1.

Introduccin
Son normalmente disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o ms p.a.(s) en un vehculo apropiado; sin embargo, pueden estar constituidas por principios activos lquidos que se utilizan como tales (lquidos orales). El vehculo empleado en las preparaciones para uso oral se elige teniendo en cuenta la naturaleza del p.a.(s) y para proporcionar caractersticas organolpticas apropiadas para el uso al que se destina la preparacin. Las emulsiones pueden presentar signos de separacin de fases pero se redispersan fcilmente por agitacin. Las suspensiones pueden presentar un sedimento, que es rpidamente dispersable por agitacin dando una nueva suspensin lo bastante estable para permitir la administracin de la dosis correcta. Se pueden distinguir: soluciones, emulsiones y suspensiones orales, polvos y granulados para disoluciones y suspensiones orales, gotas orales, polvos para gotas orales, jarabes, polvos y granulados para jarabes.

Preparaciones Lquidas para uso oral (Ph. E.)

Formas lquidas de administracin oral

ENSAYOS

Uniformidad de contenido: preparaciones unidosis suspensin. Uniformidad de masa: preparaciones lquidas en dosis nica. Masa o volumen extrable: preparaciones lquidas unidosis Dosis y Uniformidad dosis gotas orales
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1. Introduccin
Ventajas - buena aceptacin por facilidad ingestin (pediatra, geriatra)
- mayor biodisponibilidad que formas slidas: mejor absorcin: actan ms rpidamente - menor efecto irritante sobre mucosa gstrica: frmacos bien tolerados (debido a dilucin) - concentracin determinada (% p/v) y fcil dosificacin

2. Preparaciones Lquidas para uso oral

Se suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volmenes de 5 ml o sus mltiplos o en el caso de otros volmenes una jeringa para uso oral.

Soluciones, emulsiones y suspensiones orales

Inconvenientes - estabilidad comprometida y riesgo de contaminacin alto: uso conservantes

- difcil enmascarar malos caracteres organolpticos - no administrable a pacientes inconscientes - acondicionamiento frgil y de gran volumen: almacenaje y transporte caro

Polvos y granulados para la preparacin de disoluciones y suspensiones orales

Despus de su disolucin o suspensin, satisfacen los requisitos anteriores. La etiqueta indica: el mtodo de preparacin de la disolucin o suspensin y las condiciones y el tiempo de conservacin despus de su preparacin.

a. En funcin del modo de obtencin b. En funcin de la naturaleza solvente: c. En funcin del modo utilizacin: d. En funcin forma de presentacin:
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Clasificacin

Disoluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeos volmenes, tales como gotas, por medio de un dispositivo apropiado. La etiqueta indica el nmero de gotas por mililitro o por gramo de preparacin si la dosis se mide en gotas. Pueden contener excipientes para facilitar la disolucin o suspensin en el lquido prescrito o impedir la agregacin de partculas. Despus de la disolucin o suspensin, los polvos satisfacen los requisitos para gotas orales.
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Gotas orales

Polvos para gotas orales

2.1. Soluciones orales

Formas farmacuticas que contienen 1 ms p.a.(s) disueltos en un lquido. Se administran por va oral y se dosifican en volumen. Pueden presentarse como soluciones lmpidas y transparentes de sabor y olor agradable o como un producto slido (polvo o granulado) para disolver extemporneamente en el vehculo que le acompaa (agua purificada u otro). - diferencia con jarabes / elixires V de dte.
<1 Muy soluble A. Formulacin 1-10 Fcilmente soluble - principio activo: [C], solubilidad 10-30 Soluble - seleccin vehculo adecuado 30-100 Bastante soluble - adicin de otros excipientes 100-1000 Poco soluble - reguladores de pH 1000-10000 Muy poco soluble - reguladores viscosidad > 10000 Prcticamente - solubilizantes insoluble - edulcorantes, colorantes, aromatizantes Solubilidad del principio activo: crtico contener dosis adecuado en un volmen (no > 10 mL) solubilidad depende: pH solucin, temperatura
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Tcnicas solubilizacin de sustancias poco solubles

i) Uso de cosolventes Solubilidad depende de polaridad, relacionada con su constante dielctrica - electrolitos se disuelven en disolventes con alta e (agua) Algunos disolventes ms utilizados Solubilizacin por mezclas disolventes Disolvente Aplicacin Solub. ()
Agua 80,4 23,4 Metanol n-propanol Glicerina Acetona Etanol Propilenglicol Alcohol benclico PEG 300, 400 DMSO DMA 32,0 20,1 43,0 19,1 24,0 32,0 13,0 35,0 47,0 38,0 14,5 10,5 16,5 9,9 12,7 12,6 12,1 9,9 12,0 10,8 Formulacin, Extraccin Extraccin Extraccin Formulacin Extraccin Formulacin, Conservante Extraccin Formulacin Formulacin, Conservante Formulacin Formulacin Formulacin
() Fenobarbital 48-53 Esteroides Digitoxina (1%) Lanatsido 58 40 75 Mezclas Agua:EtOH (1:1) Agua:PG:EtOH (5:5:4) Agua:Glicerina:EtOH (25:50:25) Agua:Alcohol benclico PEG:Agua EtOH 10%

(mL/g p.a.)

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Tcnicas solubilizacin de sustancias poco solubles

ii) Formacin de sales Las sales son ms solubles en disolventes polares que la sustancia base de referencia. Velocidad disolucin de cidos dbiles y sus sales sdicas en HCl 0.1N
Velocidad disolucin (mg en 100 min/cm2) 2.1 980 0.24 > 200 1.7 1870 2100 6000 < 0.1 550
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Tcnicas solubilizacin de sustancias poco solubles

iii) Tensioactivos: Solubilizacin micelar con tensioactivos no inicos - molculas lipfilas, molculas hidrfilas - solubilizacin por mecanismo de orientacin Concentracin crtica micelar (CCM) es la C en solucin de un TS, por encima de la cual una parte de molculas dispersadas en el seno de la solucin se unen bajo forma de micelas. En la CCM, propiedades de TS se modifican notablemente.
Poder detergente Tensin superficial Presin osmtica

Acido benzoico Sal sdica Fenobarbital Sal sdica Acido saliclico Sal sdica Acido succnico Sal sdica Sulfatiazol Sal sdica
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Conductividad Equivalente X/C

CCM
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C(mol/L)
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Tcnicas solubilizacin de sustancias poco solubles

- PVP (paracetamol, AAS, iodo, antibiticos, sulfonamidas, dihidroergotamina) - Cafena (acetaminofeno = paracetamol) - Benzoato sdico (cafena) - Ciclodextrinas Ciclodextrinas: Consisten en 6, 7, 8 unidades de D-glucopiranosil unidas por enlaces glicosdicos alfa(1, 4) forma troncal (toroide) con interior hidrofbico y exterior hidroflico - forma complejos de inclusin con el frmaco (encapsulacin molecular) - otras aplicaciones: enmascarar sabores y aumento estabilidad Cycladiol: CPs y sobres piroxicam con beta-CD

iv) Formacin de complejos: Aumento solubilidad por formacin complejo MS + nL = SmLn

2.1.1. Soluciones orales: formulacin

Reguladores del pH en formas lquidas
Acido actico y sales Acido ctrico y 2,5 6,0 sales Acido glutmico 8,2 10,2 Sales cido 6,0 8,2 fosfrico Rango pH Concentracin usual (%) 3,5 5,7 1-2 1-3 1-2 0,8 - 2
Edulcorante Acesulfame K Aspartamo Ciclamato Na (sol. 0,17%) Fructosa PE 180-200 180-200 30 1,2

Edulcorantes Sabor dulce es la primera sensacin ofrece papilas gustativas

Glucosa Maltitol Sacarina Sacarina sdica Sacarosa Sorbitol

0,7 0,8 500 300 1 0,5-0,6

Comentarios Baja estabilidad. Mximo pH 4-5 Poco soluble en agua (1% en pI a pH 5,2). Aumenta a pH cido Sabor amargo a C > 0,5% Estable en medio cido y al calor Accin edulcorante ms rpida que sacarosa o glucosa Potencia aromas de frutas Enmascara sabores desagradables de vitaminas y minerales No cariognico, bajo poder calrico Soluciones viscosas: alternativa al jarabe simple en suspensiones Sabor metlico residual, detectado por 25% poblacin. C = 0,02 - 0,5% SO: 0,075-0,6%, Jarabe: 0,04-0,25% Componentes cidos: producir hidrlisis Sabor ligeramente dulce y sensacin refrescante SO: 20-35%; Suspensiones: 70%
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Aromatizantes. Correccin del sabor nios: preparaciones dulces con sabor a fruta Influencia de la edad adultos: sabores cidos ancianos: sabores a menta o vino valor de sensaciones (agradables o no) difiere Influencia estado patolgico en ciertos casos ceguera total a ciertos sabores medicamentos influyen en tipo y calidad sensacin Ideal: enmascarar totalmente sabor desagradable del frmaco con un correctivo o combinacin de varios con efecto sinrgico

Acido Amargo Dulce Salado

Umami (delicioso)

Enmascarar sabores Sabor cido: - asociacin sinrgica aromatizantes frutales (naranja, limn) y cido ctrico - cloruro sdico Sabor salado/ salino: vitaminas del grupo B - utilizacin de edulcorantes y aromatizantes - jarabes aromatizados: frambuesa (sulfonamidas), cereza - sabores a caramelo, canela o regaliz Sabor amargo: alcaloides, metamizol, Cl- de trospio - el ms difcil: regusto persistente y muy desagradable - uso sabores persistentes: chocolate, caf, melocotn - correctivos con accin anestsica local en las papilas gustativas: mentol, ans, aceite pipermn - correctivos reduzcan amargor: NaCl y cido ctrico - asociacin de sabores ctricos y menta; - asociacin con correctivos relacionados con el sabor amargo: aceites esenciales de naranja o de genciana - aumentar la viscosidad del preparado
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2.1.1. Soluciones orales: formulacin

Colorantes: Para impartir, preservar o potenciar el color o sombreado Razones para su uso:
i) elaborar medicamento color consistente y apariencia agradable - dar confianza al paciente y ayudar a seguir tratamiento - conferir uniformidad a la preparacin (si MP distintos colores) ii) mejorar la eficacia de la preparacin - relacin entre xito teraputico y coloracin de la medicacin tranquilizantes: colorante azul oscuro (sensacin calmante) antihipertensivos: evitar tonalidades fuertes (rojos y naranjas): aumenta pulso, iii) ayudar a la identificacin - facilitar (no remplazar) aplicacin procedimientos GMP - uso de un color en un medicamento, junto a otros factores como la forma y el envase: reforzar la imagen de la empresa y prevenir falsificaciones - fcil diferenciacin resulta beneficioso para pacientes con medicaciones mltiples iv) prevenir degradacin de algn componente de la formulacin - algunos dan recubrimientos opacos: estabilidad de p.a. o excipientes sensibles luz v) Otras - sealar preparaciones que no deban ser administradas por una determinada va o para diferenciar alguna caracterstica soluciones orales metadona: color verde (mezcla de Verde S y tartracina)
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Regulaciones de los colorantes de uso farmacutico Requerimientos de pureza y usos en: Directivas UE, Cdigo de Regulaciones Federales FDA Colorantes en Farmacopeas: prohibido su uso en va parenteral; si descrito, lo est por su uso medicinal (riboflavina)
(2) , , y -carotenos: E-160a; Bixina, Norbixina: E160b; Capsantina, Capsorutina: E-160c; Licopeno: E160d; apo-8'carotenal: E-160e; Ester etlico del cido apo-8'carotenoico: E-160f. (3) Flavoxantina: E-161a; Luteina: E-161b; Criptoxantina: E-161c; Rubixantina: E-161d; Violoxantina: E-161e; Rodoxantina; E-161f; Cantaxantina: E-161g. (4) Cianidina: E-163a; Delfidina: E-163b; Malvidina: E163c; Pelargonidina: E-163d; Peonidina: E-163e; Petunidina: E-163f. (5) Para coloracin de superficies nicamente.

Nmero Colorantes autorizados Caractersticas E-100 Curcumina Amarillo E-101 Riboflavina (Lactoflavina) Amarillo E-102 Tartracina Amarillo E-104 Amarillo de quinoleina Amarillo E-110 Amarillo naranja S Amarillo E-120 Cochinilla (Acido carminico) Rojo E-122 Azorubina (Carmesina) Rojo E-123 Amaranto Rojo E-124 Rojo cochinilla A (Ponceau 4R) Rojo E-127 Eritrosina Rojo E-131 Azul patente V Azul E-132 Carmn Indigo (Indigotina) Azul E-140 Clorofilas Verde E-141 Complejos Cu2+ clorofilas y clorofilinas Verde E-142 Verde cido brillante BS / lisamina / S Verde E-150 Caramelo Negro, Marrn E-151 Negro brillante BN Negro E-153 Carbn vegetal (2) Negro E-160 Carotenoides (3) Naranja E-161 Xantofilas Naranja E-162 Rojo de remolacha (betana) Rojo E-163 Antocianos (4) Rojo, Azul E-170 Carbonato clcico (5) Blanco E-171 Bixido de titanio Blanco E-172 Oxidos de hierro e hidrxidos Rojo, Amar., Neg., Mar. E-173 Aluminio (5) Negro E-174 Plata (5) E-175 Oro (5) Negro

Caractersticas Usos polvo azul oscuro formas orales y tpicas incompatible: AA, gelatina, en agua: tonalidad glucosa y lactosa azulada, azul- morada mezclado con amarillos para obtener tonos verdes Tartracina polvo amarillo o amarillo solucin acuosa: tono anaranjado amarillo incompatible: AA y lactosa gelatina acelera desaparicin color puede dar reacciones alrgicas: asma bronquial pacientes sensibles aspirina (incidencia 1/10000) Amarillo naranja S polvo amarillo rojizo solucin acuosa: incompatibilidad: AA, Amarillo ocaso naranja luminoso gelatina y glucosa pH alcalino disminuye capacidad colorante o cambia de color Eritrosina polvo higroscpico rojo o agente revelador de la marrn placa bacteriana dental en agua: tonos rojizos Lacas formas insolubles en agua coloracin uniforme adsorcin en soporte muy destinadas a colorear fino de almina hidratada superficies (CPs, granulometra < 50 m cpsulas, pelculas) estables pH= 4 - 9
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Producto Carmn Indigo Indigotina

Colorantes Orgnicos (solubles en agua) colorear preparaciones lquidas destinadas a la va oral

Colorantes Naturales - idnticos a los encontrados en la naturaleza - en general, poco estables frente a la luz, pH, oxidantes y reductores - posibilidad gran variabilidad entre lotes, caros - mayor ventaja: aceptados por las regulaciones
Producto -caroteno Caractersticas amarillo plido a naranja oscuro adsorbidos sobre soporte maltodextrinas Acido carmnico / se extrae cuerpo Carmn cochinillas cochinillas hembras que parasitan diversas especies de cctus Caramelo Otros marrn oscuro, amargo, olor a azucar quemado Riboflavina, Antocianos soluciones, jarabes laca alumnico-clcica del cido carmnico Usos agua: emulsiones, aceites coloraciones variadas: muy poco solubles en

Colorantes Inorgnicos o pigmentos (insolubles en agua)

- muy estables frente a la luz, gama colores limitada - gran aceptacin por diferentes regulaciones existentes - colorear formas slidas y preparaciones uso externo Oxidos de Hierro (E172) - insolubles en agua y etanol, solubles en HCl 5%, 50C

Bixido de Titanio (E171) - pigmento blanco, sin olor ni sabor y no higroscpico - declaracin obligatoria en USA Ferrocianuros frricos (Azul de Prusia): inestabilidad en medio alcalino
Composicin Fe2O3 . H2O Fe2O3 Fe3O4 (FeO)x (Fe2O3)y Color amarillo rojo negro marrn Fe2O3 > 85% > 99% > 75% > 90% FeO 0 0 > 17% > 5% Nmero CI CI 77492 CI 77491 CI 77499 CI 77489

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2.1.1. Soluciones orales: formulacin

Conservantes: soluciones se contaminan fcilmente
Conservante
Acidos Fenol Clorocresol o-fenilfenol Esteres de alquilo cido p-hidroxibenzoico Acido benzoico y sus sales Acido brico y sus sales Acido srbico y sus sales Neutros Clorobutanol Alcohol benclico Acido -fenil etilo Mercuriales Tiomersal Acetato y nitrato fenilmercrico Nitromersol Compuestos de amonio cuaternario Cloruro de benzalconio Cloruro de cetilpiridinio
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2.1.2. Soluciones orales / Jarabes: preparacin

Varias fases: - Disolucin conservantes en parte del vehculo o en otro dte, en f(solubilidad) - Disolucin p.a.(s) y de los excipientes atencin T, tamao partcula, mezcla disolventes, orden adicin excipientes
CONSERVANTES VEHCULO LQUIDO PRINCIPIO ACTIVO VEHCULO LQUIDO EXCIPIENTES SOLUCIN INTERMEDIA
- Agitacin moderada - Enrasar

Concentracin (%)
0,2-0,5 0,05-0,1 0,005-0,2 0,001-0,2 0,1-0,3 0,5-1,0 0,05-0,2 0,5 1,0 0,2-1,0 0,001-0,1 0,002-0,005 0,002-0,1 0,004-0,02 0,01-0,02
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SOLUCIN DE CONSERVANTES

SOLUCIN DE PRINCIPIO ACTIVO

SOLUCIN FINAL
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Agitadores: hlices
Estudiadas para agitar volmenes importantes de lquidos poco o medianamente viscosos - Potencia de dispacin dbil - Para mezclas corrientes - Adaptadas al mezclado sin cizallamiento

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Typical agitation process: liquids in a cylindrical vessel are agitated by an immersed impeller, mounted on a motor driven shaft.

Marine and Pitched Blade Impellar The marine impellar (left) is the classical design used for axial mixing. This design provides a uniform discharge and is most often used with low viscosity fluids. In most cases, vessel baffling are required. The pitched blade impellar (right) produces axial flow and is well suited for applications requiring high speeds to disperse liquid/solid mixtures in nonbaffled vessels.
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Curved and Straight Blade Impellar The curved blade (left) is used with highly viscous mixtures where power consumption is a concern or with liquid/brittle solid mixtures. The straight blade (right) is designed for gas/liquid applications requiring high shear at high speeds. Anchor Impellar Helical Impellars For mixing of high viscocity They are used with highly fluids. The design produces viscous fluids. These radial flow at low speeds. designs incorporate outer These types of impellars often helical bands with minimal incorporate wipers that vessel wall clearance to remove material from the achieve axial flow at low vessel walls during agitation. agitator speeds. In order to enhance the axial flow patterns of non-Newtonian fluids, an additional inner helical flight with opposite handedness is attached to the impellar shaft.

Agitadores: turbinas
Estudiadas para agitar volmenes importantes de lquidos altamente viscosos Muy buenos rendimientos en potencia Turbina defloculante TD: muy utilizada para dispersar o incorporar slidos en un lquido - efecto de cizallamiento y de defloculacin: permite eliminar grumos de polvo en suspensin induciendo su ruptura y facilitando su mezcla final - dependiendo del caso, ranuras VERTICALES u HORIZONTALES

Agitadores: turbinas rotor/estator

Turbina Rotor/ Estator con jaula: emulsionar, dispersar, mezclar y homogeneizar - tasa de cizallamiento muy elevada (tipo coloidal) - incorpora 1 varios rotores que gira a gran velocidad dentro de una jaula ESTATOR. Cuando el producto pasa por el interior de jaula es sometido a un cizallmaiento muy intenso que permite obtener una granulometra de emulsin muy fina (algunas micras).

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Preparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia viscosa. Pueden contener sacarosa a una concentracin de al menos 45% m/m. Su sabor dulce se puede obtener tambin utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volmenes de 5 ml o sus mltiplos (Ph.E) La etiqueta indica el nombre y concentracin del poliol o agente edulcorante. Soluciones orales con alta concentracin de azcar u otros azcares. Adems de estos, ciertos polioles (sorbitol, glicerina), pueden estar presentes para inhibir la cristalizacin y modificar la solubilidad, sabor, palatabilidad, etc. Tambin puede haber conservadores que prevengan el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras (USP 23- NF 18). Tambin se incluyen soluciones sin azcar que contienen edulcorantes como el sorbitol o el aspartamo junto con viscosizantes. Estn destinadas a la administracin de frmacos a pacientes diabticos (USP 23- NF 18). - preparaciones acuosas, lmpidas y viscosas - elevada viscosidad: sacarosa (65%) - contienen un azcar a C prxima a la saturacin - densidad (15-20C): 1,313; PE = 105C Satisfacen generalmente las definiciones de las monografas correspondientes.
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2.2. Jarabes

Polvos y granulados para jarabes

Caractersticas - azcar: sacarosa (64-65%), glucosa (50%), fructosa, azcar

invertido, glicerol, sorbitol, xilitol, edulcorantes artificiales (+ viscosizante) - preparaciones acuosas - adecuadas para frmacos hidrosolubles - sabor agradable - ampliamente difundida en pediatra

2.2.1. Jarabes: Clasificacin

A. Jarabes aromticos o no medicamentosos Soluciones saturadas de un azcar que pueden contener sustancias aromticas o de sabor agradable y colorantes - vehculos preparaciones extemporneas - punto de partida de jarabes medicamentosos - integrantes otras formas: corregir sabor (aromatizante, edulcorante), espesante, aglutinante a. Jarabe simple: sacarosa 650 g agua purificada cs. 1000 g (tb: conservador)

Funciones del azcar

a. Accin edulcorante b. Accin viscosizante c. Accin conservante djarabe: 1,313 g/mL Ssacarosa: 1 g/0,5 mL agua d. Accin solubilizante: jarabe = 60: aumenta solubilidad ciertos frmacos
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b. Jarabes de zumos: jarabes clsicos utilizados principalmente como vehculos aromatizados o como excipientes y correctores de sabor.

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pH cido Sabor frutal amargos y salados zumo cerezas 475 mL sacarosa 800 g EtOH (95%) 20 mL agua purificada csp. 1 L

Jarabe de cerezas

Vehculos aromatizados
Jarabe de naranja
pH cido Sabor cido

Preparaciones amargas Sabor clido/ amargo Cacao (mx. 12% grasa) 180 g sacarosa 600 g glucosa lquida 180 g glicerina 50 mL cloruro sdico 2g vainillina 0,2 g benzoato sdico 1g agua purificada csp 1L

Jarabe de cacao

B. Jarabes medicamentosos Jarabes aromticos que contienen uno o ms frmacos y que se emplean en teraputica por la accin caracterstica de estos frmacos
Jarabe fosfato de codena ext. ipecacuana 70 mL fosfato codena 3 g HCl 2,5 mL sol. tartrazina 10 mL glicerina 100 mL sol. c. benzoico 20 mL jarabe simple csp 1 L sol. clorofrmica 5% EtOH(90%) 20 mL agua 20 mL jarabe limn 200 mL jarabe simple csp. 1 L (emtico pediatrico) Jarabe de ipecacuana Jarabe antihistamnico maleato de clorfeniramina 0,4 g glicerina 25 mL jarabe simple 83 mL sorbitol (70%) 282 mL benzoato sdico 1g color y aroma cs agua csp 1L

Tintura naranja dulce cido ctrico talco sacarosa agua purificada csp.

50 mL 5g 15 g 820 g 1L

Corteza NA sacarosa EtOH (95%) agua pur.

Jarabe de corteza de Jarabe de corteza de cidra naranjas amargas

100 g 600 g c.s. c.s.

Excipientes y correctores de sabor

Jarabe de goma

100 g Agua destilada corteza de cidra Goma arabiga 360 g sacarosa 600 g sacarosa 640 g agua pur. csp 1L

Jarabe sulfato ferroso sulfato ferroso 135 g cido ctrico 12 g sorbitol (sol.) 350 mL glicerina 50 mL benzoato sdico 1g aroma cs agua purificada csp. 1L
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Jarabe de cido ctrico cido ctrico 10 g jarabe simple 970 g Alcoholaturo de limn 20 g

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2.2.2. Jarabes: formulacin y preparacin

Principio activo Agua purificada o destilada (Ph.) exenta Ca++, CO2 Azcares: sacarosa, glucosa (50% p/p), polioles Conservantes: cido benzoico, parabenes, EtOH (>18%) Co-solventes: EtOH, glicerina Saborizantes jarabes de zumos, productos sntesis (vainillina) sabor cido: NaCl, jarabe naranja/ limn sabor amargo: jarabe cacao/ caf sabor salado: jarabes o aromas frutales - Colorantes: hidrosolubles; sabor/ color amarillo y naranja: ctricos rosa intensa: grosella marrn: chocolate verde: menta
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2.2.2. Jarabes: formulacin y preparacin

B. Jarabe de glucosa (50% p/p): transparente, ligeramente amarillento C. Jarabe de sorbitol: 70% p/p
- jarabes para diabticos - evitar cristalizacin jarabe simple - enmascara sabor metlico sacarina sdica - incorporar conservadores cuando sorbitol < 60%

Formulacin jarabes

Preparacin de jarabes A. Jarabe simple a. Mtodo en fro uso de azcar grano grueso b. Mtodo en caliente

D. Jarabe de azcar invertido: pH=5-6

Agua Azcar Torunda de algodn

E. Jarabes medicamentosos (en f solubilidad componentes formulacin)

aadir el azcar a la solucin p.a. y excipientes aadir solucin de p.a. y excipientes a un jarabe simple aadir jarabe simple a solucin de p.a. y excipientes

- mezcla equimolecular de glucosa y fructosa ; ms dulce jarabe simple - lquido viscoso, d = 1,34; retarda cristalizacin sacarosa en jarabe simple

Clarificacin de jarabes: filtracin simple / uso de agentes adsorbentes y filtracin (talco, carbonato magnsico) Alteracin de jarabes a. Cristalizacin sacarosa, si preparacin en caliente o si Talmacn < Tamb b. Contaminacin : proliferacin microbiana y fermentacin (espumas) c. Inversin de la sacarosa : sacarosa - azcar invertido - CO2 y EtOH
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A. Jarabes sin azcar: Sustituir azcar por polioles o edulcorantes artificiales Edulcorante PE Nm. E Ph
Acesulfame K Aspartamo Ciclamato Na(1) Fructosa Glucosa Glicerina Maltitol Sacarina Sacarina sdica Sacarosa Sorbitol 180-200 180-200 30 1,2 0,7 0,6 0,8 500 300 1 0,5-0,6 E-950 E-951 E-952 Fr, USP Eur, Fr

2.2.3. Jarabes especiales

E-422 E-954 E-954 E-420

(1)Solucin diluida al 0,17%.

Eur, Jpn, USP Eur, Jpn, USP Eur, Jpn, USP Ger, USP Fr, USP Eur, Jpn, USP Eur, Jpn, USP Eur, Jpn, USP

- frmacos inestables en presencia sacarosa: vitamina B12 jarabe sorbitol 70% o mezclas de sorbitol + PEG - jarabes destinados a diabticos no ingerir sustancias glucognicas fructosa, sorbitol, PG, glicerina edulcorantes artificiales + viscosizantes (celulosas, alginatos) + conservadores - jarabes destinados a dietas hipocalricas
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Soluciones hidroalcohlicas, lmpidas y edulcoradas para la administracin de principios activos solubles exclusivamente en agua y EtOH Formulacin Principio activo Vehculo: agua purificada, EtOH %EtOH: ligeramente superior a la necesaria para disolver p.a. Cosolventes (si minimizar %EtOH): PG, PEG 400, sorbitol, glicerina Tensioactivos / humectantes Edulcorantes/ aromatizantes/ colorantes Conservantes (ocasionalmente) Preparacin i) Simple disolucin o mezcla disolver hidrosolubles en agua, aadir sacarosa / edulcorantes disolver componentes no hidrosolubles en EtOH aadir fase acuosa sobre fase de EtOH ii) Filtracin y/o clarificacin si solucin no clara: talco (1-3 %), slices (atencin viscosidad) Ensayos - Contenido o grado alcohlico: %EtOH en volumen (20C) - Picnometra (Ph. E.), Aerometra (Ph. E.)
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2.3. Elixires

2.4. Preparaciones bucales

Ejemplos elixires aromticos y medicamentosos
Elixir de fenobarbital fenobarbital 0,4 g esencia naranja 25 L propilenglicol 10 mL alcohol 20 mL sol. sorbitol 60 mL colorante cs agua pur. csp 100 mL Elixir isoalcohlico o isoelixir (USP) Elixir bajo contenido (A) Elixir alto contenido (B) Tintura naranja cp. 10 mL Tintura naranja cp. 4 mL Glicerina 200 mL Glicerina 200 mL Sacarosa 320 g Sacarosa 3g Alcohol (95%) 100 mL Alcohol (95%) csp 1L Agua purificada csp 1L Agua purificada A: Bajo contenido alcohlico B: Alto contenido alcohlico

Preparaciones slidas, semislidas o lquidas, con uno o ms p.a.(s) destinados a ser adminsitrados a la cavidad bucal o a la garganta para obtener accin local o general. Algunas conocidas como Preparaciones orales de aplicacin tpica Pueden distinguirse:
Soluciones para gargarismo Soluciones para enjuague bucal Soluciones gingivales Soluciones bucales y suspensiones bucales Preparaciones bucales semisolidas (gel gingival, pasta gingival, gel bucal, pasta bucal) Gotas bucales, Aerosoles bucales en solucin y Aerosoles sublinguales Pastillas para chupar y pastillas blandas Comprimidos para chupar Comprimidos sublinguales y comprimidos bucales Cpsulas bucales Preparaciones mucoadhesivas

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- farmaco: antisptico, antibitico, quimioterpico - agua y cosolventes: glicerina, sorbitol, EtOH - tensioactivos, viscosizantes Colutorio de nistatina Colutorio de clorhidrato de - edulcorantes no cariognicos (extemporaneo) lidocaina - ajustar pH a neutralidad Nistatina...........500000 ui Cl- de lidocaina......... 1 g acidez: daa esmalte dental Propilen glicol....csp 20 mL CMC sdica............. 2 g alcalinidad: daa encias Agua purificada...csp 100 g

Soluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a tratar alguna afeccin a nivel de la cavidad bucal. Envasados en frascos (10-15 mL) con tapn especial. Formulacin

A. Colutorios

Soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a baar la cavidad bucal y la zona orofarngea en el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis, etc.
- Gargarismo de fenol fenol 160 g glicerina 840 g sol. amaranto (1% p/v agua CHCl3) 10 mL agua purificada csp 1L

B. Soluciones para gargarismos

Caractersticas - Partculas dispersadas pequeas y uniformes:

efecto teraputico, excede solubilidad - Mejora estabilidad qumica: mayora degradaciones slo las sufren molculas en solucin. Vdegradacin suspensin ms lenta: slo pequea fraccin del p.a. esta en solucin - Mejora del sabor: enmascarar sabor desagradable p.a. - Mejora del perfil disolucin: fase inicial indica Vdisolucin ms rpida debido pequeas partculas en la distribucin

Preparaciones generalmente lquidas constituidas por uno o varios slidos dispersados en forma de finas partculas en un medio de dispersin denominado fase dispersante, externa o continua. Aplicaciones - Elaboracin de forma farmacutica oral lquida de p.a., dosis necesaria para

2.5. Suspensiones orales o bebibles

C. Soluciones para enjuague bucal

Soluciones acuosas no viscosas con sustancias destinadas a refrescar, desodorizar o realizar la aspsia o limpieza en la cavidad bucal. A veces, colutorios diluidos.
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-aumentar Sabs y disminuir Vsed Importante: Entre 1-50 mm, preferible 10 - 15 m (0,125-1 g / 5-10 mL suspensin) - De fcil redispersin, reconstitucin con agitacin moderada - Viscosidad adecuada y estable dentro de unos lmites - Estables y agradables
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Velocidad de sedimentacin

Suspensiones: sistemas TD inestables con partculas slidas que tienden a agregarse y sedimentar

Sedimento defloculado

Ley de Stokes: basado en la sedimentacin de una esfera inerte en una columna

de lquido infinitamente larga (se aplica a sistemas diluidos)

uniformidad contenido: uniformidad dosificacin: sedimento fcilmente resuspendible

2r 2 ( ) g s l V= 9

- partculas precipitan separadamente debido a las fuerzas de repulsin que las separan unas de otras - deposito en el fondo recipiente, eliminando lquido intersticial - creacin de uniones interparticulares: sedimento compacto, poco voluminoso y muy difcil de resuspender (formacin torta o CAKING) - sobrenadante opalescente: lenta sedimentacin finos

V: velocidad de sedimentacin (cm/s); r: radio de las partculas (cm); rs: densidad fase slida: rl: densidad fase lquida; g: Aceleracin debida a gravedad (980 cm/s2); h: viscosidad en poise

Factores determinan sedimento no resuspendible

Carga superficial de las partculas Ionizacin grupos de superficie (pH dependiente) Adsorcin preferente (pH no dependiente) Imperfecciones superficie cristal (pH no dep) Concepto doble capa difusa Fuerzas interparticulares Fusin de partculas debido a crecimiento cristales por: distribucin tamao heterognea, formacin polimorfos, variacin temperatura

Teora del flujo de sedimentacin a travs de un medio poroso, considerado

como el movimiento de la fase lquida a travs de los poros de la fase slida (para sistemas concentrados: suspensiones farmacuticas) 3 dg Basada en ecuacin de Kozeny V=

kS 2v 1

V: velocidad de sedimentacin; d: diferencia de densidad entre la fase slida y la fase lquida; g: gravedad; : viscosidad del lquido dispersante; k: cte. de Kozeny (aprox. 5); Sv: superficie especfica en cm2 por cm3 de la capa slida; : factor de porosidad de la capa slida; 1-: volumen de la fase interna

Sedimentacin es fenmeno bifsico: precipitacin partculas para formar un sedimento y compactacin del sedimento para formar producto ms denso
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Sedimento floculado

Partculas se unen entre s bajo forma flocones o agregados en los cuales est aprisionada una cierta cantidad de lquido - cada flocn precipita a velocidad dependiente de su tamao y porosidad: sedimento voluminoso, poroso y fcil dispersar - sobrenadante es lmpido pues las partculas ms finas estn incluidas en flocones

Partculas primarias REPOSO

Partculas asociadas (flculos)

Preparacin de suspensin estable Minimizar velocidad de sedimentacin: tamao de partcula del slido pequeo
ajuste de la densidad del vehculo: similar a la del slido emplear la mayor viscosidad posible Suspensin con Vsed baja: sobrenadante turbio y sedimento denso. Problema: CAKE de difcil resuspensin
Partculas asociadas (flculos)

AGITACIN Estructura compleja

almacenamiento pero tienen baja viscosidad y fluyen fcilmente al agitar PROBLEMA: fuerzas de cizalladura durante el transporte (intermedias): viscosidad lo suficientemente baja como para que las partculas sedimenten y se forme CAKE Floculacin controlada: producir red estable de partculas floculadas para formar sedimento poroso fcilmente resuspendible Suspensiones Vsed rpida: sobrenadante transparente, alto volumen sedimento y fcilmente resuspendible por agitacin
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Elegir vehculo de alta viscosidad a baja fuerza de cizalladura y baja viscosidad a alta fuerza cizalladura: previenen sedimentacin durante

- a cierta [in] = fuerzas elctricas repulsin son suficientemente pequeas y fuerzas atraccin predominan - partculas pueden acercarse ms y formar agregado blando: sistema floculado - si continua adicin agente floculante: fenmeno inverso

Si potencial zeta elevado: repulsin partculas y no floculado - adicin in carga opuesta: reduccin potencial zeta

La adsorcin de aniones sobre partculas defloculadas positivas, llevar a floculacin cuando potencial zeta haya disminuido suficientemente. Adicin de ms aniones puede conducir a carga negativa. En ese momento: defloculacin y formacin de CAKE

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2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulacin

Principio activo: tamao partcula determinar la F y/o estabilidad:
- tp es crtico para la solubilidad del mismo o para la F - tp es crtico durante proceso fabricacin y estabilidad forma farmacutica - tp es crtico para uniformidad de contenido y apariencia del producto Ejemplos: antibiticos, sulfamidas (pediatra), anticidos, sulfato de bario

Agentes humectantes: Humectar slidos hidrofbicos y eliminar aire atrapado en

- Electrolitos: reducir espesor doble capa y/o neutralizar carga - Tensioactivos inicos: actuan por neutralizacin carga - Tensioactivos no inicos: actuan por impedimento estrico o formacin puentes - Polmeros: forman estructuras tipo gel sobre las que se absorben las partculas

Agentes floculantes

los poros del slido (evitar que flote)

En funcin comportamiento reolgico de agentes floculantes: a. Sistema floculado en vehculo newtoniano

-flculos sedimentan formando sedimentos gran tamao -se retrasa la sedimentacin aumentando la viscosidad -la viscosidad elevada puede dificultar la redispersin b. Sistema floculado en vehculo no newtoniano: suspensin adecuada c. Sistema defloculado en vehculo newtoniano : se retrasa la sedimentacin aumentando la viscosidad que fuede dificultar la redispersin

d. Sistema defloculado en vehculo no newtoniano

vehculos plsticos o pseudoplsticos, con viscosidad aparente en reposo elevada, para retrasar la sedimentacin
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Agente floculante Gel de slice Dixido silicio coloidal Acacia Agar Carragenina Goma guar Pectina Alginato sdico Alginato de PG Tragacanto Goma xantan Carbomero 934 Povidona Gelatina Glicirrizina Almidn pregelatinizado Glicolato sdico de almidn Celulosa microcristalina EMC CMC sdica HPMC MC EC EHEC HEC HPC Atapulgita Bentonita Silicato alumnico Mg
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Clase Coloidal Coloidal Natural Goma

Sinttico Goma Mezcla

Celulosa

Arcilla

Comp. Reolgico Visc. (cps) Pseudo/plstico Plstico Baja NW <10 Plstico NW/pseudo <1000 NW/pseudo <12000 NW/pseudo <1000 Pseudoplstico <10000 Pseudoplstico <10000 NW/pseudo <9700 Plstico <8000 Plstico <40000 NW/pseudo <95 Plstico Pseudoplstico <370 Plstico Pseudoplstico Plstico <25 Pseudoplstico <60 Pseudoplstico <6000 Pseudoplstico <5250 Pseudo/plstico <8000 Pseudoplstico <100 Pseudoplstico Plstico <4000 Pseudoplstico <6500 Plstico Plstico <800 Plstico <2200

pH Carga inica C (%) 4-8 0 5 3.5-4.4 0 0.25-1.0 4-10 2.0 1.5-9 0.1-2 4-10 1-2 1-10.5 0 0.6-1.5 2-9 1-3 4-11.5 0.5-2.5 2.5-7 1.5-3 2.5-9 0.2-4 2-13 0.3-3 5-11 0.1-0.4 5.5-11.5 0 5-10 3-8 +/<1 3.5-5.5 0.5-2 0 1 1.5-7.5 1-2 5-7 0 1-5 7 0 2.5 3-11.5 1-2 6-8 0 0.3-2 2-12 0 1-5 7 0 5 0 0.1-2 1.5-8.5 0 0.5-2 5-8.5 0 1-10 6-8.5 10 3-10 1-6 3-11 0.5-5
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2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulacin

Reguladores del pH: solucin de amnio, cido ctrico, cido fumrico, citrato sdico Conservantes: butilparabn, metil parabn, propilparabn, benzoato sdico Importante:

2.5.2. Suspensiones orales o bebibles: fabricacin

Pulverizacin y preparacin fase dispersa
PRINCIPIO ACTIVO INSOLUBLE PULVERIZACION (MICRONIZACIN) ADICIN HUMECTANTE HOMOGENEIZACIN EN MOLINO COLOIDAL MEZCLA HOMOGENEA FASE DISPERSA

- activos a pH determinado, slo forma no ionizada de cidos dbiles es eficaz - pueden formar complejos con macromolculas perdiendo efectividad - pueden adsorberse sobre slidos: derivados de amonio cuaternario se unen a slidos con carga negativa (arcillas) - buena estabilidad qumica en disolucin a distintos pH - pueden interaccionar con envase

TAMIZACIN MEZCLADO
Preparacin fase dispersante VEHCULO LQUIDO + CONSERVANTES

Antiespumantes Edulcorantes, aromatizantes Colorantes Vehculo (agua, jarabe simple...)

pH

3.5 4.4 5.0 6.5

% cido benzoico mg para prevenir en forma no crecimiento/100 ionizada mL 85 50 38 100 13 500 0.3 > 2500

MEZCLADO (en caliente) AGITACIN (lenta y continua) VISCOSIZANTE MEZCLADO (en caliente) AGITACIN (lenta y continua)

PVP 2% p/v PEG 400 2% p/v MC 2% p/v Gelatina 2% p/v

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Metilparabn (% libre) 78 84 91 92

Propilparabn (% libre) 64 81 87 89
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MEZCLA VISCOSA
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Mezcla y distribucin fase dispersa en medio dispersante MEZCLA VISCOSA

MEZCLA HOMOGENEA DE LA FASE DISPERSA AGITACIN (turboagitador y vacio)

Estabilizacin suspensin SUSPENSIN Homogeneizacin para igualar estado dispersin SUSPENSIN

Preparados generalmente lquidos destinados a administrarse tal cual o a ser utilizados como excipientes. Estn constituidos por la dispersin de un lquido en forma de glbulos en el seno de otro lquido no miscible con el primero. Agua Aceite
administracin de frmacos lquidos oleosos calor enmascarar sabor poco agradable suspensin del p.a.: liberacin retardada
disolucin componentes filtrar disolucin componentes

2.6. Emulsiones orales o bebibles

AGENTE FLOCULANTE

AGITACIN (turboagitador y vacio)

fase acuosa/ hidrfila fase oleosa/ lipfila (alrededor del 40%)

Formulacin

calor

Preparacin

solucin lmpida

Presentacin a. Suspensiones extemporneas b. Suspensiones preparadas

SUSPENSIN FLOCULADA ESTABILIZANTES COADYUVANTES HOMOGENEIZACIN

adicin aromatizantes colorantes

agitacin intensa

EMULSION
neutralizacin

Homogeneizacin
SUSPENSIN FLOCULADA HOMOGNEA
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3. Envasado y conservacin
3.1. Recipientes multidosis
- vidrio o plstico: lquidos orales se dosifican en volmenes = 5 mL o mltiplos - dispositivo dosificacin: cucharillas, vasos graduados, jeringas, cuentagotas - suspensiones y emulsiones: recipientes boca ancha y 20-30% espacio vaco a. Llenado por gravedad b. Llenado por vaco c. Llenado por bomba a pistn: volumen constante y gran precisin

Dosificacin de formas lquidas

3.2. Recipientes unidosis

- ampollas bebibles:

mejor conservacin para lquidos alterables y/o sensibles oxidacin esterilizables menos importante la cantidad de azcar Ventajas contacto del contenido con un slo material inerte recipientes de vidrio estancos a agentes exteriores Inconvenientes precio elevado riesgo de herida al abrir y de ingestin de cristales Solucin: ampollas autorompibles Otras formas unidosis pequeos frascos con tapa de caucho sobres de materias plsticas
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No utilizar las cucharas caseras para administrar lquidos - principal causa de dosificacin errnea y envenenamiento en nios - ingestas un 8% inferiores a las recomendadas - tambin consumos hasta un 12% ms elevados Formas lquidas en nios se dosifican por el peso - la dosis es fija para el peso y no puede administrarse una cantidad aproximada, sino la que corresponda. - Utilizar siempre medidor, jeringuilla o dosificador - La cuchara alimentacin puede emplearse como vehculo no como dosificador cucharita de caf = aprox. 5 mL cucharita de postre = aprox. 10 mL cuchara de sopa = aprox. 15 mL
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4. Controles
Masa o volumen extrable: preparaciones lquidas en general. Uniformidad de contenido: suspensiones, polvos y granulados agitar y vaciar lo ms completamente posible cada envase y efectuar el ensayo de los contenidos individuales. Satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido. Uniformidad de masa: disoluciones o emulsiones, polvos y granulados pesar individualmente contenido 20 envases, y determinar masa media. No ms de 2 de las masas individuales se desvan ms 10 % masa media, y ninguna ms del 20 %. Dosis y uniformidad de dosis: gotas orales. Introducir en probeta graduada, mediante el cuentagotas, el nmero gotas prescrito para 1 dosis. Pesar el lquido, aadir otra dosis, pesar de nuevo y repetir la adicin y la pesada hasta 10 masas. Ninguna de las masas individuales es +/-10% de masa media. El total de las 10 masas no +/-15% de la masa nominal de 10 dosis. Si es necesario, medir el volumen total de 10 dosis. El volumen no +/-15 % del volumen de 10 dosis. pH: dar especificaciones (lmite aceptacin) Lmites microbiolgicos Contenido en conservante antimicrobiano: demostrar la efectividad Contenido en antioxidante / Contenido en alcohol Disolucin: p.a.(s) insolubles agua, suspensiones, polvos resuspensin Distribucin del tamao de partcula: suspensiones orales Redispersabilidad: suspensiones orales Propiedades reolgicas: soluciones y suspensiones viscosas Tiempo de reconstitucin: polvos, justificar diluyente Contenido en agua: polvos
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Referencias
Textos Generales
Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A. de Ediciones, Madrid. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid. Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York. K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser Gardner Pub., Cincinnati, USA, 1999 D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons, Inc. 2006 H. Dodzink, Cyclodextrins and Their Complexes. Wiley-VCH. K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser Gardner Pub., Cincinnati, USA, 1999 D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons, Inc. 2006
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Referencias
Ampollas bebibles Dolissos: www.dolisos.com Agitadores Aquatecnia SL: www.aquatecnia.com Lee Industries: www.leeind.com Chemineer: www.chemineer.com Kirkwood: www.kirkwoodco.com Velp Scientifica: www.velp.it Envases farmacuticos: Saint Gobain: www.saintgobainlagranja.es/catalogo_farmacia.aspSchott: www.schott.com; Otros M.C. Teresa Unda. Tensioactivo. Fenmenos de Superficie y Equilibrio en Interfases: http://depa.fquim.unam.mx/~tunda/FORMACION%20MICELAR.html ISP Pharmaceuticals:www.isppharmaceuticals.com/ Real Farmacopea Espaola. 2005 Ciclodextrinas: http://www1.lsbu.ac.uk/water/cyclodextrin.html Wansink B., van Ittersum K., Spoons Systematically Bias Dosing of Liquid Medicine, Annals of Internal Medicine, 152, 66-67 (2010)
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