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1 Das Immunsystem 1.1 Bedeutung des Immunsystems Menschen mit einem defekten Immunsystem zeigen eine hohe

1 Das Immunsystem

1.1

Bedeutung des Immunsystems

Menschen mit einem defekten Immunsystem zeigen eine hohe Anfälligkeit ge- genüber Erkrankungen durch opportunistische Keime, die unbehandelt zum Tode führen können. Bei schlimmen Formen der schweren kombinierten Immunschwä- chekrankeit SCID (s evere c ombined i mmuno d eficiency) (Tabelle 1.1), können be- troffene Babys beispielsweise nur unter keimfreien Bedingungen, wie sie unter einem Plastikzelt (bubble) maschinell erzeugt werden, überleben. Menschen, die an der Immunschwächekrankheit AIDS leiden (Kap. 6.5), erliegen im Endstadium der Krankheit häufig zusätzlichen Infektionen (Sekundärinfektionen), die für gesunde Menschen harmlos wären. Das Immunsystem schützt unseren Körper nicht nur vor krankmachenden (pa- thogenen) Keimen. In einem gesunden Körper entstehen Tag für Tag einzelne bös- artige Zellen, aus denen sich ein Tumor entwickeln könnte. Die Effektorzellen un- seres Immunsystems erkennen aber in der Regel solche Zellen und eliminieren sie. Ebenso, wie das Immunsystem vor der Entstehung von Tumoren schützt, existie- ren auch Mechanismen, die uns vor der Entstehung von Autoimmunerkrankungen schützen (Kap. 6). Diese Beispiele zeigen, dass die Bedeutung des Immunsystems nicht nur darin besteht, unseren Organismus vor pathogenen, körperfremden Keimen zu schützen, sondern unseren Körper auch vor inneren, körpereigenen und potentiell gefähr- lichen Strukturen zu bewahren. Nach Polly Matzinger besitzt unser Immunsystem letztlich die Funktion, „to detect and protect against danger“. Es schützt uns vor äußeren und inneren, potentiell selbstzerstörerischen Gefahren. Diesen „job“, ver- richtet das Immunsystem nicht alleine, sondern in Zusammenarbeit mit anderen, nichtimmunologischen Zellstrukturen unseres Organismus. Jeder Mensch besitzt sein individuelles Immunsystem. Dadurch wird gewähr- leistet, dass in Zeiten von immunologischen Naturkatastrophen wie beispielsweise verheerenden Epidemien oder Pandemien, es mit hoher Wahrscheinlichkeit immer eine Gruppe von Individuen geben wird, die solche Katastrophen überleben. Ein weiteres Beispiel verdeutlicht die Individualität unseres Immunsystems. Transplan- tate werden in der Regel durch das Immunsystem des Empfängers schnell abgesto- ßen, wenn der Spender nicht zuvor nach speziellen Auswahlkriterien ausgesucht worden ist.

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Das Immunsystem

Tabelle 1.1. Eine Liste von Immunschwäche-Krankheiten, deren Ursachen und Auswirkung

Immunschwäche-

Merkmal

Immundefekt

Anfälligkeit

Krankheit

SCID

ADA-Mangel

weder B- noch T-Zellen

allgemein

SCID

PNP-Mangel

weder B- noch T-Zellen

allgemein

SCID

X-gekoppelt: Defekt

keine T-Zellen

allgemein

der gC-Kette

SCID

Autosomaler SCID:

weder B- noch T-Zellen

allgemein

Gendefekte für

DNA Reparatur

DiGeorge-Syndrom

Thymusaplasie

variierende Anzahl an T- und B-Zellen

allgemein

MHC-I Mangel

TAP-Mutationen

keine CD8-Zellen

Viren

MHC-II Mangel

MHC-II Gene

keine CD4-Zellen

allgemein

nicht exprimiert

Wiskott-Aldrich-

X-gekoppelt: Defekt im WASP- Gen

mangelhafte Antikörper gegen Polysaccharide

extrazelluläre

Syndrom

Bakterien

X-gekoppelte Agam-

Btk-Tyrosinki-

keine B-Zellen

extrazelluläre

maglobulämie

nase fehlt

Bakterien

X-gekoppeltes Hyper-

defekter CD40-

kein Isotypwechsel

extrazelluläre

IgM-Syndrom

Ligand

Bakterien

Fehlfunktion der

verschiedene

keine Phago-

extrazelluläre

Phagozyten

zytenfunktion

Bakterien

Defekte im Komple- mentsystem

verschiedene

Verlust von Komple- ment-Komponenten

extrazelluläre

Bakterien

Defekte der natürlichen Killerzellen (NK)

unbekannt

Verlust der NK- Funktion

Herpesviren

Ataxia teleangiectatica

PI-3-Kinase-

Geringe Zahl

Atemwegs-

Gen defekt

von T-Zellen

Infektionen

Das Immunsystem unterscheidet zwischen körpereigen und körperfremd

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Definition SCID angeborene, quantitative und/oder qualitative Defekte im Abwehrsystem infolge von Störungen der

Definition

Definition SCID angeborene, quantitative und/oder qualitative Defekte im Abwehrsystem infolge von Störungen der
SCID angeborene, quantitative und/oder qualitative Defekte im Abwehrsystem infolge von Störungen der Entwicklung bzw.

SCID angeborene, quantitative und/oder qualitative Defekte im Abwehrsystem infolge von Störungen der Entwicklung bzw. Differenzierung immunkompetenter Zellen, insbesondere der Stammzellen im Knochenmark, die zur Insuffizienz der humoralen und zellvermittelten Immunität führen Opportunistische Infektion In der Medizin ist ein Opportunist ein Erreger, der nur aufgrund einer besonderen Disposition des Wirts, wie etwa einer Immun- schwäche, zu einer Krankheit führt. Autoimmunerkrankung Das Immunsystem greift körpereigene Strukturen an. Epidemie eine unübliche Häufung von einer bestimmten Krankheit innerhalb einer Population (Gruppe von Individuen) eines regional begrenzten Gebietes; beispielsweise ist ein gewisser Prozentsatz von Grippeerkrankungen in der Bevöl- kerung üblich. Wird der Grenzwert von etwa 10% überschritten, so spricht man von einer Epidemie; bis 10% von einer Endemie. Pandemie länder- und kontinentübergreifende Epidemie Physisch gr. körperlich

1.2

Das Immunsystem unterscheidet zwischen körpereigen und körperfremd

Unser Immunsystem besteht aus frei beweglichen Immunzellen, löslichen Se- rumbestandteilen und den lymphatischen Organen, die ein immunologisches Netzwerk im Organismus bilden. Zu den Zellen des Immunsystems zählen insbesondere Granulozyten, Makropha- gen, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen, B- und T-Zellen (Kap. 1.3). Diese Zellen werden auch als Effektorzellen bezeichnet, da sie im Zuge von mikrobiellen Infektionen Reaktionen einleiten (Effektorreaktionen), die zu einer Beseitigung der infektiösen Keime führen. Damit die Zellen des Immunsystems pathogene Keime aufspüren können, müs- sen sie in der Lage sein, körperfremde Strukturen von körpereigenen Strukturen unterscheiden zu können. Dafür besitzen sie auf ihrer Zelloberfläche Rezeptoren, mit denen sie in der Lage sind, körperfremde Strukturen zu binden. Sie binden aber nicht an körpereigene Strukturen. Im allgemeinen Sprachgebrauch versteht man unter dem Binden von Immunzellen an körperfremde Strukturen auch die „Er- kennung“ dieser Strukturen, obgleich die Immunzellen ja keine „Augen“ besitzen. Trotzdem ist dieser Vergleich durchaus zutreffend. Wir sehen einen Gegenstand, weil das von ihm reflektierte Licht auf Rezeptoren trifft, die auf der Zelloberfläche von Zellen unserer Netzhaut sitzen. Die Zellen geben die durch die Rezeptoren aus- gelöste Erregung an Nervenzellen im Gehirn weiter, das die Signale weiter zu Bil- dern verarbeitet und entsprechende Reaktionen einleitet.

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Das Immunsystem

Definition Pathogene gr. pathos : Leiden; mikrobielle, krankheitsauslösende Keime Infektion Eine Infektion liegt vor,

Definition

Definition Pathogene gr. pathos : Leiden; mikrobielle, krankheitsauslösende Keime Infektion Eine Infektion liegt vor,
Pathogene gr. pathos : Leiden; mikrobielle, krankheitsauslösende Keime Infektion Eine Infektion liegt vor, wenn

Pathogene gr. pathos: Leiden; mikrobielle, krankheitsauslösende Keime Infektion Eine Infektion liegt vor, wenn mikrobielle Keime in den Körper eindrin- gen und sich dort vermehren. Führen die Keime zu einer Schädigung des Körpers mit entsprechenden Begleiterscheinungen (Symptomen), so ist aus einer Infek- tion eine Infektionskrankheit geworden. Die krankheitsauslösenden Keime wer- den dann als pathogene Keime bezeichnet.

Binden die Effektorzellen des Immunsystems über ihre Rezeptoren an eine kör- perfremde Struktur, so führt dies zu einem Signal in die Effektorzellen hinein. Dieses Signal löst Effektorreaktionen aus, die zu einer Eliminierung der körperfrem- den Struktur, beispielsweise Bakterien, führen. Die Unterscheidung von körpereigen und körperfremd ist also eine grundlegende Eigenschaft des Immunsystems, ohne die eine Erkennung und Eliminierung von pathogenen Keimen nicht möglich wäre.

1.3

Der Hämatopoetische Stammbaum

Alle zellulären Bestandteile des Blutes werden von Stammzellen im Knochenmark gebildet. Sie sind die „Wurzeln“ des hämatopoetischen Stammbaums (Abb. 1.1). Aus den Stammzellen gehen lymphoide und myeloide Vorläuferzellen hervor. Aus ihnen entwickeln sich die beiden Hauptäste des hämatopoetischen Stammbaums:

der lymphoide und der myeloide Ast. Aus den lymphoiden Vorläuferzellen entste- hen B-Zellen, T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Während B-Zellen vollständig im Knochenmark reifen, wandern T-Zell-Vorläufer aus dem Knochen- mark aus und in den Thymus ein. Im Thymus reifen die T-Zell-Vorläufer zu zwei Hauptklassen von T-Zellen: T-Zellen, die einen γδ-T-Zell-Rezeptor tragen (γδ- TCR) und T-Zellen mit einem αβ-TCR (s. Kap. 3). Letztere differenzieren zu T-Zel- len, die sich anhand der Oberflächenmoleküle CD4 und CD8 unterscheiden. Aus CD4 + T-Zellen entstehen nach ihrer Aktivierung T-Helferzellen, aus CD8 + T-Zellen zytotoxische T-Zellen. T-Zellen mit einem αβ-TCR befinden sich außerhalb des Thymus in der Peripherie (Blut, Lymphe, lymphatische Organe), während T-Zellen mit einem γδ-TCR vorwiegend epidermale Gewebe sowie den Reproduktionstrakt besiedeln. Bei den Molekülen CD4 und CD8 handelt es sich um Korezeptoren, de- ren Funktion in Kap. 2.4.6 besprochen wird. Aus den myeloiden Vorläuferzellen entwickeln sich Granulozyten, Makropha- gen, Blutplättchen und Erythrozyten. Granulozyten werden aufgrund ihres segmen- tierten Zellkerns auch als polymorphkernige Leukozyten bezeichnet. Granulozyten werden wegen ihres Färbeverhaltens in einer Azur-Eosin-Methylenblau-Lösung (Giemsa Färbung, nach dem Chemiker Gustav Giemsa, 1867–1948) in eosinophile, basophile, und neutrophile Granulozyten unterteilt. Die Granula von eosinophilen Granulozyten färben sich durch den sauren Anilinfarbstoff Eosin rötlichbraun, die

Der Hämatopoetische Stammbaum

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Der Hämatopoetische Stammbaum 5 Abb. 1.1 Der Hämatopoetische Stammbaum Granula von Basophilen werden blau gefärbt

Abb. 1.1 Der Hämatopoetische Stammbaum

Granula von Basophilen werden blau gefärbt und die Granula von Neutrophilen werden rotviolett gefärbt. Granulozyten nehmen neben Makrophagen, dendri- tischen Zellen und Mastzellen eine wichtige Stellung innerhalb der angeborenen Immunität ein.

Definition Lymphoid von dem lat. Wort lympha (Fluß-, Quellwasser) abgeleitet und bedeu- tet „Lymphozyten ähnlich“

Definition

Definition Lymphoid von dem lat. Wort lympha (Fluß-, Quellwasser) abgeleitet und bedeu- tet „Lymphozyten ähnlich“
Lymphoid von dem lat. Wort lympha (Fluß-, Quellwasser) abgeleitet und bedeu- tet „Lymphozyten ähnlich“ Myeloid

Lymphoid von dem lat. Wort lympha (Fluß-, Quellwasser) abgeleitet und bedeu- tet „Lymphozyten ähnlich“ Myeloid von dem griech. Wort myelós (Knochen-, Rückenmark) abgeleitet und bedeutet „Myelozyten ähnlich“ Leukozyten von dem griech. Wort leukós (weiß) abgeleitet. Ein Sammelbegriff für weiße Blutkörperchen. Leukozyten werden von den Erythrozyten (griech. Vor- silbe erythro: rot) unterschieden. T-Zelle T steht für Thymus (thymus). B-Zelle B steht für Knochenmark (bone marrow).

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Das Immunsystem

Blutplättchen sind für die Blutgerinnung bedeutsam und gehen aus Megakary- ozyten hervor. Erythrozyten entstehen aus Erythrozyten-Vorläufern und dienen dem Transport von Luftsauerstoff. Die Erythrozyten des Menschen sind kernlos. Der Hauptbestandteil von Erythrozyten ist Hämoglobin. Die Bedeutung von Hä- moglobin besteht in der Bindung von Luftsauerstoff in der Lunge und in der Abgabe des Sauerstoffs in den Geweben. Neben dieser zentralen Funktion besitzen Erythro- zyten aber auch eine bedeutsame Rolle bei der Beseitigung von Immunkomplexen. Sie binden Immunkomplexe über den Komplementrezeptor C3b und transportie- ren sie zu Milz, Leber und Niere, in denen die Immunkomplexe abgebaut und aus- geschieden werden.

Dendritische Zellen

Diese Bezeichnung steht für ein System von antigenpräsentierenden Zellen. Zel- len dieses Systems besitzen zahlreiche zytoplasmatische Ausläufer (Dendriten, lat. dendriticus: verzweigt) (Abb. 1.2). Dendritische Zellen (DC, dendritic cells) finden sich in nahezu allen Körpergeweben. Sie sind darauf spezialisiert, in der Peripherie Antigene aufzunehmen und anschließend zu regionalen (in der Nähe liegenden) Lymphknoten zu wandern, um dort naive T-Zellen zu aktivieren. Naive T-Zellen sind solche, die noch keinen Antigenkontakt gehabt hatten. Die Aktivierung von naiven T-Zellen wird als die Einleitung einer primären Immunantwort verstanden. Nur aktivierte dendritische Zellen sind in der Lage, eine primäre Immunantwort einzuleiten. Dendritische Zellen werden i.d.R. durch die Aufnahme von mikro- biellen Strukturen im Zuge von akuten Infektionen aktiviert. Die Aktivierung ist von einer morphologischen und funktionellen Veränderung der Zellen begleitet. Im Gegensatz zu aktivierten (reifen) DCs, sind unreife (nichtaktivierte) DCs nicht

(reifen) DCs, sind unreife (nichtaktivierte) DCs nicht Abb. 1.2 Epidermale Langerhans-Zelle: Eine

Abb. 1.2 Epidermale Langerhans-Zelle:

Eine gewebespezifische, spezialisierte dendritische Zelle in der Epidermis. Dieses Bild zeigt eine immunfluoreszenz-gefärbte epidermale Langerhans-Zelle der Maus

Der Hämatopoetische Stammbaum

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in der Lage, naive T-Zellen zu aktivieren. Eine antigenspezifische Bindung von T- Zellen führt hier vielmehr zu einer funktionellen Inaktivierung (Anergie) der be- troffenen Zellen. Dieser Mechanismus dient dazu, potentiell selbstreaktive (autore- aktive) T-Zellen in der Peripherie zu entschärfen (Kap. 6.1). Das System der dendritischen Zellen umfasst eine Reihe von DC Subtypen, de- ren genaue Entwicklungslinien noch unklar sind. Jedoch gilt als gesichert, dass sich DCs im Knochenmark sowohl aus einer myeloiden wie auch lymphoiden Vorläufer- zelle entwickeln können. In der Peripherie werden konventionelle DCs (cDCs) von Vorläufer-DCs (pre-DCs) unterschieden. Konventionelle DCs besitzen eine dendri- tische Form und entsprechend funktionelle Eigenschaften. Sie tragen zur „norma- len“ (steady-state) Verteilung im Organismus bei. Vorläufer-DCs bedürfen noch ei- ner weiteren Differenzierung, um diese Eigenschaften erlangen zu können. Pre-DCs

Definition Antigene Nach der Entdeckung von Antikörpern durch Emil von Behring (1854–1917) wurden Substanzen, die

Definition

Definition Antigene Nach der Entdeckung von Antikörpern durch Emil von Behring (1854–1917) wurden Substanzen, die von
Antigene Nach der Entdeckung von Antikörpern durch Emil von Behring (1854–1917) wurden Substanzen, die von

Antigene Nach der Entdeckung von Antikörpern durch Emil von Behring (1854–1917) wurden Substanzen, die von Antikörpern gebunden werden konn- ten, als Antigene bezeichnet. Allgemein versteht man unter Antigenen Substan- zen, die eine Immunantwort auslösen. Immunkomplexe Komplexe zwischen Antikörpern und Antigen Komplement ein System von löslichen Serumfaktoren; das Komplement besitzt eine antimikrobielle Wirkung. Es ist ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunität. Antigenpräsentierende Zellen Antigenpräsentierende Zellen (antigen pre- senting cells, APC) sind darauf spezialisiert, im Zuge von Infektionen mikrobielle Strukturen (allgemein Antigene) aufzunehmen und Abbaufragmente (Peptide) dieser Strukturen im Verbund mit MHC Klasse-II Molekülen (Kap. 2.4) auf ihrer Zel- loberfläche für eine Erkennung von T-Zellen durch deren T-Zell Rezeptor bereitzu- stellen (zu präsentieren). Primäre Immunantwort Im Allgemeinen wird darunter die Erst-Immunantwort gegen einen Erreger verstanden. Im Speziellen wird darunter die Aktivierung von T-Zellen verstanden, die zuvor noch nicht gegen „ihr“ Antigen aktiviert worden sind. T-Zellen, die noch keinen Antigenkontakt gehabt hatten, werden als naive T-Zellen bezeichnet. Spezifität Im naturwissenschaftlichen Kontext wird unter Spezifität die Bindung – oder allgemeiner: Erkennung – von Proteinen oder Zellen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip verstanden. Gewebespezifische Zellen sind solche, die einem bestimmten Gewebe zugehörig sind und in keinem anderen Gewebe ge- funden werden. Unter einer antigenspezifischen Bindung wird die Bindung des T-Zell Rezeptors an ein antigenes Peptid verstanden, das im Kontext von MHC Mo- lekülen präsentiert wird (Kap. 2.4). Myeloide versus lymphoide DCs Myeloide und lymphoide Vorläuferzellen wer- den im Knochenmark aus einer Flt3 (FMS-like tyrosine kinase 3) und CD34 (ein Ad- häsionsprotein, L-Selektin) positiven Stammzelle gebildet.

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Das Immunsystem

Definition Sinusoid Bezeichnung für kleine Blutgefäße (entsprechen in etwa einer erwei- terten Kapillare), die

Definition

Definition Sinusoid Bezeichnung für kleine Blutgefäße (entsprechen in etwa einer erwei- terten Kapillare), die
Sinusoid Bezeichnung für kleine Blutgefäße (entsprechen in etwa einer erwei- terten Kapillare), die morphologisch

Sinusoid Bezeichnung für kleine Blutgefäße (entsprechen in etwa einer erwei- terten Kapillare), die morphologisch betrachtet durch ein „gefenstertes“ Endothel (Zellen die das Blutgefäß innenseitig auskleiden) charakterisiert sind. Die Endo- thelzellen der Sinusoide werden als sinusoidale Zellen bezeichnet. Sinusoidale Zellen der Leber besitzen zusätzlich die Funktion von antigenpräsentierenden Zellen. Mikroglia Makrophagen ähnliche Zellen im Gehirn. Sie haben die Aufgabe, ab- gestorbene Zellreste zu phagozytieren. CD14 Teil des LPS (Lipopolysaccharid) Rezeptorkomplexes. CD14 bindet an LPS

können als die letzte Differenzierungsstufe auf dem Weg zu morphologisch und funktionell typischen DCs verstanden werden. Pre-DCs sind ständig unterwegs. Es gibt unterschiedliche Klassen von Pre-DCs, die im Zuge entzündlicher Reaktionen zu gewebespezifischen cDCs differenzieren. Beispielsweise sind plasmazytoide DCs lymphoiden Ursprungs und Vorläufer-DCs für Milz spezifische dendritische Zellen. Plasmazytoide DCs zeichnen sich bereits durch eine erhebliche Produktion von In- terferonen nach Antigenkontakt (viraler Stimulus) aus (vgl. Kap. 7.5). Auch können unter dem Einfluss geeigneter Cytokine aus CD14 + Blutmonozyten dendritische Zellen kultiviert werden. Neben dendritischen Zellen gibt es aber noch eine Reihe weiterer, antigenpräsentierender Zellen (Abb. 1.3). Zu diesen zählen insbesondere B-Zellen, Makrophagen und thymische Epithelialzellen. Daneben besitzen aber auch sinosoidale Zellen der Leber sowie die Mikroglia im Gehirn die Funktion von antigenpräsentierenden Zellen. Allen antigenpräsentierenden Zellen ist gemeinsam, dass sie neben MHC Klasse-I auch MHC Klasse-II Moleküle exprimieren können (s. Kap. 2.4.2).

1.4

Lymphatische Organe

Das Immunsystem des Menschen wiegt etwa 2 kg. Damit ist das Immunsystem eines der größten Organsysteme im menschlichen Körper. Zu den lymphatischen Organen des Immunsystems gehören das Knochenmark, der Thymus, die Milz, Lymphknoten und mit der Schleimhaut assoziierte lymphatische Gewebe. Zu den Schleimhaut assoziierten lymphatischen Geweben zählen die Mandeln, Peyersche Plaques im Dünndarm, Blinddarm und lymphatische Gewebe die mit der Schleim- hautauskleidung von Bronchien assoziiert sind. Als primäre lymphatische Organe werden das Knochenmark und der Thymus bezeichnet. In den primären lympha- tischen Organen findet die Bildung bzw. Reifung von B- und T-Zellen statt: Im Knochenmark entstehen aus Stammzellen lymphatische Vorläuferzellen für B- und T-Zellen. B- und T-Zellen sind die Effektorzellen der erworbenen Immunität. Wäh- rend B-Zell-Vorläufer im Knochenmark zu reifen B-Zellen differenzieren, wandern

Lymphatische Organe

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Lymphatische Organe 9 Abb. 1.3 Antigenpräsentierende Zellen. Zellen des Immunsystems die darauf spezialisiert sind,

Abb. 1.3 Antigenpräsentierende Zellen. Zellen des Immunsystems die darauf spezialisiert sind, Antigene aufzunehmen und T-Zellen über den Peptidrezeptor MHC-II (Kap. 2.4.2) kenntlich zu machen, werden als antigenpräsentierende Zellen (APC) bezeichnet. Neben dendritischen Zellen zählen B-Zellen, Makrophagen und thymische Epithelialzellen zu antigenpräsentierenden Zellen

T-Zell-Vorläufer aus dem Knochenmark aus und gelangen über das Blut in den Thymus. Hier differenzieren sie zu reifen T-Zellen. Die übrigen lymphatischen Organe werden als sekundäre lymphatische Organe bezeichnet. In den sekundären lymphatischen Organen findet die Aktivierung von B- und T-Zellen durch antigenpräsentierende Zellen statt. Die lymphatischen Organe sind über die Lymphgefäße (Abb. 1.4) miteinander verbunden. Die Lymphgefäße leiten die Lymphe (lat. lympha: klares Wasser) aus den peripheren Geweben zu den sekundären lymphatischen Organen. Die Lymphe besteht nicht nur aus Wasser, wie aufgrund der Namensgebung irrtümlich ange- nommen werden könnte. Die Lymphe wird vielmehr aus einem Ultrafiltrat des Blut- plasmas (zellfreier Bestandteil des Blutes; enthält noch Gerinnungsfaktoren) gebil- det, das aus arteriellen Kapillaren (Kapillare = mikroskopisch kleine Gefäße) in das umliegende Gewebe hinausgepresst wird und dieses durchtränkt. In diesem Filtrat sind eine Reihe von Plasmaproteinen enthalten, wie z.B. Antikörper und Komple- mentfaktoren, die zu einem ersten immunologischen Schutz in den Geweben bei- tragen. Dieses Ultrafiltrat dient in erster Linie der Ernährung und der Versorgung der umliegenden Gewebszellen mit Sauerstoff. Etwa 90 Prozent dieser Flüssigkeit wird wieder von den venösen Kapillaren aufgesaugt. Der Rest vermischt sich mit

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10 1 Das Immunsystem Abb. 1.4 Das Lymphsystem des Menschen. Die Lymphgefäße beginnen blind im Gewe-

Abb. 1.4 Das Lymphsystem des Menschen. Die Lymphgefäße beginnen blind im Gewe- be und münden entlang der unteren und oberen Hohlvene in das Hauptlymphgefäß, den Ductus thoracicus (Milchbrustgang). Der Ductus thoracicus mündet in die linke Unterschlüsselbeinvene (Vena subclavia sinistra, Li. V.s.). Flüssigkeit, die aus den Blutgefäßen in die Gewebe strömt, wird von den Lymphkapillaren eingesaugt, entlang der Lymphbahnen durch die Lymphknoten geleitet, und schließlich dem Blutkreislauf wieder zugeführt. Im Verlauf einer Infek- tion gelangen Antigene über die Lymphe in die Lymphknoten und treffen hier auf die Effektorzellen des Immunsystems (B- und T-Zellen), die daraufhin aktiviert werden

Stoffwechselprodukten der Zellen und sammelt sich als Lymphe in den blind im Gewebe beginnenden Lymphkapillaren. Im Falle einer Entzündung werden über die Lymphe ebenfalls Entzündungsprodukte und Krankheitserreger zu den Lymph- knoten transportiert (Abb. 1.4). B- und T-Zellen zirkulieren zwischen Blut und Lymphe. In den Lymphknoten treffen sie auf Antigene und können dort aktiviert werden. Am Tag werden etwa 2 l Lymphe transportiert. Die Lymphgefäße aus Beinen, Darm, linkem Thorax und Armen münden in den Hauptlymphstamm, den Ductus thoracicus. Der Ductus thoracicus ist das größte Lymphgefäß; er wurde wegen seiner milchigen Farbe als Brustmilchgang fehlgedeutet, da das Lymphsystem auch bei der Fettresorption von Bedeutung ist. Der Ductus thoracicus mündet in die linke Unterschlüsselbeinvene (Vena subclavia sinistra), die zum Herzen führt. Dadurch wird die extrazelluläre Flüssigkeit dem Blut wieder zugeführt. Der Kreislauf ist geschlossen. Somit dient das Herz nicht nur der Zirkulation des Blutes, sondern dient durch Anschluss des Lymphgefäßsystems an das Blutgefäßssystem auch indirekt dem Transport der Lymphe. Daneben verfügen die Lymphstämme über muskulöse Wandabschnitte mit dünnen Gewebeklappen. Durch Kontraktion und Entspannung der Wandmus- kulatur werden die Klappen bewegt und die Lymphe Richtung Herz transportiert. Unterstützt wird diese Transport-Motorik durch die Körperbewegung.

Lymphatische Organe

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1.4.1

Lymphknoten

In das Lymphgefäßsystem sind die Lymphknoten eingebaut. Sie sind 0,2–2 cm groß, oft bohnenförmig und von einer Bindegewebskapsel umgeben. Ein Lymphknoten läßt sich histologisch in den Cortex (Rinde), den Paracortex und die Medulla (Mark) unterteilen (Abb. 1.5). Der Cortex enthält vor allem B-Lymphozyten und follikulär dendritische Zellen (FDC). Die Ansammlung von B-Lymphozyten in der Cortex- Region wird als lymphatischer Follikel oder auch primärer Follikel bezeichnet. Der Paracortex ist reich an T-Lymphozyten. In der Medulla finden sich überwiegend Makrophagen und Antikörper sezernierende B-Zellen (Plasmazellen). Naive T- und B-Lymphozyten gelangen durch das Blut über kleine, spezialisierte Venen (HEV = hochendotheliale Venolen mit homing-Rezeptoren; s. Abschnitt 1.5) in den Lymphknoten. Während T-Lymphozyten in die paracortikale Region wan- dern, wandern B-Lymphozyten in den Cortex und bilden lymphatische Follikel.

in den Cortex und bilden lymphatische Follikel. Abb. 1.5 Querschnitt durch einen Lymphknoten. Dendritsche

Abb. 1.5 Querschnitt durch einen Lymphknoten. Dendritsche Zellen (DC) gelangen über die Lymphe in den Lymphknoten; naive B- und T-Lymphozyten treten über die Venolen mit hohem Endothel (HEV) in den Lymphknoten ein. T-Zellen und DC wandern, durch Cytokine geleitet, in die paracorticale Region, B-Zellen in den Cortex. Im Cortex wird die Ansammlung von B-Zellen als ein Follikel bezeichnet. Kommt es zu einer Aktivierung von B-Zellen, entsteht im Follikel ein Keimzentrum. Ein Follikel mit Keimzentrum wird Sekundärfollikel genannt

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Das Immunsystem

Definition Follikular dendritische Zellen (FDC) Zellen, die sich in lymphatischen Follikeln befinden. Sie besitzen lange

Definition

Definition Follikular dendritische Zellen (FDC) Zellen, die sich in lymphatischen Follikeln befinden. Sie besitzen lange
Follikular dendritische Zellen (FDC) Zellen, die sich in lymphatischen Follikeln befinden. Sie besitzen lange

Follikular dendritische Zellen (FDC) Zellen, die sich in lymphatischen Follikeln befinden. Sie besitzen lange dendritische Ausläufer, sind aber keine antigenprä- sentierenden Zellen, und können demnach nicht T-Zellen aktivieren. FDC besitzen Rezeptoren für Komplementfaktoren auf ihrer Zelloberfläche sowie den CD40 Li- ganden. Diese Zellen sind wichtig für die Selektion von affinitätsgereiften B-Lym- phozyten. Naive B- und T-Zellen reife B- und T-Lymphozyten, die noch nicht von antigen- präsentierenden Zellen aktiviert worden sind, d.h. noch keinen Antigenkontakt gehabt haben Afferent (lat.) hinführend Efferent (lat.) herausführend Endothel Innenauskleidung von Gefäßen

Ursache für die Wanderung der T-Lymphozyten in die paracortikale Region ist ein Chemokin (Lockstoff), das im Paracortex gebildet wird. Dieses Chemokin bindet an den Chemokinrezeptor CCR7 (chemokine receptor 7), der sich auf auf der Zel- loberfläche von T-Lymphozyten befindet. Hingegen wird im Cortex ein Chemokin produziert, das an den Chemokinrezeptor CXCR5 auf der Zelloberfläche von B- Lymphozyten bindet und diese in den Cortex leitet. Die peripheren Lymphgefäße treten durch die Kapsel in den Lymphknoten ein (Abb. 1.5). Die zugeführte Lymphe fließt durch den Lymphknoten und verlässt den Lymphknoten über die efferenten Lymphgefäße, die in der Markregion beginnen. Über die Lymphe gelangen antigenpräsentierende Zellen (APC), insbesondere den- dritische Zellen (DC), in den Lymphknoten. Dendritische Zellen sind darauf spe- zialisiert, in den peripheren Geweben Antigene aufzunehmen, diese über die Lym- phe zu den Lymphknoten zu transportieren, um dort T-Zellen zu aktivieren. Nach dem Eintritt in den Lymphknoten wandern dendritische Zellen in die paracortikale, T-Zell reiche Region des Lymphknotens. Auch hier ist die Ursache für die Wande- rung das paracortikale Chemokin. DC besitzen genauso wie T-Lymphozyten CCR7 auf ihrer Zelloberfläche. Die Chemokin-Produktion in unterschiedlichen Teilen des Lymphknotens wird vermutlich durch das Cytokin (immunologischer Botenstoff) Lymphotoxin stimuliert. Durch Chemokine geleitet, gelangen T-Lymphozyten in unmittelbare Umgebung von dendritischen Zellen. Durch die hohe Dichte von T-Lymphozyten zu dendri- tischen Zellen ist die Wahrscheinlichkeit sehr hoch, dass ein naiver T-Lymphozyt von einer dendritischen Zelle aktiviert werden kann. Auf der anderen Seite ist die Nähe von B-Lymphozyten zu follikulär dendritischen Zellen Voraussetzung für die Affinitätsreifung von B-Zellen. Dieser Mechanismus wird im Kapitel 2.1.2 besprochen. Werden naive T-Zellen im Paracortex von dendritischen Zellen aktiviert, wird die Ordnung im Lymphknoten vorübergehend aufgehoben. T- und B-Zellen wan- dern aufeinander zu, und es kommt zur Aktivierung von naiven B-Zellen durch

Lymphatische Organe

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Definition Proliferation lat . prolis : Nachkomme ; ferre tragen ; eine Folge von Zellteilungen.

Definition

Definition Proliferation lat . prolis : Nachkomme ; ferre tragen ; eine Folge von Zellteilungen. Im
Proliferation lat . prolis : Nachkomme ; ferre tragen ; eine Folge von Zellteilungen. Im

Proliferation lat. prolis: Nachkomme ; ferre tragen ; eine Folge von Zellteilungen. Im Kontext der B- und T-Zell-Proliferation entstehen hierbei aus einer Zelle viele Nachkommenzellen. Es bildet sich ein Zellklon. Plasmazelle enddifferenzierte B-Zelle; ihre Funktion besteht in der Sekretion großer Mengen von Antikörpern.

die bereits aktivierten T-Zellen. Die aktivierten B-Zellen beginnen daraufhin in der Nähe von follikulär dendritischen Zellen stark zu proliferieren. Ein Keimzentrum entsteht. Ein Follikel mit einem Keimzentrum wird als Sekundärfollikel bezeichnet. Nicht aktivierte Lymphozyten gelangen über den Rand- und Intermediärsinus in den Marksinus und verlassen von dort den Lymphknoten über ein efferentes Lymphge- fäß. Aktivierte T-Zellen verlassen ebenfalls den Lymphknoten, nun aber endgültig. Sie haben die Rezeptoren verloren, die ihnen einen Durchtritt aus dem Blut über die HEV in den Lymphknoten ermöglicht haben. Aktivierte B-Zellen, die sich nach ihrer Proliferation zu Antikörper produzierenden Plasmazellen differenziert ha- ben, verbleiben i.d.R. in der Medulla. Von dort aus geben sie die Antikörper in die Lymphe ab. Die Lymphe ergießt sich letztlich über den Ductus Thoracicus in den Blutkreislauf und ermöglicht es den Lymphozyten, einen weiteren Zyklus zu durch- laufen.

1.4.2

Milz

Die Milz liegt beim Menschen unter dem linken Zwerchfell im Oberbauch und wiegt etwa 200 Gramm. Eine Bindegewebskapsel hüllt das weiche, schwammige Or- gan ein. Aus der Kapsel stammende Trabekel bilden das Stützgerüst des Organs. Die Milz dient als Blutspeicher und ist neben den Lymphknoten Ort der Lym- phozyten-Aktivierung. Eine weitere Funktion besteht im Abbau von überalterten Erythrozyten. Während der Embryonalentwicklung ist die Milz an der Bildung der roten Blutkörperchen beteiligt. Die Milz besitzt einen offenen Blutkreislauf (Abb. 1.6). Verletzungen der Milz sind nicht heilbar; es besteht die Gefahr des Ver- blutens. Nach einem Milzriss z.B. in Folge eines Unfalles, muss die Milz daher i.d.R. entfernt werden. Die Milz ist nicht lebensnotwendig. Nach ihrer operativen Entfer- nung übernehmen Leber und Lymphknoten ihre Funktion. Jeder Mensch hat seine Milz schon gespürt. Bei vermehrtem plötzlichem Sauerstoffbedarf kommt es zu Kontraktionen der Milz, die als Seitenstechen bekannt sind. Das Milzparenchym besteht aus der roten und weißen Pulpa. In der roten Pulpa werden die überalterten Erythrozyten abgebaut und Blut gespeichert. Makrophagen in der roten Pulpa sind darüber hinaus maßgeblich an der Beseitigung von antikör- perbedeckten (opsonisierten) Partikeln bzw. Krankheitskeimen (Pathogenen) be- teiligt. Menschen, die keine Milz mehr besitzen, zeigen beispielsweise ein erhöhtes

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Das Immunsystem

14 1 Das Immunsystem Abb. 1.6 Weiße Pulpa der Milz. Antigene gelangen über das Blut in

Abb. 1.6 Weiße Pulpa der Milz. Antigene gelangen über das Blut in die Milz. Sie treten aus den arteriellen Kapillaren in das Milzparenchym über. Die artiellen Kapil- laren enden z.T. blind im Gewebe. Durch Chemokine geleitet, gruppieren sich T-Lym- phozyten und antigenpräsentierende Zellen um die Zentralarteriole (periarteriolar lym- phoid sheat, PALS Region). B-Lymphozyten wandern an den Rand der PALS Region und bilden einen Milz-Follikel. Kommt es am Rand des Follikels zu einer Aktivierung von B-Zellen, so entsteht ein Keimzentrum im Follikel. Die proliferierenden B-Zellen werden nach außen geschoben und bilden die B-Zell Corona

Risiko für Infektionen mit Bakterien, die eine Kapsel besitzen (Pneumokokken, Meningokokken). Diese Pathogene werden normalerweise durch Antikörper um- hüllt und in der Milz durch Makrophagen phagozytiert (gefressen). Die weiße Pulpa ist in der roten Pulpa eingelagert und in Form weißer Knötchen (Milzknötchen, Milzfollikel oder Malphigi Körperchen) mikroskopisch sichtbar. Sie steht ausschließlich im Dienst der Immunabwehr. Hier werden Lymphozyten akti- viert. Das ist auch der Grund, warum bei einer Sepsis (Verschleppung von Bakte- rien in das Blut) die Milz dramatisch anschwellen kann. Die Lymphozyten werden aktiviert und nehmen in ihrer Anzahl massiv zu. Die Milz wird durch die Milzarterie mit Blut versorgt (Abb. 1.6). Von einer tra- bekulären Arterie ausgehend, mündet das Blut über eine Zentralarteriole in einen Randsinus der roten Pulpa und von dort in eine trabekuläre Vene. Im Übergangsbe- reich zwischen Arteriole und Randsinus ist der Blutkreislauf offen. Antigene, Lym- phozyten, antigenpräsentierende Zellen und Erythrozyten treten in die Pulpa über. Durch Chemokine geleitet, gruppieren sich T-Lymphozyten und dendritsche Zellen um die Zentralarteriole herum. Diese Struktur wird daher als periarteriolar lym- hoid sheat (PALS-Region) bezeichnet. B-Lymphozyten wandern an den Rand der PALS-Region und bilden dort einen Milz-Follikel. T-Zellen, die durch antigenprä- sentierende Zellen aktiviert wurden, können nun ihrerseits B-Zellen aktivieren. Ak- tivierte B-Zellen beginnen zu proliferieren und bilden ein Keimzentrum im Follikel. Die starke B-Zell Vermehrung führt zu einer dichten Region von B-Zellen (B-Zell

Lymphatische Organe

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Definition Gedächtnis Lymphozyten langlebige Lymphozyten, die nach einem wiederhol- ten Kontakt mit ihrem Antigen

Definition

Definition Gedächtnis Lymphozyten langlebige Lymphozyten, die nach einem wiederhol- ten Kontakt mit ihrem Antigen
Gedächtnis Lymphozyten langlebige Lymphozyten, die nach einem wiederhol- ten Kontakt mit ihrem Antigen schneller und

Gedächtnis Lymphozyten langlebige Lymphozyten, die nach einem wiederhol- ten Kontakt mit ihrem Antigen schneller und verstärkter reagieren als bei dem ersten Antigenkontakt. Gedächtnis Lymphozyten entstehen nach der Aktivierung von naiven Lymphozyten. Trabekel lat. trabeculus (Balken); Bindegewebsfaser aus straffem Kollagen Trabekelarterie Arterie mit einem Wandaufbau vom muskulären Typ Parenchym die spezifischen Zellen eines Organs, die dessen Funktion bedingen Pulpa lat. weiche Masse, Fleisch Arterie griech. Schlagader; Blutgefäße, die das Blut vom Herzen wegführen Arteriole kleinste, in Haargefäße (Kapillaren) übergehende Schlagader Randsinus feine Gefäßausläufer

Corona) um das Keimzentrum herum. Wie bei den Lymphknoten auch, wird ein Follikel mit einem Keimzentrum als Sekundärfollikel bezeichnet. Im Gegensatz zu den Lymphknoten ist die Milz nicht an das Lymphgefäßsystem angeschlossen. Antigene gelangen ausschließlich über das Blut in die Milz.

1.4.3

Immunabwehr in der Haut

Die Haut ist das größte Organ des Körpers. Sie ist nicht nur eine physikalische, sondern auch eine immunologische Barriere, die ein Mikroorganismus überwin- den muss, um in den Körper einzudringen. In der Haut befinden sich Lympho- zyten und antigenpräsentierende Zellen, die eine erste zellgebundene, immunolo- gische Front gegen eindringende Mikroorganismen bilden. Im Wesentlichen besteht die Haut aus zwei Schichten; der Epidermis und der Dermis (Abb. 1.7). Die Feinstruktur der Epidermis ist in Abbildug 1.8 dargestellt. Bereits in der Epidermis befinden sich immunologisch wichtige Zellen: Epidermale Langerhans-Zellen (LC, Langerhans cells) und intraepidermale T-Lymphozyten. Epidermale Langerhans-Zellen sind eine spezialisierte Form von dendritischen Zel- len und bilden mit ihren langen, dendritischen Ausläufern ein loses Maschenwerk in der Epidermis (Abb. 1.9). Langerhans-Zellen nehmen Mikroorganismen (allg. Antigene), die in die Haut eingedrungen sind auf, und wandern anschließend aus der Epidermis in die Der- mis hinein. Von dort aus gelangen sie zu Lymphkapillaren und schließlich über die Lymphe in die regionalen Lymphknoten. Bislang war man der Auffassung, dass die Hauptaufgabe von Langerhans-Zellen darin besteht, in den Lymphknoten naive T- Zellen gegen die in der Epidermis aufgenommenen Antigene zu aktivieren. Neuere Arbeiten lassen aber vermuten, dass ihre Aufgaben diffiziler sind. In diesem Zu- sammenhang wurde beschrieben, dass Langerhans-Zellen kontinuierlich (auch in

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Das Immunsystem

16 1 Das Immunsystem Abb. 1.7 Das Immunsystem in der Haut. Epidermale Langerhans-Zellen sowie intraepidermale

Abb. 1.7 Das Immunsystem in der Haut. Epidermale Langerhans-Zellen sowie intraepidermale Lymphozyten bilden die erste zellgebundene, immunologische Verteidigungsfront in der Epider- mis. Nach Antigenkontakt wandern die LC aus der Epidermis in die Dermis und von dort aus über die Lymphe in die regionalen Lymphknoten. In der Dermis befinden sich neben Makrophagen auch Gedächtnis T-Zellen, die sich in der Umgebung von Blutgefäßen aufhalten

Abwesenheit von Infektionen) aus der Epidermis auswandern und in die regionalen Lymphknoten einwandern. Auch scheint ihre Funktion hinsichtlich der Aktivie- rung von virusspezifischen CD4 und CD8 positiven T-Zellen kontrovers. Kürzlich wurde berichtet, dass Langerhans-Zellen im Zuge einer viralen Infektion zu kei- ner Aktivierung von naiven T-Zellen führen. Hingegen scheinen in diesem Kontext hauptsächlich die in tieferen Hautschichten sitzenden, intradermalen dendritischen Zellen verantwortlich zu sein.

Historie Der Medizin-Student Paul Langerhans entdeckte 1867 bei der Färbung von Hautschnitten nach der

Historie

Historie Der Medizin-Student Paul Langerhans entdeckte 1867 bei der Färbung von Hautschnitten nach der
Der Medizin-Student Paul Langerhans entdeckte 1867 bei der Färbung von Hautschnitten nach der Goldchlorid-Technik runde

Der Medizin-Student Paul Langerhans entdeckte 1867 bei der Färbung von Hautschnitten nach der Goldchlorid-Technik runde Zellen mit feinen, spindel- förmigen Ausläufern. Er ordnete sie dem Nervensystem der Haut zu. Erst Jahre später, 1973, nach der Entdeckung von dendritischer Zellen in Milzzellsuspensi- onen, konnten die von Paul Langerhans beschriebenen Zellen dem System der dendritischen Zellen zugeordnet werden und wurden nach ihm benannt (engl. Langerhans cells, LC).

Lymphatische Organe

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Lymphatische Organe 17 Abb. 1.8 Schematische Darstellung der Epidermis. Der Epidermis besteht aus vier Schichten: dem

Abb. 1.8 Schematische Darstellung der Epidermis. Der Epidermis besteht aus vier Schichten: dem Stratum basale, dem Stratum spinosum, dem Stratum granulosum und dem Stratum corneum. Der Hauptbestandteil der Epidermis sind Keratinozyten. Die erste immunologische Verteidigungsfront wird von epidermalen Langerhans-Zellen sowie intraepidermalen T-Lymphozyten gebildet

sowie intraepidermalen T-Lymphozyten gebildet Abb. 1.9 Verteilung von Langerhans- Zellen in der

Abb. 1.9 Verteilung von Langerhans- Zellen in der Epidermis. Murines (von der Maus stammend) immunfluoreszenz- gefärbtes Epidermispräparat. Epidermale Langerhans-Zellen (LC) sind rot angefärbt, die Zellkerne von Keratinozyten und LC dagegen blau

Der prozentuale Anteil von Langerhans-Zellen an allen epidermalen Zellen be- trägt etwa 3 %. Die Menge an intraepidermalen Lymphozyten beträgt etwa 2 %; da- von sind die meisten beim Menschen CD8 + T-Zellen, die einen αβ-T-Zell Rezeptor (TCR, t-cell receptor) mit ähnlicher Spezifität besitzen. Die Mehrzahl der intraepi- dermalen T-Zellen bei der Maus besitzen nicht den αβ-T-Zell Rezeptor, sondern

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Das Immunsystem

Definition Mukosa Schleimhaut (lat. mucus : Schleim). Die Mukosa kleidet innere Hohlräume des Organismus aus.

Definition

Definition Mukosa Schleimhaut (lat. mucus : Schleim). Die Mukosa kleidet innere Hohlräume des Organismus aus. Das
Mukosa Schleimhaut (lat. mucus : Schleim). Die Mukosa kleidet innere Hohlräume des Organismus aus. Das

Mukosa Schleimhaut (lat. mucus: Schleim). Die Mukosa kleidet innere Hohlräume des Organismus aus. Das Mukosaepithel ist üblicherweise von einer Schleim- schicht bedeckt, die einerseits Barrierefunktionen wahrnimmt, andererseits einen Gleitfilm gegenüber dem jeweiligen Hohlorgan bildet. Die Mukosa besteht aus einer oberen Epithelschicht (Lamina epithelialis mucosae) und der darunter be- findlichen „Eigenschicht“ (Lamina propria mucosae).

den seltenen γδ-T-Zell Rezeptor. Der γδ-T-Zell Rezeptor ist weitaus weniger varia- bel, als der αβ-T-Zell Rezeptor. Vermutlich erkennen die intraepidermalen γδ-TCR tragenden T-Lymphozyten konservierte Strukturen auf der Oberfläche von Mikro- organismen, die häufig in die Haut eindringen. Letztlich ist die genaue Spezifität sowie Funktion der γδ-T-Zellen aber noch nicht bekannt. Die Dermis enthält sowohl CD4 + als auch CD8 + T-Zellen. Sie befinden sich bevor- zugt in der Umgebung von Blutgefäßen (perivasculare Lokalisierung) und besitzen charakteristische Merkmale von aktivierten T-Zellen sowie von Gedächtnis- (me- mory) T-Zellen. Es ist bislang nicht klar, ob Gedächtnis-T-Lymphozyten permanent in der Dermis verbleiben oder zwischen Blut und Lymphe zirkulieren. Neben dermalen T-Lymphozyten sind ebenfalls Makrophagen sowie intrader- male dendritische Zellen in der Dermis (s.o.) vorhanden. Diese scheinen, neben ih- rer Funktion bei der Aktivierung von naiven T-Zellen in regionalen Lymphknoten, in die Epidermis vorzurücken und zu epidermalen Langerhans-Zellen differenzie- ren zu können.

1.4.4

Immunabwehr in der Mukosa

Wie die Haut, so ist auch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes und der Atem- wege eine Barriere zwischen der Umwelt und dem Körperinneren. Sie ist aber auch ein geeignetes Portal für Mikroorganismen, um in den Körper einzudrin- gen. Daher sind auch diese Epithelien mit antigenpräsentierenden Zellen und Lymphozyten besiedelt, die eine Immunantwort gegen aufgenommene oder inha- lierte Antigene einleiten können. In der Darm-Mukosa sind T-Lymphozyten in drei Regionen anzutreffen. Sie be- finden sich im Mukosaepithel, in der Lamina propria in Umgebung von Blutka- pillaren sowie organisiert in Peyerschen Plaques (Abb. 1.10). Die Hauptmenge der intraepithelialen Lymphozyten wird von T-Lymphozyten gebildet. Beim Menschen sind es überwiegend CD8 + T-Zellen mit einem αβ-T-Zell Rezeptor. Etwa 10 % der intraepithelialen T-Lymphozyten beim Menschen tragen den γδ-T-Zell Rezeptor. Das sind prozentual immer noch deutlich mehr γδ-T-Zellen als in anderen Epithe- lien des Menschen. Bei der Maus tragen etwa 50% der intraepithelialen T-Zellen den γδ-T-Zell Rezeptor. Sowohl die αβ- als auch die γδ-Rezeptoren der intraepi- thelialen T-Zellen besitzen eine geringe Variabilität. Vermutlich dienen sie ebenfalls

Lymphatische Organe

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Lymphatische Organe 19 Abb. 1.10 Das Immunsystem in der Mukosa des Gastrointestinaltraktes.Mukosa assoziierte, lym-

Abb. 1.10 Das Immunsystem in der Mukosa des Gastrointestinaltraktes.Mukosa assoziierte, lym- phatische Gewebe in der Lamina propria werden Peyersche Plaques genannt. Sie sind ähnlich wie ein Lymphfollikel aufgebaut. Hier können B-Zellen gegen Antigene aktiviert werden, die vom In- testinaltrakt über M-Zellen in die subraepithelialen Gewebe transportiert werden. Plasmazellen, die aus den Follikeln hervorgehen, sezernieren große Mengen an IgA. Neben Lymphozyten, wird die Lamina propria noch von dendritischen Zellen, Makrophagen und eosinophilen Granulozyten besiedelt

dazu, konservierte Strukturen von häufig eindringenden Mikroorganismen bzw. Antigenen zu erkennen. Die meisten T-Lymphozyten in der Lamina propria sind CD4-positiv (CD4 + ) und besitzen typische Merkmale von aktivierten T-Zellen. In der Lamina propria befinden sich außerdem Makrophagen, eosinophile Granulozyten, dendritische Zellen und eine große Anzahl von aktivierten B-Zellen sowie Plasmazellen. Mu- kosa assoziierte dendritische Zellen wandern im Zuge von Infektionen nach An- tigenaufnahme in die regionalen Lymphknoten und führen dort zur Aktivierung von antigenspezifischen naiven CD4 + und CD8 + T-Zellen. Neben den verstreut in der Lamina propria liegenden Lymphozyten gibt es organisierte lymphatische Ge- webe, die als Peyersche Plaques bekannt sind. Peyersche Plaques sind ähnlich wie ein Lymph- oder Milzfollikel aufgebaut. Diese Mukosa-Follikel besitzen im Inneren eine B-Zell reiche Region, die häufig ein Keimzentrum enthält. Peyersche Plaques enthalten eine geringe Anzahl von interfollikulären CD4 + T-Zellen. Bei Mäusen be- trägt die Anzahl von B-Zellen etwa 50 %–70 %, die der T-Zellen 10 %–30 %. Einige der epithelialen Zellen oberhalb der Peyerschen Plaques sind M (Membran)-Zellen (Abb. 1.10). M-Zellen besitzen keine Mikrovilli, können aktiv pinozytieren und

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Das Immunsystem

Definition Mikrovilli fingerförmige, meist unverzweigte Ausstülpungen (100–800 nm; 50–100 nm dick) der

Definition

Definition Mikrovilli fingerförmige, meist unverzweigte Ausstülpungen (100–800 nm; 50–100 nm dick) der
Mikrovilli fingerförmige, meist unverzweigte Ausstülpungen (100–800 nm; 50–100 nm dick) der Plasmaoberfläche am

Mikrovilli fingerförmige, meist unverzweigte Ausstülpungen (100–800 nm; 50–100 nm dick) der Plasmaoberfläche am Resorptionspol bestimmter Epithel- zellen (z.B. Enterozyten der Darmwand). Sie sind meist von einer Filament- bzw. Schleimschicht (fuzzy coat: Glykokalix) bedeckt. Durch Vergrößerung der Zellober- fläche verbessern sie die Resorption. Pinozytose Aufnahme kleiner Flüssigkeitsmengen mit darin gelösten Partikeln in Form von Vesikeln in die Zelle. Pinozytotische Vesikel haben einen max. Durch- messer von etwa 150 nm.

transportieren Makromoleküle vom Darmlumen (Intestinaltrakt) in das subepithe- liale Gewebe der Lamina propria. Sie spielen vermutlich eine wichtige Funktion bei dem Transport von Antigenen zu den Peyerschen Plaques, sind selbst aber keine antigenpräsentierenden Zellen. Follikel, ähnlich den Peyerschen Plaques, befinden sich außerdem im Atemtrakt. Die Mandeln sind ebenfalls aufgebaut wie Peyersche Plaques. Plasmazellen, die mit Peyerschen Plaques assoziiert vorliegen, sezernieren i.d.R. Antikörper der Klasse IgA.

1.4.5

Thymus

Der Thymus, auch Bries genannt, liegt unmittelbar hinter dem Brustbein, über dem Herzbeutel (Perikard). Er wächst bis zur Pubertät, in der er seine größte Ausdeh- nung erreicht (ca. 40 g) und bildet sich danach kontinuierlich zurück. Beim alten Menschen ist er nur noch als kleiner Geweberest vorhanden. Während der Embry- onalentwicklung (Abb. 1.11) entsteht der Thymus aus einer Gewebefalte in der Pha- rynxregion (griech. Schlund, Rachen) des Embryos. An der Bildung ist das ekto- dermale Embryonalgewebe der dritten Kiemenspalte und das entodermale Gewebe der dritten Schlundtasche beteiligt. Nach etwa neuneinhalb Tagen der Entwicklung kommt es zur Invagination beider Gewebe, die aufeinander zuwachsen. Die ekto- dermale Zellschicht umwächst das entodermale Gewebe. Nach etwa elfeinhalb Tagen ist das Entoderm vollständig umwachsen und der unreife Thymus wird isoliert. Das innenliegende, entodermale Gewebe bildet die

Historie Thymus Die Bedeutung des Thymus für die T-Zell Entwicklung wurde zuerst durch Beobachtung bei

Historie

Historie Thymus Die Bedeutung des Thymus für die T-Zell Entwicklung wurde zuerst durch Beobachtung bei Kindern
Thymus Die Bedeutung des Thymus für die T-Zell Entwicklung wurde zuerst durch Beobachtung bei Kindern

Thymus Die Bedeutung des Thymus für die T-Zell Entwicklung wurde zuerst durch Beobachtung bei Kindern mit schwerer Immunschwächekrankheit entdeckt. Bei Menschen mit dem DiGeorge-Syndrom oder bei Mäusen mit der nude-Mutation (ruft Haarlosigkeit hervor) kann sich der Thymus nicht entwickeln. Es werden zwar B-Lymphozyten gebildet, aber kaum T-Lymphozyten.

Lymphatische Organe

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Lymphatische Organe 21 Abb. 1.11 Embryonalentwicklung des Thymus bei der Maus. Das ektodermale Gewebe der 3.

Abb. 1.11 Embryonalentwicklung des Thymus bei der Maus. Das ektodermale Gewebe der 3. Kiemenspalte umwächst während der Embryonalentwicklung das entodermale Gewebe der 3. Schlundtasche. Dabei wachsen beide Gewebe einwärts und bilden Strukturen, die als Cervicalves- ikel (cervical: Hals) bezeichnet werden. Nach etwa 12 Tagen ist das Entoderm vollständig durch das Ektoderm umwachsen und der unreife Thymus wird isoliert

Markregion des Thymus, während das außenliegende, ektodermale Gewebe den Cortex bildet. Der vollständig differenzierte Thymus ist von einer Bindegewebskapsel umge- ben. Er besteht aus mehreren Thymuslappen (Lobuli) (Abb. 1.12), die durch Trabe- kel voneinander getrennt sind. Jeder Thymuslappen besitzt eine innere Markregion und eine äußere Cortexregion. Die Cortexregion besteht aus cortikalen Epithelzel- len, die von unreifen Thymozyten umgeben sind. Die Markregion besteht aus me- dullären (lat. medulla = Mark) Epithelzellen, reifen Thymozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen. Makrophagen und dendritsche Zellen wandern aus dem Kno- chenmark in den Thymus ein und besitzen eine zentrale Funktion für die Differen- zierung der Thymozyten. Granuläre Bereiche innerhalb der Markregion werden als Hassal-Körperchen bezeichnet. Sie sind möglicherweise Ort des Abbaus von apo- ptotischen Zellen. Der Thymus ist das Organ, in dem sich T-Zellen entwickeln. Im Thymus wird jede sich entwickelnde T-Zelle in ihrer Reaktivität auf ein bestimmtes Antigen festgelegt; es entstehen antigenspezifische T-Zellen. Darüber hinaus ist der Thymus eine endokrine Drüse. Er produziert die Hormone Thymosin und Thymo- poetin, die Bedeutung für die Differenzierung und Teilungsrate von T-Zellen in den Lymphknoten haben. Mit Einsetzen der Pubertät bildet sich der Thymus zurück (Involution), so dass bei Erwachsenen nur noch ein Thymusrestkörper übrig bleibt, der hauptsächlich aus Fettgewebe besteht. Die verminderte Bildung von antigenspezifischen T-Zellen als Folge einer al- tersabhängigen Thymusdegeneration führt im Alter zu einer verminderten Leis- tungsfähigkeit des Immunsystems, so dass ältere Menschen oftmals anfälliger ge- genüber Infektionen wie grippale Infekte oder Bronchitis sind. Ebenfalls können

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Das Immunsystem

22 1 Das Immunsystem Abb. 1.12 Thymuslappen. Thymozyten wandern in den Thymus ein. Sie vermehren sich

Abb. 1.12 Thymuslappen. Thymozyten wandern in den Thymus ein. Sie vermehren sich im Cortex und wandern anschließend in die Markregion. Hier befinden sich antigenpräsentierende Zellen (APC), die an dem Reifungsprozess der Thymozyten beteiligt sind. Reife Thymozyten verlassen als naive T-Zellen (TZ) den Thymus und gelangen in den Blutkreislauf

veränderte Körperzellen weniger effektiv erkannt und beseitigt werden, so dass die „Tumor-Anfälligkeit“ mit zunehmendem Alter wächst.

1.5

Die Wanderung von Lymphozyten zwischen Blut und Lymphe

B- und T-Lymphozyten, die noch keinen Antigenkontakt hatten, wandern zwi- schen Blut und sekundären lymphatischen Organen hin und her – sie rezirku- lieren. Die Rezirkulierung beruht auf spezifischen Wechselwirkungen zwischen Adhäsionsmolekülen auf der Zelloberfläche der Lymphozyten mit Adhäsionsmole- külen auf speziellen Endothelzellen, die bestimmte kleine Venen (die sogenannten

Definition Endokrine Drüsen Sie geben ihr Sekret in das Blut oder die Lymphe ab. Exokrine

Definition

Definition Endokrine Drüsen Sie geben ihr Sekret in das Blut oder die Lymphe ab. Exokrine Drüsen
Endokrine Drüsen Sie geben ihr Sekret in das Blut oder die Lymphe ab. Exokrine Drüsen

Endokrine Drüsen Sie geben ihr Sekret in das Blut oder die Lymphe ab. Exokrine Drüsen sondern ihr Sekret nach außen, bzw. in Körperhöhlen ab. Ektoderm und Entoderm Gewebeschichten noch wenig differenzierter Zellen im tierischen und menschlichen Keim, die während der Embryonalentwicklung gebildet werden und aus denen später bestimmte Organsysteme hervorge- hen. Sie werden auch als Keimblätter bezeichnet. Zu diesen zählt ebenfalls das Mesoderm.

Die Wanderung von Lymphozyten zwischen Blut und Lymphe

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postkapillaren Venen) der sekundären lymphoiden Organe auskleiden. Die Adhäsi- onsmoleküle, die auf der Zelloberfläche von Lymphozyten exprimiert werden und für das Erreichen ihres Bestimmungsortes (homing) verantwortlich sind, werden als Homing-Rezeptoren bezeichnet. Die postkapillaren Venen werden auch als Venolen mit hohem Endothel bezeich- net (vgl. 1.4.1). Die Wechselwirkung der Adhäsionsmoleküle ist so spezifisch, dass von allen Blutzellen, die in Kontakt mit diesen Endothelialzellen kommen, aus- schließlich die Lymphozyten vorübergehend haften bleiben und anschließend in den Lymphknoten einwandern. Vermutlich gibt es zwei Wege, auf denen die Lymphozyten in den Lymphknoten einwandern können. Zum einen können sie zwischen den Endothelzellen entlang in den Lymphknoten gelangen. Dieser Weg wird auch als der parazelluläre Weg oder als Peripoloese (gr. peri: herum, polemai: wandern) bezeichnet. Zum anderen gibt es Hinweise, dass naive Lymphozyten ebenfalls durch die Endothelzellen der HEV hindurchwandern können, um in den Lymphknoten einzutreten. Dieser Weg wird als der transzelluläre Weg oder als Emperiploese (gr. em: innen) bezeichnet. Allge- mein wird der Durchtritt von Lymphozyten durch das Gefäßendothel Diapedese (gr. dia: hindurch, pedes: zu Fuß) genannt. Während ihrer Rezirkulierung zwischen Blut und Lymphe treffen T-Zellen in den Lymphgeweben täglich auf Tausende von antigenpräsentierenden Zellen. Sobald die Lymphozyten in den Lymphgeweben durch ihr Antigen von antigenpräsentierenden Zellen aktiviert werden, verlieren sie die für die Wanderung durch lymphoide Or- gane notwendigen Homing-Rezeptoren. Sie beginnen nun solche zu exprimieren, die sie an den Ort bringen, an dem sie gebraucht werden (Entzündungsort). Die wichtigste Gruppe von Adhäsionsmolekülen, die dafür notwendig ist, dass Lymphozyten ihren Bestimmungsort erreichen, sind die Selektine. Sie kön- nen auf Leukozyten (L-Selektin -CD62L-) oder auf dem Gefäßendothel (E-Selektin -CD62E-, P-Selektin -CD62P-) exprimiert werden. L-Selektin wird von zirkulie- renden T-Lymphozyten exprimiert und leitet sie bei ihrer Wanderung vom Blut in periphere Lymphgewebe. L-Selektin bindet an den Kohlenhydratanteil der Mucin ähnlichen Moleküle vom Typ Lewis, die als vaskuläre Adressine bezeichnet werden. Dazu zählen z.B. CD34 und GlyCAM-1, die auf Venolen mit hohem Endothel zu finden sind. Ein weiteres Adressin, MAdCAM-1, wird auf dem Schleimhautendo- thel exprimiert und kontrolliert den Eintritt von Lymphozyten in das Schleimhaut assoziierte lymphatische Gewebe, z.B. bei den Peyerschen Plaques im Dünndarm. P- und E-Selektin wird am Infektionsherd auf dem Gefäßendothel exprimiert und leitet aktivierte Lymphozyten dorthin. Dort angekommen, treten die Lymphozyten durch das Gefäßendothel hindurch (Diapedese) und wandern in das entzündete Gewebe ein. Die Diapedese ist mechanistisch betrachtet ein anderer Vorgang als die Emperiploesis. Bei der Diapedese wandern die Lymphozyten zwischen den Endothelzellen hindurch – und nicht durch sie hindurch. Hierbei exprimiert das Gefäßendothel zunächst P-Selektin auf seiner Zelloberfläche. Mit zeitlicher Verzö- gerung von einigen Minuten bis Stunden wird Selektin-E, CD31 und die Integrine ICAM-1 und VCAM-1 exprimiert. Die Endothelzellen ziehen sich zusammen. Da- bei lösen sich die dichten Zell–Zell-Verbindungen zwischen den Zellen auf und die

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Das Immunsystem

Definition CD Cluster of Differentiation bezeichnet Zelloberflächen-Moleküle, die von Anti- körpern erkannt werden

Definition

Definition CD Cluster of Differentiation bezeichnet Zelloberflächen-Moleküle, die von Anti- körpern erkannt werden
CD Cluster of Differentiation bezeichnet Zelloberflächen-Moleküle, die von Anti- körpern erkannt werden und dadurch

CD Cluster of Differentiation bezeichnet Zelloberflächen-Moleküle, die von Anti- körpern erkannt werden und dadurch eine Aussage über den Zelltyp und/oder Differenzierungszustand der Zelle ermöglichen. Die CD Nomenklatur wurde 1982 auf dem „1st International Workshop and Conference on Human Leukocyte Dif- ferentiation Antigens (HLDA)“ in Paris etabliert. Letztlich besteht der Sinn in der Vergabe einer einheitlichen Nomenklatur für die vielen Oberflächenmoleküle, die von unterschiedlichen Antikörpern erkannt werden. Bei CD71 handelt es sich bei- spielsweise um den Transferrin Rezeptor. Lektine oftmals pflanzliche Proteine mit hoher Affinität zu spezifischen Zucker- resten. Einige pflanzliche Lektine führen dazu, dass rote Blutkörperchen verklum- pen (agglutinieren). Diese Lektine werden auch als Phytohaemagglutinine (PHA; phyton gr. Pflanze) bezeichnet. Vertreter der Lektine besitzen oftmals die Funktion von Adhäsionsmolekülen, wie beispielsweise die Selektine. GlyCAM-1 Glycosylation dependent cell adhesion molecule 1 MadCAM Mucosal addressin cell adhesion molecule-1 ICAM Intercellular adhesion molecule-1 VCAM Vascular cell adhesion molecule-1

Lymphozyten können zwischen ihnen hindurchwandern. Ebenfalls strömt Plasma zusammen mit Serumbestandteilen aus den Gefäßen in das Gewebe ein. Die Ent- zündungsstelle schwillt an. Die Selektine sorgen zwar für die spezifische Wechselwirkung der Lymphozyten mit ihrem Bestimmungsort, sie befähigen die Zellen aber nicht, die Endothelbarri- ere zum lymphatischen Gewebe zu überwinden. Dafür sorgen Adhäsionsmoleküle aus der Integrin-Familie sowie der Immunglobulin-Super-Genfamilie. Die Integrine ICAM-1 und VCAM-1 gehören beispielsweise in die Familie der Immungobulin- Super-Genfamilie. Sie besitzen ebenfalls eine zentrale Funktion bei der nachfol- genden Wechselwirkung der Lymphozyten mit ihren Zielzellen.

1.6

Angeborene und erworbene Immunität

Die Mechanismen der angeborenen Immunität (vgl. Kap. 5.2, Kap. 7) sind die ersten aktiven Effektorreaktionen, die nach einer Infektion wirksam werden. Sie dienen dazu, die Verbreitung des Erregers einzudämmen und dadurch Zeit zu gewinnen, bis die Effektorreaktionen der erworbenen Immunität zum Tragen kommen. Der Begriff „erworbene Immunität“ leitet sich letztlich daher ab, dass die entsprechenden Effektormechanismen nicht sofort nach erfolgter Infektion eintre- ten, sondern sich gewissermaßen erst „entwickeln“ müssen. Die Immunabwehr von pathogenen Keimen durch Phagozytose ist einer der er- sten Abwehrmechanismen (Effektormechanismen) die 0–4 h nach einer Infektion

Angeborene und erworbene Immunität

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Angeborene und erworbene Immunität 25 Abb. 1.13 Ilja Iljitsch Metschnikow. (Quelle: Cour- tesy of the National

Abb. 1.13 Ilja Iljitsch Metschnikow. (Quelle: Cour- tesy of the National Library of Medicine)

greifen. Für die Entdeckung der Phagozytose als einem wesentlichen Immunab- wehrmechanismus wurde Ilja Iljitsch Metschnikow 1908 der Nobelpreis verliehen (Abb. 1.13). Die Effektormechanismen der erworbenen Immunität fangen 4–96 h nach der Infektion an zu wirken, falls voraktivierte Lymphozyten (B- und T-Zellen) vorhanden sind. Stehen diese nicht zur Verfügung, beginnen die Abwehrreaktionen der erworbenen Immunität in etwa 96 h nach der Infektion zu wirken. Zu der angeborenen Immunität zählen zelluläre wie auch humorale Abwehrme- chanismen (Abb. 1.14). Zelluläre Abwehrmechanismen werden u.a. durch Makro-

Definition Phagozytose gr. phagein : fressen; ein dynamischer und energieabhängiger (ATP verbrauchender) Prozess der

Definition

Definition Phagozytose gr. phagein : fressen; ein dynamischer und energieabhängiger (ATP verbrauchender) Prozess der
Phagozytose gr. phagein : fressen; ein dynamischer und energieabhängiger (ATP verbrauchender) Prozess der Aufnahme von

Phagozytose gr. phagein: fressen; ein dynamischer und energieabhängiger (ATP verbrauchender) Prozess der Aufnahme von Partikeln (> 250 nm) in eine eukary- ontische Zelle. Die aufgenommenen Partikel gelangen in Phagosomen, in denen sie im weiteren Verlauf durch Hydrolasen abgebaut werden.

Historie Ilja Iljitsch Metschnikow (*15. Mai 1845, † Paris 15. Juli 1916, russ. Biologe, ab

Historie

Historie Ilja Iljitsch Metschnikow (*15. Mai 1845, † Paris 15. Juli 1916, russ. Biologe, ab 1890
Ilja Iljitsch Metschnikow (*15. Mai 1845, † Paris 15. Juli 1916, russ. Biologe, ab 1890

Ilja Iljitsch Metschnikow (*15. Mai 1845, † Paris 15. Juli 1916, russ. Biologe, ab 1890 Professor am Institut Pasteur in Paris) entdeckte, dass Bakterien durch Leukozyten „aufgefressen“ (phagozytiert) wurden. Er erkannte dies als einen wichtigen Ab- wehrmechanismus gegen Infektionen und erhielt dafür 1908 zusammen mit Paul Ehrlich den Nobelpreis für Medizin.

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Das Immunsystem

26 1 Das Immunsystem Abb. 1.14 Übersicht über die Abwehrmechanismen der angeborenen sowie der erworbenen Immunität

Abb. 1.14 Übersicht über die Abwehrmechanismen der angeborenen sowie der erworbenen Immunität

phagen und polymorphkernige Leukozyten vermittelt. Sie sind in der Lage, Anti- gene zu phagozytieren und dadurch zu eliminieren. Von ebenso großer Bedeutung sind die natürlichen Killerzellen. Sie können Vi- rus infizierte Zellen aufspüren und eliminieren. Sie haben aber auch eine wichtige Funktion bei der Beseitigung von entarteten Zellen, aus denen ein Tumor entste- hen könnte. Zu den humoralen Mechanismen der angeborenen Immunität gehö- ren das Komplementsystem sowie antimikrobielle Substanzen wie Lysozym und Interferone. Allein die angeborene Immunität reicht aber noch nicht aus, um einen ausrei- chenden Schutz in einer sich ständig verändernden Umwelt zu gewährleisten. Das Immunsystem muss ein Höchstmaß an Flexibilität hinsichtlich der spezifischen Er- kennung von möglichen Krankheitskeimen besitzen. Es muß sich bei einem Zweit- kontakt mit demselben Krankheitserreger an diesen „erinnern“, um eine schnellere und effektivere Bekämpfung einleiten zu können als bei dem ersten Kontakt. Hier- für haben sich im Laufe der Evolution ebenfalls humorale sowie zelluläre Abwehr- mechanismen entwickelt, die als Effektormechanismen der erworbenen Immunität bezeichnet werden (Abb. 1.14). Die Effektorzellen der erworbenen Immunität sind die B- und T-Zellen. B-Zellen vermitteln über Antikörper die humorale Immuni- tät, T-Zellen die zellgebundene Immunität. Die Zellen der angeborenen und erwor- benen Immunität arbeiten zusammen. Phagozytierende Zellen der angeborenen Immunität wie die Makrophagen oder dendritischen Zellen sind unerlässlich für die Aktivierung der Effektorzellen der erworbenen Immunität. Umgekehrt können Antigene viel leichter von Phagozyten phagozytiert werden, wenn sie mit Antikör- pern umgeben sind.

Angeborene und erworbene Immunität

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Angeborene und erworbene Immunität 27 Tafelbild 1 Aufgaben Beschreiben Sie das Tafelbild Spezielle Literatur Allan RS,

Tafelbild 1

Aufgaben

Beschreiben Sie das Tafelbild

Spezielle Literatur

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