Sie sind auf Seite 1von 22

14-12-2011

Sinalizao celular
Susana Mendes

14-12-2011

Sinalizao clula - clula


Nenhuma

clula uma ilha

As clulas comunicam umas com as outras As clulas enviam e recebem informaes (sinais) A informao retransmitida para o interior da clula para produzir uma resposta (transduo do sinal)

Etapas da sinalizao celular

Receo do sinal

Recetores Mudana de sinal externo para mensagem intracelular Modificao do comportamento das clulas

Transduo do sinal

Resposta celular

14-12-2011

Etapas da sinalizao celular


Os efeitos da ativao de recetores de superfcie celular so mais complicadas do que uma simples cascata passo-a-passo Extensa rede e informao cruzada Nenhum processo de sinalizao um evento linear A integrao a resposta

A clula reage a estmulos exteriores:

Desenvolvendo-se

Dividindo-se Diferenciando-se A ausncia de estmulos provoca a morte da clula

14-12-2011

Os estmulos podem ser provenientes de:

Contato com clulas vizinhas Interao com a matriz extracelular Atividades eltricas ou mecnicas Substancias extracelulares (ligantes)

Os estmulos alteram na clula


Enzimas (atividade) Citoesqueleto (organizao)

Permeabilidade inica Sntese de DNA Sntese de RNA

14-12-2011

A transduo do sinal envolve:


Recetor proteico do sinal extracelular Sinais (substancias) intracelulares direta ou indiretamente relacionadas com o recetor Protenas sobre as quais atuam os sinais intracelulares Resultado final (da ao do sinal): alteraes morfofuncionais da clula
9

Ligao a recetores membranares de substancias (primeiro mensageiro) induz:


Ativao

de efetores Aumento da concentrao intracelular de substncias mensageiros secundrios

10

14-12-2011

Mensageiros secundrios

Pequenas molculas intracelulares de curta durao Elevada concentrao do mensageiro secundrio provoca uma rpida alterao na atividade de uma ou mais enzimas celulares A remoo ou degradao do mensageiro secundrio termina a resposta celular A mensagem codificada pela concentrao 4 classes de mensageiros secundrios

Nucleotidos cic

4Ex: Ca2+, DG, Cer, IP3, cAMP, cGMP


11

Mensageiros secundrios

4 classes de mensageiros secundrios

Nucleotidos ciclicos

cAMP (adenosina monofosfato ciclica) cGMP (guanosina monofosfato ciclica) DAG, Cer

Lpidos derivados da membrana

Ca2+ xido ntrico (NO)


Gs de difuso rpida Produzido pela xido nitroso sintetase Inativa pela ligao ao O2 ou pela ligao hemoglobina

12

14-12-2011

Complexidade da sinalizao celular

Mesmo sinal

clulas diferentes

respostas diferentes

13

Molculas

sinal extracelulares

Molculas

sinal intracelulares

14

14-12-2011

Molculas sinal extracelulares


Protenas

e pptidos: hormonas,

citocinas Amino acidos: adrenalina, tiroxina Esteroides: hormonas sexuais, glucocorticosteroides Derivados de cidos gordos: prostaglandinas
15

Molculas sinal extracelulares


Protenas

e pptidos: hormonas,

citocinas Amino acidos: adrenalina, tiroxina Esteroides: hormonas sexuais, glucocorticosteroides Derivados de cidos gordos: prostaglandinas
16

14-12-2011

Molculas sinal intracelulares

de Ca2+ Diglicerol IP3 AMPc, GMPc (nucleotidos) Ras, JAK, Raf (proteinas)
Ies

17

Formas de sinalizao celular em animais


Direta Endcrina

18

14-12-2011

Formas de sinalizao celular em animais

Parcrina

No sistema parcrino as molculas sinalizadoras libertadas por um clula afetam apenas as clulas nas proximidades. A conduo por um neurotransmissor de um sinal de uma clula nervosa para outra clula nervosa ou de uma clula nervosa para um musculo (induzindo ou inibindo a sua contrao) ocorre via parcrina. Algumas molculas sinalizadoras podem atuar numa curta ou longa distncia. o caso da efinefrina que funciona como um neurotransmissor (sinalizao parcrina) ou como uma hormona (sinalizao endcrina). 19

Formas de sinalizao celular em animais Autcrina

Na sinalizao autcrina as cl. respondem a subs. que elas prprias libertam. Alguns fatores de crescimento atuam desta forma e as culturas de clulas que frequentemente segregam reguladores de crescimento que estimulam o seu crescimento e proliferao. Este o tipo de sinalizao das clulas tumorais, as quais super-produzem e libertam fatores de crescimento que estimulam a proliferao inapropriada e desregulada delas prprias e de clulas no tumorais adjacentes.
20

10

14-12-2011

Formas de sinalizao celular em animais Sinais sinpticos (neurotransmissores) Sinais gasosos (NO)

21

A ligao a recetores membranares de substancias (primeiro mensageiros) induz:

22

11

14-12-2011

Recetores

Recetores

Molculas especializados em reconhecer sinais (podem estar dentro da clula ou fora)

Especficos para um sinal (reconhecem apenas o sinal para que esto programados)

A energia do sinal (estmulo) ou a acoplagem do

ligante, alteram a estrutura do recetor que


induzir a resposta celular
24

12

14-12-2011

Recetores membranares e intracelulares

Recetores intracelulares (nucleares/citoplasmticos)

Localizados na superfcie da clula (recetores membranares)


25

Recetores intracelulares
Se

uma substancia consegue atravessar a membrana, vai-se ligar a recetores intracelulares Localizados no ncleo ou no citoplasma O ligante ativa fatores de transcrio Efeito genmico

26

13

14-12-2011

Ligantes dos recetores intracelulares


Molculas

hidrofilicas de pequenas dimenses que conseguem atravessar a membrana


Hormonas esteroides Hormonas da tiroide Vitamina D3 cido retinoico

27

Os ligantes nucleares so estruturalmente diferentes

Esteroides

Estrognio (ER ,) Progesterona (PR) Androgenio (AR) 1, 25-(OH)2-vitamina D3 (VDR) trans-cido retinoico (RAR ,, ) 9-cis-cido retinoico (RXR ,, ) cidos gordos (PPAR ,, ) Hormonas da tiroide (TR ,)

Hormonas lipofilicas no-esteroides


Recetores Orfos (sem ligante ou ligante desconhecido)


28

14

14-12-2011

4 classes de recetores nucleares

29

Ativao e represso gnica por recetores nucleares

30

15

14-12-2011

Modelo de ativao dos recetores intracelulares


Ligante ativa o recetor O recetor ativado ligase as sequencias de DNA denominadas Hormone response elements (HRE)

Localizado no lado 5 dos genes alvo

O terminal-N tem um dominio de ativao transcricional


31

Modelo de ativao dos recetores intracelulares

Na ausncia da hormona a ativao transcricional inibida A ligao da hormona liberta o complexo proteico de inibio Exposio do domnio de ligao ao DNA

32

16

14-12-2011

Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares ex: AR (recetor/androgenio)

1) dissociao de protenas inibitrias associadas ao recetor( heat-shock protein 90 (HSP90), ativando o complexo; 2) transporte intra-nuclear do complexo andrgenio/recetor; 3) dimerizao do recetor; 4) ligao com elementos de resposta hormonal (HRE); 5) associao com vrios co-fatores transcricionais, resultando no estmulo da transcrio de genes ligados aos elementos de resposta. A ligao do andrgenio ao AR resulta em mudanas conformacionais no recetor e alterao da protena que permitir sua interao com outras protenas celulares e incio dos seus efeitos biolgicos.
33

Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares

Exemplo: recetor nuclear de testosterona

Sndrome de insensibilidade a andrognios


Indivduos sexo masculino, caritipo 46, XY Testculos permanecem no abdmen Indivduos desenvolvem carateristicas sexuais tpicas do sexo feminino (ausncia de pelos pbicos e axiais, lbios vulvares, clitris e vagina curta) Mutao do gene (localizado no cromossoma X) que codifica o recetor para a testosterona

A deficincia do recetor incapacita a ligao da testosterona: as clulas no respondem testosterona

34

17

14-12-2011

Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares

Recetores de esteroides (estrognio/progesterona)

Tamoxifeno atividade farmacolgica contra cancros da mama hormono-dependentes Antagonista de estrognios (liga-se ao recetor nuclear do estrognio)

35

Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares

Recetores de esteroides (estrognio/progesterona)

Mifeprestona antagonista da progesterona (liga-se ao recetor nuclear de progesterona) Interfere com a ao desta hormona no processo de implantao do ovo no tero

36

18

14-12-2011

Vias de sinalizao envolvendo recetores citoplasmticos

Recetores de NO em clulas do musculo liso associado a vasos sanguneos

37

Vias de sinalizao envolvendo recetores citoplasmticos

Ligao do NO num recetor associado a uma guanilil ciclase citoplasmtica que vai promover o relaxamento do musculo liso vascular

38

19

14-12-2011

Porque precisamos de recetores membranares?

A maioria dos sinais no consegue atravessar a membrana Se no chegam aos recetores, no funcionam Mas podem enviar um mensageiro.. Quando ativado, um recetor membranar passa o sinal para a fase intracelular atravs de mensageiros secundrios

39

40

20

14-12-2011

Recetores membranares

Recetores acoplados a canais inicos

Recetores acoplados s protenas G (GPCRs)

41

Recetores membranares

Recetores acoplados a enzimas

Recetores das citocinas, TGF, Hh, Wnt, Notch

42

21

14-12-2011

Recetores acoplados a canais inicos

Ligantes que usam recetores canais inicos Neurotransmissor acetilcolina

43

Recetores associados a protenas G

Os recetores associados a protenas G so protenas transmembranares s quais se associam as protenas G heterotrimricas

44

22