da medula surge geralmente 20 a 25 anos aps a infeco sifiltica inicial (5). Neurossfilis parenquimatosa A neurossfilis parenquimatosa divide-se, por sua vez, em paralisia geral e tabes dorsalis. A paralisia geral, sinnimo de neurossfilis partica e demncia paraltica, ocorre 15 a 20 anos aps a infeco inicial, sendo actualmente rara (5). Corresponde a uma meningoencefalite crnica e progressiva, com alteraes cognitivas iniciais que evoluem invariavelmente para demncia (8). O quadro clnico combina, portanto, manifestaes que podem mimetizar qualquer doena psiquitrica com alteraes neurolgicas. Os primeiros sintomas incluem perda gradual de memria, diminuio da capacidade intelectual e alteraes da personalidade e do comportamento. O desenvolvimento de manifestaes psicticas pode levar ao internamento destes doentes em hospitais psiquitricos (5,9). As alteraes neurolgicas mais comuns consistem em tremores faciais e da lngua, perturbaes da fala, atrofia
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ptica e anomalias pupilares, nomeadamente pupilas de Argyll Robertson (pupilas pequenas no reactivas com a estimulao luminosa mas que contraem no reflexo de acomodao/convergncia) (7). Se no tratada, a paralisia geral evolui para apatia, hipotonia, deteriorao fsica e demncia, levando morte em 4 a 5 anos. O tratamento interrompe a progresso, mas raramente ocorre recuperao das funes neurolgicas e cognitivas perdidas (8). A tabes dorsalis, actualmente uma raridade, ocorre 20 a 25 anos aps a infeco sifiltica inicial no tratada, resultando do atingimento das colunas posteriores da medula espinal e das razes posteriores (5). As manifestaes clnicas habituais incluem parestesias e disestesias, sobretudo nos membros inferiores, e perda progressiva das sensibilidades proprioceptiva e vibratria (7). O doente apresenta, tipicamente, uma marcha de base alargada (7). Pode ocorrer, ainda, atrofia ptica, anomalias pupilares com presena de pupilas de Argyll-Robertson e disfuno dos esfncteres (8). Pensa-se, actualmente, que as dores lancinantes atribudas tabes dorsalis no passado, seriam provocadas pelos metais pesados usados no tratamento da neurossfilis na era pr-antibitica (7). Atrofia ptica A atrofia ptica pode surgir como manifestao isolada de neurossfilis, ocorrendo perda gradual da viso, inicialmente apenas de um olho, mas posteriormente tambm do outro (5). Sfilis gomatosa As gomas do sistema nervoso so extremamente raras, localizando-se nas cisternas da base, nas leptomeninges ou no parnquima (7). Originam manifestaes clnicas de leso ocupando espao, nomeadamente sinais neurolgicos focais e leso de nervos cranianos por compresso sobre estruturas adjacentes (7). Ocasionalmente os sintomas de neurossfilis restringem-se a manifestaes oculares ou auditivas. De facto, a sfilis continua a ser uma importante causa de doena ocular, sendo a uvete a manifestao mais comum (10). A otossfilis uma causa rara e tratvel de hipoacusia neurossensorial progressiva (5).

escuro ou imunofluorescncia directa, as quais so frequentemente impraticveis, a presena de reaces serolgias de sfilis positivas essencial para o diagnstico da doena. Estas dividem-se em 2 tipos: as reaces no treponmicas, baseadas na cardiolipina, como o VDRL e a RPR, e as reaces treponmicas como o TPHA e o FTA-ABS. Os testes no treponmicos, mais simples e pouco dispendiosos, so largamente usados para rastreio e seguimento da resposta ao tratamento, sendo o seu antignio uma combinao de cardiolipina, colesterol e lecitina. Usualmente tornam-se reactivos 4 a 5 semanas aps a infeco e revertem para negativos na sfilis latente, em 25 a 30% dos doentes. O teste de VDRL, o mais utilizado, dever ser determinado quantitativamente pelo ttulo de diluio da amostra, sendo quantificado como o valor de uma progresso geomtrica pelo factor de 2 (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, etc). Ttulos altos ( 1:32) indicam doena activa, enquanto ttulos baixos ( 1:8) podem persistir durante anos aps tratamento de sfilis tardia. Tm uma alta taxa de falsos-positivos, que constituem 1 a 2 % dos testes no treponmicos reactivos (11). Os testes treponmicos tm como antignio a totalidade ou um fragmento do Treponema pallidum, sendo mais elaborados e dispendiosos que os no treponmicos mas com maior sensibilidade e especificidade. So usados para confirmao e aumento da acuidade diagnstica. Avaliao do lquido cefalorraquidiano O estudo do lquido cefalorraquidiano est indicado nos doentes com sfilis que apresentem qualquer um dos seguintes critrios: a) sinais ou sintomas neurolgicos ou oftalmolgicos; b) evidncia de sfilis terciria activa (aortite, gomas, irite, entre outras); c) falncia teraputica (no descida do valor do VDRL para um quarto, 6 meses aps tratamento de sfilis recente); d) doente infectado pelo vrus da imunodeficincia humana (VIH) com sfilis latente tardia ou indeterminada (12). Alguns autores recomendam tambm a realizao de puno lombar nos doentes com sfilis latente se o VDRL for superior ou igual a 32 diluies (12). Habitualmente as alteraes do lquido cefalorraquidiano em doentes com neurosssfilis surgem nos primeiros 3 a 5 anos aps a infeco primria. Se 5 anos aps uma infeco sifiltica o lquido cefalorraquidiano for normal, a probabilidade de o doente vir a desenvolver neurossfilis extremamente baixa (5). As principais tcnicas de avaliao do lquido cefalorraquidiano incluem a citomorfologia com contagem diferencial de clulas, o estudo proteico (protenas totais e perfil electrofortico), as serologias e a pesquisa de bandas oligoclonais de imunoglobulinas por focagem isoelctrica (13). O lquido cefalorraquidiano pode ser considerado globalmente um ultrafiltrado do plasma, do qual 80% das proteinas so transudadas e apenas 20% so sintetizadas no sistema nervoso central (14). A albumina, protena dominante no lquido cefalorraquidiano, uma protena de baixo peso molecular, sintetizada apenas no hepatcito, que atravessa livremente a barreira hemato-enceflica

EXAMES AUXILIARES DE DIAGNSTICO O diagnstico de neurossfilis baseia-se na histria clnica, exame objectivo e estudos laboratoriais, particularmente a avaliao das reaces serolgicas de sfilis no sangue e no lquido cefalorraquidiano.

ESTUDOS LABORATORIAIS Serologia Na ausncia de demonstrao de espiroquetas em exsudado ou tecido lesional por microscopia de campo
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(BHE). Assim, o aumento da albumina no lquido cefalorraquidiano reflecte disfuno da BHE (15). No que se refere citologia, o lquido cefalorraquidiano pobre em clulas e as que se encontram so mononucleadas, um tero moncitos e dois teros linfcitos, provenientes do sangue. Nas doenas inflamatrias intra-cranianas, estes linfcitos so activados em plasmcitos secretores de anticorpos e nas infeces bacterianas surgem habitualmente polimorfonucleares (14). No lquido cefalorraquidiano normal a contagem celular inferior a 5 leuccitos/mm3 e a concentrao de protenas totais inferior a 45 mg/dl. As alteraes habituais do lquido cefalorraquidiano na neurossfilis activa incluem pleocitose com contagem de leuccitos entre 10-100/mm 3 (praticamente s linfcitos), aumento tpico das protenas entre 50-100 mg/dl, VDRL positivo em 90% dos casos e ligeira diminuio da concentrao de glicose em 45% dos casos (5). Observa-se ainda elevao do QAlb, isto , da razo entre a albumina do lquido cefalorraquidiano e a albumina do soro, indicando disfuno da BHE (15). No entanto, em quase 30% dos casos de neurossfilis, designadamente nas formas no activas (neurossfilis tardia sequelar) e quando ocorre envolvimento isolado de um nervo craniano, a contagem celular e a concentrao proteica esto dentro dos limites da normalidade (5). Pleocitose elevada (at 400 clulas/ mm3) e aumento significativo dos nveis de protenas totais (at 200 mg/dl) no lquido cefalorraquidiano observam-se sobretudo na meningite e na meningovasculite sifiltica em comparao com a paralisia geral e a tabes dorsalis (16). A pesquisa de reaces treponmicas e no treponmicas no lquido cefalorraquidiano o mtodo mais sensvel e especfico para diagnstico de neurossfilis. A presena de VDRL positivo no lquido cefalorraquidiano confirma, virtualmente, o diagnstico de neurossfilis, excepto se houver contaminao com sangue, o que constitui uma causa de VDRL falsopositivo no lquido cefalorraquidiano. No entanto, VDRL no reactivo no lquido cefalorraquidiano no exclui neurossfilis. Pelo contrrio, TPHA reactivo no lquido cefalorraquidiano no estabelece, obrigatoriamente, o diagnstico de neurossfilis, mas a sua negatividade exclui este diagnstico (7,8). Alm da avaliao quantitativa, importante a avaliao qualitativa das protenas no lquido cefalorraquidiano. A partir de tcnicas de electroforese de protenas, designadamente a focagem isoelctrica, foi demonstrada a existncia de bandas individuais de Imunoglobulina G (IgG) no lquido cefalorraquidiano em doenas neurolgicas inflamatrias subagudas e crnicas, que foram denominadas bandas oligoclonais, em contraposio ao padro policlonal normal (13). De facto, a focagem isoelctrica o teste mais sensvel para deteco de produo de anticorpos no lquido cefalorraquidiano (13). O achado de bandas oligoclonais no lquido cefalorraquidiano mas no no soro significa, por conseguinte, sntese local e reflecte inflamao intra-

tecal. Com efeito, em 50 a 100% dos doentes com neurossfilis, ocorre sntese intratecal de anticorpos, principalmente de IgG (16), o que pode ser testemunhado pela observao de bandas oligoclonais de IgG no LCR e pela elevao do ndice de IgG (IgG LCR x alb. soro/ IgG soro x albumina LCR). A comparao dos padres de bandas existentes no soro e no lquido cefalorraquidiano permitiu, por consenso internacional a definio de 5 perfis de focagem isoelctrica (13,15). No perfil de tipo 1 (normal/negativo) no h bandas oligoclonais no lquido cefalorraquidiano nem no soro - resposta policlonal. No perfil de tipo 2 (positivo) existem bandas oligoclonais restritas ao lquido cefalorraquidiano enquanto no soro persiste a resposta policlonal. No perfil de tipo 3 (maior que), existem bandas oligoclonais no lquido cefalorraquidiano e no soro e bandas oligoclonais adicionais restritas ao lquido cefalorraquidiano . No perfil de tipo 4 (em espelhoou transudativo), existem bandas oligoclonais idnticas no lquido cefalorraquidiano e no soro, o que significa que no existe produo intratecal, mas sim transferncia passiva, reflectindo primariamente uma doena sistmica. No perfil de tipo 5 (paraprotena) no h sntese local, observando-se uma resposta monoclonal no lquido cefalorraquidiano e no soro (13). Na maioria dos doentes com neurossfilis (50 a100%, segundo diferentes autores) verifica-se um perfil de tipo 2 ou 3, traduzindo uma produo intra-tecal de IgG (16) (Fig.1),

Fig. 1 - Imagem digitalizada de 3 tipos de perfis de bandas oligoclonais da IgG, obtidas por focagem isoelctrica e imunofixao, em amostras emparelhadas de lquido cefalorraquidiano e de soro, provenientes de um doente sem patologia neurolgica orgnica (A) e de dois doentes com neurossfilis (B e C). A - perfil tipo 1 ou normal; B perfil tipo 2 ou positivo, com bandas oligoclonais da IgG restritas ao lquido cefalorraquidiano e resposta normal no soro; C - perfil tipo 3 ou maior que com bandas oligoclonais no lquido cefalorraquidiano e no soro (pontas de seta), mas em maior nmero no lquido cefalorraquidiano (Unidade de Investigao e Estudo do Lquido Cefalorraquidiano do Servio de Neurologia).
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a qual persiste durante anos, mesmo nos casos tratados com eficcia (15). A presena de bandas oligoclonais no lquido cefalorraquidiano no , no entanto, especfica de neurossfilis, observando-se em mltiplas doenas inflamatrias com atingimento do sistema nervoso central, nomeadamente esclerose mltipla, neuroborreliose, infeco pelo VIH, lpus eritematoso sistmico, entre outras (15). Para alm destes estudos laboratoriais de diagnstico indirecto, poder ser importante a deteco directa do Treponema pallidum em amostras biolgicas, atravs da microscopia de campo escuro ou da imunofluorescncia directa. O desenvolvimento, nos ltimos anos, das tcnicas de biologia molecular, tornou possvel o aparecimento de mtodos mais eficazes para diagnstico directo da sfilis a partir de amostras biolgicas, como a tcnica da polymerase chain reaction (PCR), que demonstrou alta sensibilidade e especificidade na sfilis recente (17). O desenvolvimento tecnolgico resultou tambm na produo de um antignio VDRL recombinante que permitir melhorar os testes serolgicos no treponmicos (18). Se bem que estas tcnicas sejam ainda, maioritariamente, instrumentos de investigao, comeam a ser utilizadas de forma crescente na prtica clnica (17,19), constituindo um avano na acuidade diagnstica da sfilis.

A tomografia computorizada e a ressonncia magntica cerebral (Fig. 2) revelam mltiplas reas de enfarte na sfilis cerebrovascular (5). Na neurossfilis parenquimatosa, a tomografia computorizada revela habitualmente regies de atenuao da substncia branca cerebral, particularmente nos lobos frontais e regies periventriculares, associada a alargamento dos sulcos corticais e dilatao ventricular, consistente com um processo de leucoencefalopatia. Podem tambm observar-se reas de aumento do sinal, correspondentes a gomas, bem como atrofia cortical e subcortical generalizada (5).

NEUROSSFILIS E INFECO PELO VIH A infeco pelo VIH teve um profundo impacto nas manifestaes neurolgicas de sfilis, registando-se um aumento da sua frequncia desde o aparecimento da infeco pelo VIH. Numerosos estudos demonstram que a neurossfilis mais frequente em doentes infectados com o VIH, principalmente as formas precoces, como a meningite sifiltica aguda (5). De facto, vrios estudos sugerem que a prevalncia de neurossfilis activa em doentes infectados com o VIH de 1 a 2%. O atingimento neurolgico pela sfilis pode ser mesmo a primeira manifestao clnica de infeco pelo VIH (5). As principais manifestaes incluem leso de nervos cranianos, nevrite ptica, polirradiculonevrites e acidentes isqumicos. A progresso da neurossfilis assintomtica para formas sintomticas tambm mais frequente e mais rpida nestes doentes (5). Nos doentes positivos para o VIH, o diagnstico da sfilis pode estar dificultado por duas razes principais. Por um lado, estes doentes podem apresentar testes serolgicos atpicos, isto , invulgarmente altos ou invulgarmente baixos, atraso na seroconverso, ttulos

Outros exames A angiografia cerebral um mtodo de diagnstico til para diferenciar a isquemia por acidente vascular cerebral da isquemia provocada por sfilis cerebrovascular, a qual tem manifestaes clnicas semelhantes. Na neurossfilis ocorre, habitualmente, envolvimento multifocal de ramos arteriais de menor calibre, observando-se na angiografia um atingimento difuso e irregular de artrias e arterolas intra-cerebrais (7).

Fig. 2 - Ressonncia magntica cerebral - cortes coronais nas ponderaes T1 (A) e T2 (B) de um doente com neurossfilis. As setas indicam reas de enfarte lacunar.

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flutuantes e maior taxa de falsos negativos (13). De facto, o VDRL no lquido cefalorraquidiano positivo em menos de 80% dos doentes com co-infeco pelo VIH (20). Paralelamente, as alteraes bioqumicas e citolgicas do lquido cefalorraquidiano podem ser provocadas, nestes doentes, pelo prprio VIH ou por infeces oportunistas (5). Apesar de estarem descritos casos de doentes infectados pelo VIH com serologias para a sfilis invulgares, na maioria dos doentes VIH positivos, a serologia tpica e comparvel dos doentes no infectados pelo VIH (12). Embora se saiba que a probabilidade de evoluo para neurossfilis seja maior nos doentes infectados pelo VIH, no est definido nenhum esquema teraputico da sfilis precoce que seja mais eficaz na preveno da neurossfilis nos doentes VIH positivos comparativamente aos doentes VIH negativos. Dever ser efectuada puno lombar em todos os doentes infectados pelo VIH com sfilis latente tardia ou indeterminada, mesmo assintomticos (12). Nestes doentes observa-se maior taxa de falncia teraputica, estando indicada uma avaliao clnica e serolgica mais apertada, aos 3, 6, 9, 12 e 24 meses (12). Se no houver resposta teraputica num doente VIH positivo com sfilis recente, a atitude sobreponvel do doente seronegativo para o VIH, ou seja, dever-se- fazer estudo do lquido cefalorraquidiano e re-tratamento (12).

O tratamento padro da neurossfilis no doente infectado pelo VIH igual ao do doente sem infeco pelo VIH. A eficcia de esquemas alternativos, no caso de alergia penicilina, no foi estudada em doentes VIH positivos, pelo que, idealmente, devero ser dessensibilizados e tratados com penicilina (12). A gravidade das leses neurolgicas, muitas vezes irreversveis apesar do tratamento com penicilina, torna imperioso um rpido diagnstico da neurossfilis, para que seja institudo o tratamento adequado o mais precocemente possvel, preferencialmente mal surjam os primeiros sinais e sintomas.

PROGNSTICO O tratamento adequado com penicilina habitualmente eficaz e previne a progresso da doena clnica mas no reverte leso estruturais cerebrais ou da medula espinal j instaladas. O prognstico de um doente com ocluso arterial cerebral por sfilis geralmente melhor do que o do doente com doena aterosclertica, quer porque ocorre em doentes mais novos, quer pelo facto das artrias envolvidas serem geralmente de menor calibre. O tratamento correcto previne, na maioria dos doentes, o aparecimento de novos acidentes cerebrovasculares. A maior parte dos casos de sfilis meningovascular melhora significativamente com a penicilinoterapia. Pelo contrrio, nos casos de paralisia geral, amaurose ou surdez, no se regista habitualmente regresso das leses com o tratamento (23). A paralisia geral no tratada evolui at morte, podendo o tratamento adequado interromper esta progresso. O prognstico da tabes dorsalis varivel mas compatvel com uma vida longa. O tratamento com penicilina permite reverter algumas das anomalias neurolgicas nestas formas de neurossfilis (5).

TRATAMENTO O tratamento indicado da neurossfilis consiste na administrao de 18-24 milhes U por dia de penicilina G aquosa cristalizada, por via endovenosa, fraccionada em doses de 3-4 milhes U de 4 em 4 horas, durante 10 a 14 dias (12). No caso de alergia penicilina, poder utilizarse ceftriaxone na dose de 2 g por dia, por via endovenosa ou intramuscular, durante 10-14 dias. Existem, no entanto, poucos estudos controlados que demonstrem a eficcia do tratamento alternativo com ceftriaxone (12), pelo que s dever ser usado se a histria de alergia penicilina for consistente, podendo no entanto ocorrer reaco cruzada entre os dois antibiticos. Em mulheres grvidas com neurossfilis que referem alergia penicilina, dever ser feita dessensibilizao previamente administrao de penicilina (12). A sfilis ocular dever ser tratada como qualquer outra forma de neurossfilis, e geralmente observa-se boa resposta teraputica, a qual no afectada pela presena de infeco pelo VIH (21, 22). Os doentes com evidncia de doena auditiva por sfilis, independentemente do resultado da puno lombar, devero ser tratados como se tivessem neurossfilis. A corticoterapia sistmica frequentemente usada como terapia adjuvante na otossfilis, mas no h evidncia segura de que tenha qualquer benefcio (12).

SEGUIMENTO Aps o primeiro curso teraputico, dever-se- efectuar puno lombar de 6 em 6 meses at normalizao da contagem celular (12). Deve ser feito, concomitantemente, o estudo das protenas e reaces serolgicas de sfilis no lquido cefalorraquidiano, embora se saiba que a normalizao destes dois parmetros mais lenta e as anomalias persistentes parecem ser menos significativas. Se a contagem celular no tiver diminudo em 6 meses ou se as caractersticas do lquido cefalorraquidiano no forem normais 2 anos aps o tratamento, deve ser considerado um novo curso teraputico (12). Alguns doentes mantm alteraes do lquido cefalorraquidiano por vrios anos apesar de vrios cursos teraputicos, no estando ainda definidos, nestes casos, os benefcios da repetio do tratamento. As verdadeiras falncias teraputicas so raras, verificando-se nestes casos uma normalizao inicial do lquido cefalorraquidiano com o
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ARQUIVOS DE MEDICINA

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tratamento, seguida de um retrocesso (5).

CONCLUSO O recrudescimento da sfilis em vrios pases Europeus e nos Estados Unidos da Amrica e a maior probabilidade de evoluo para doena neurolgica nos doentes coinfectados com o VIH, corresponder muito provavelmente a um acrscimo do nmero de casos de neurossfilis. O diagnstico pode ser um desafio por diversas razes. Por um lado, a neurossfilis tem uma grande diversidade de manifestaes clnicas que podem mimetizar muitas outras doenas do sistema nervoso central como doena cerebrovascular aterosclertica, patologias psiquitricas, demncias ou outras meningites infecciosas. Por outro lado, no existem alteraes no lquido cefalorraquidiano sugestivas do diagnstico numa percentagem significativa de doentes, particularmente nas formas tardias de neurossfilis, na leso isolada de pares cranianos ou nas formas monossintomticas como na otossfilis ou sfilis ocular. Nos doentes com infeco pelo VIH, por sua vez, as alteraes do lquido cefalorraquidiano podem ser confundidas com infeces oportunistas do sistema nervoso central. Para alm destes factores de confuso, o tratamento parcial da sfilis com antibiticos prescritos para outras afeces contribui, tambm, para o aparecimento de quadros clnicos atpicos. O tratamento de eleio para todas as formas de sfilis continua a ser a penicilinoterapia e a melhor forma de prevenir a neurossfilis o tratamento adequado da sfilis precoce. Os esquemas alternativos, em casos de alergia penicilina, no foram submetidos a um nmero suficiente de estudos controlados para concluir quanto a uma eficcia sobreponvel da penicilina. O apoio laboratorial imprescindvel no diagnstico de neurossfilis, nomeadamente as reaces serolgicas para a sfilis, o estudo citomorfolgico e proteico e a electroforese de IgG no lquido cefalorraquidiano. O avano cientfico no campo da biologia molecular, poder permitir o uso da tcnica do PCR, na rotina clnica, para deteco directa do Treponema pallidum em produtos biolgicos como o lquido cefalorraquidiano. importante conhecer a multiplicidade de quadros neurolgicos e as alteraes analticas possveis na neurossfilis, para poder evocar e confirmar o diagnstico e, desta forma, iniciar o tratamento precocemente, evitando assim a ocorrncia de sequelas definitivas de uma doena que poder ter resoluo completa se tratada atempada e adequadamente.

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Neurossfilis

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Correspondncia: Dr. Ana Margarida Barros Servio de Dermatologia e Venereologia Hospital So Joo Alameda Prof. Hernni Monteiro 4202-451 Porto e-mail: anambarros@clix.pt

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