DOSSI CIENTFICO

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Manejo da Obesidade com PinnoThin cido Pinolnico

Prof. Dr. Bruno Geloneze, endocrinologista Profa. Dra. Marciane Milanski, nutricionista Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP

ndice
Pg. 3 Pg. 3 Pg. 3 Pg. 4 Pg. 4 Pg. 4 Pg. 6 Pg. 6 Pg 7 Pg. 9 Pg. 10 Pg. 13 Pg. 13 Pg. 13 Pg. 14 I - Obesidade como uma doena crnica, neuroqumica e recidivante II - Tratamento da obesidade: abordagem e objetivos teraputicos III - Controle hormonal do peso e implicaes para o tratamento da obesidade IV Controle central do apetite V Controle perifrico do apetite: fatores adipostticos VI - Controle perifrico do apetite: hormnios gastrointestinais VII Regulao neuroendcrina do consumo alimentar VIII - Obesidade e inflamao hipotalmica IX - Papel dos cidos graxos na obesidade X - cido Pinolnico: aspectos funcionais e estruturais XI - Tratamentos clnicos atuais para a obesidade XII - Presente e futuro do tratamento da obesidade: nutracuticos XIII - cido Pinolnico: um nutracutico na abordagem da obesidade XIV - Tratamento da obesidade: consideraes finais XVI - Referncias Bibliogrficas / Leituras Recomendadas

I - Obesidade como uma doena crnica, neuroqumica e recidivante A obesidade tem assumido propores epidmicas em vrios pases no mundo incluindo o Brasil. A prevalncia de sobrepeso e obesidade depende de uma interao complexa entre fatores genticos, ambientais e comportamentais. A obesidade ocorre quando o consumo calrico ultrapassa o gasto energtico. Alm disso, existem vrias evidncias sobre a provvel presena de mecanismos de regulao do peso corporal individualizados que so influenciados por padres dietticos inadequados e uma reduzida atividade fsica em nossa populao. Apesar disso, a obesidade continua sendo considerada como uma doena comportamental, reforando a imagem negativa e estigmatizante da pessoa obesa. A presena de obesidade, em especial quando associada a uma distribuio abdominal e troncular, est associada a uma srie de anormalidades metablicas. Indivduos obesos sofrem tambm de estigmatizao social, discriminao e consequente reduo da autoestima. Assim, a perda de peso um objetivo importante em funo das doenas concomitantes e preveno do aparecimento de novos problemas relacionados obesidade. II - Tratamento da obesidade: abordagem e objetivos teraputicos A obesidade e suas co-morbidades, tais como: diabetes e hipertenso arterial, devem ser conduzidas clinicamente como condies crnicas, e, portanto, o tratamento deve ser focado em uma abordagem para toda a vida do paciente. Quando um paciente apresenta sobrepeso/obesidade ou simplesmente uma distribuio centrpeta da gordura corporal, a histria mdica e o exame clnico devem estar focados nas potenciais causas e complicaes da obesidade. Uma vez estabelecido o risco associado obesidade, a motivao para a perda de peso deve ser abordada. Pacientes desmotivados ou que simplesmente no queiram perder peso, raramente tero sucesso em um programa de perda de peso. Se ele no est pronto para reduzir seu peso, ento dever ser aconselhado a no ganhar mais peso, tentar mudar seu estilo de vida e, principalmente, a tratar suas co-morbidades de forma adequada. Para os pacientes de alto risco, os clnicos devem despender um esforo adicional para motivar seus pacientes discutindo os potenciais benefcios da perda de peso, incluindo o conceito de grandes benefcios na sade mesmo com pequenas redues, entre 5% e 10 %, no peso corporal. Para os pacientes prontos para perder peso, o tratamento inicial deve ser focado na implementao de um programa diettico e de atividade fsica adaptado ao seu estilo de vida e s suas necessidades e possibilidades fsicas. Objetivos realistas devem ser estabelecidos. Na tentativa de superar os obstculos ao tratamento, a terapia comportamental deve ser implementada. Quando os pacientes no atingem as suas metas realistas de tratamento, a abordagem farmacolgica pode ser implementada. Segundo diversos consensos de tratamento, incluindo a posio oficial da Associao Brasileira de Estudos para a Obesidade (ABESO), as medicaes

antiobesidade podem ser usadas em pacientes com ndice de massa corporal (IMC) 30kg/m ou 25kg/m na presena de co-morbidades. Nos pacientes com obesidade clinicamente grave ou mrbida, com IMC 40kg/m ou 35kg/m com co-morbidades graves, nos quais tenha havido falha dos tratamentos clnicos, a cirurgia antiobesidade, ou baritrica, uma opo teraputica. Na maioria dos pacientes h uma melhora significativa e sustentada das co-morbidades. III - Controle hormonal do peso e implicaes para o tratamento da obesidade Os humanos comem de forma episdica em refeies e lanches (snacks). Aps uma refeio, as pessoas usualmente relatam uma sensao de estarem satisfeitas ou com o estmago cheio (saciao), e mantm-se sem desejo de comer por algum tempo (saciedade). Normalmente, aps o ato de comer, existe uma reduo no desejo de alimentar-se. Os humanos comem no apenas para satisfazer o seu apetite, mas tambm como resultado de sensaes hednicas, estmulos sensoriais (cheiro e aspecto da comida), para reduo da ansiedade, por presso social ou simplesmente como um passatempo. Existe um dogma sobre a regulao dos mecanismos de fome e saciedade sendo gerados no sistema nervoso central (SNC). O tronco cerebral recebe mensagens do sistema nervoso intestinal e pela corrente sangunea passando pela rea postrema. O ncleo arqueado (ARC) do hipotlamo recebe estmulos de outras partes do crebro e tambm da corrente sangunea. No ARC existem dois grupos de neurnios: o primeiro com aes estimulantes (neuropeptdeo Y-NPY e pro-tena relacionada ao gene Agouti-AgRP), e com aes inibitrias (cocaine and amphetamine-regulated transcript-CART e propiomelanocortina-POMC). Esses neurnios penetram no ncleo paraventricular (PVN) regulando o consumo alimentar e o gasto energtico por mecanismos no totalmente conhecidos. Esse sistema regulado por estmulos inibitrios da fome provenientes do tecido adiposo (leptina) e do tubo digestivo (PYY3-36 e glucagon-like peptide 1, o GLP-1), e por estmulos positivos vindos do estmago (grelina). A anorexia psprandial no pode ser explicada simplesmente pela distenso do trato digestrio (TGI) tampouco pela absoro de nutrientes. Assim, sinais do TGI modulam a fome e chegam ao SNC tanto por nervos como pela circulao na forma de hormnios.

Grfico 1 - Podemos afirmar que uma extensa rede de comunicao ligando o crebro e os diversos tecidos modulam os agentes orexignicos a anorexignicos naturais constituindo potenciais alvos teraputicos no tratamento da obesidade.

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IV Controle central do apetite O POMC uma molcula precursora que modula a homeostasia energtica gerando o peptdeo anorexgeno, hormnio estimulador do MSH tipo alfa (-MSH), um agonista dos receptores da melanocortina 3 (MC3) e 4 (MC4). A distribuio do POMC limitada com apenas dois grupos de neurnios descritos: um no ARC, conhecido como ncleo infundibular em humanos, e outro no ncleo do trato solitrio. O AgRP um antagonista endgeno dos receptores MC3 e MC4. O -MSH exerce uma ao tnica inibitria sobre o consumo calrico e estoques de energia. Animais transgnicos e humanos com ausncia do gene do POMC ou com mutaes no MC4 so hiperfgicos e obesos. Defeitos no receptor MC4 esto associados com obesidade de incio precoce em crianas. Em um estudo com 500 indivduos obesos mrbidos, foram encontradas alteraes no gene do MC4 em 6% dos casos. O NPY um membro de uma famlia de peptdeos composta de dois principais hormnios: o peptdeo YY (PYY) e polipeptdeo pancretico (PP). NPY, PYY e PP tm uma estrutura tridimensional comum. Existem cinco tipos de receptores funcionais Y em humanos: Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5. O NPY, assim com o AgRP, um potente agente orexgeno que estimula o incio e a manuteno da alimentao via seus receptores hipotalmicos. Estudos recentes mostram que o consumo de dietas ricas em gordura rapidamente reduz a sinalizao hipotalmica NPYrgica, como tambm reduzem o mRNA de POMC no ARC. As tcnicas de produo de animais transgnicos e nocauteados (knock-out) para certos genes so armas preciosas para o entendimento da funo desses genes. Camundongos knock-out para o Y1 e Y5 so aparentemente normais, mas desenvolvem uma obesidade tardia, enquanto o knock-out para o Y4 apresenta uma baixa ingesto calrica e peso reduzido. Vrios modelos so desenvolvidos e permitem observar que o NPY age na via de sinalizao da leptina. A leptina parece exercer suas aes hipotalmicas ao causar uma hiperpolarizao dos neurnios NPY/AgRP no ARC levando uma reduo na liberao do cido gama amino butrico (GABA), o que leva a uma desinibio dos neurnios POMC. Alm disso, a leptina parece agir diretamente no sistema POMC ao despolarizar os neurnios POMC do ARC. Esse mecanismo parece desempenhar o controle homeosttico de longo prazo. A regulao de curto prazo da fome e saciedade exercida pelos gastrointestinais tambm mediada pelo ARC. O PYY3-36 age nos receptores Y2 dos neurnios NPY/AgRP inibindo seus disparos e aumentando os disparos dos neurnios POMC. Recentemente, foi descrito que o PYY3-36 age mesmo na ausncia de receptores MC4 e POMC, sugerindo um efeito direto deste hormnio. Em contraste, os efeitos orexignicos da grelina parecem ser o produto da inibio dos neurnios POMC, causada pela liberao do GABA pelos neurnios NPY/AgRP.

O papel do tronco cerebral na regulao da fome tem sido valorizado recentemente. O tronco cerebral recebe estmulos no nervo vago, da mesma forma que recebe aes de substncias da corrente sangunea via rea postrema. provvel que o POMC exera parte de sua ao via tronco cerebral. Trabalhos recentes sugerem que a grelina e GLP-1 tm seus efeitos sobre a fome mediados pelo tronco cerebral, reforando a importncia dessa regio no controle do apetite. V Controle perifrico do apetite: fatores adipostticos a) LEPTINA A leptina expressa e secretada pelo tecido adiposo branco circulando no plasma em concentraes proporcionais massa de gordura corporal. A administrao central e perifrica de leptina em roedores leva a uma reduo na alimentao e aumento no gasto energtico com reduo no peso corporal. No SNC, as aes neuroendcrinas da leptina so mediadas pelo hipotlamo. A leptina secretada na periferia entra no SNC por captao ativa ou simples difuso atravs da barreira hemato-enceflica. A leptina age no brao aferente da ala de regulao da gordura corporal. Recentemente, trabalhos sugerem que a leptina regula a atividade neuronal e liberao de NPY e tambm afeta a plasticidade de neurnios envolvidos na regulao da fome. A leptina exerce uma ao neurotrfica no hipotlamo nos ncleos paraventricular e arqueado. A hiptese de que a desnutrio fetal possa levar a defeitos irreversveis em hipotlamos de adultos por alterar a produo da leptina. Esta pode ser a base fisiopatolgica das teorias de Baker. A estrutura e funo do hipotlamo influenciadas pela leptina levariam ao desenvolvimento de um set-point hipotalmico para o controle do peso corporal. b) INSULINA A insulina pode agir de forma sincronizada com a leptina preenchendo a funo de um sinal do grau de adiposidade existente. Os nveis basais de insulina tm boa correlao com os ndices de adiposidade. A insulina transportada atravs da barreira hematoenceflica causando a expresso de genes nas reas cerebrais de controle da fome. A infuso central de insulina reduz a ingesto calrica em animais. Defeitos hipotalmicos na sinalizao de insulina, tal como com a leptina, causam um aumento no consumo alimentar e adiposidade. Estudos recentes mostram a existncia de uma via de sinalizao comum (cross-talk) entre os sinais hipotalmicos da leptina e da insulina. VI - Controle perifrico do apetite: hormnios gastrointestinais a) COLECISTOCININA (CCK) Este o peptdeo mais estudado e conhecido em relao ao apetite. A CCK liberada na circulao na presena de alimentos, especialmente gorduras (ex. cidos graxos de cadeia longa, como o cido Pinolnico) e protenas (aminocidos) no duodeno, local no qual a CCK tem um efeito em receptores do nervo vago. O nervo vago transporta o sinal para o ncleo do trato solitrio no tronco cerebral e deste segue para o SNC.

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A primeira descrio do efeito supressor do apetite da CCK em humanos foi feita por Kissileff e col. mostrando que a administrao de CCK e a CCK endgena poderia suprimir a ingesto alimentar em at 19%. Outros estudos confirmaram e expandiram a magnitude dessa supresso alimentar em uma dada refeio em at 22%. Esse efeito amplificado quando h uma plenitude estomacal. interessante observar que a administrao de CCK pode acarretar uma modesta sensao de saciedade, mas seu efeito mais pronunciado pode ser visto pela reduo da quantidade de alimentos ingeridos. Assim, podemos dizer que a CCK tem um efeito predominante de saciao precoce, ao invs de um simples efeito anorexgeno. Podemos afirmar que a CCK o biomarcador da saciao tendo um papel importante no mecanismo de trmino da refeio. Alguns estudos confirmam que o aumento da CCK pode ser alcanado ao utilizar-se alimentos funcionais que estimulem a sua liberao e tenham um consequente aumento da saciao e perda de peso. b) GRELINA A grelina o nico hormnio produzido no TGI com aes orexgenas secretado predominantemente pelo estmago. A grelina estimula o consumo alimentar e a secreo de hormnio de crescimento (GH) aps sua administrao central e perifrica. Os nveis de grelina so inversamente proporcionais ao peso corporal e se elevam aps a perda ponderal em humanos, com exceo quando a perda ponderal se faz pelo bypass gstrico em cirurgias baritricas. O receptor de grelina (GHS-R) fortemente expresso no hipotlamo, incluindo o ARC, mas tambm no tronco cerebral, hipfise, TGI, tecido adiposo, etc. A grelina est relacionada ao incio (desencadeamento) da alimentao. Os efeitos orexgenos da grelina perifrica so mediados via SNC. A administrao perifrica de grelina ativa neurnios no ARC e no PVM. Os dados atuais confirmam que a grelina perifrica estimula a alimentao atravs de sua ao em neurnios NPY/AgRP e POMC da ARC sendo que sua ao depende da presena do NPY e do AgRP. A administrao crnica de grelina causa hiperfagia e obesidade em animais. Por outro lado, animais knock-out para a grelina ou para seu receptor GHS-R no exibem alterao de peso, provavelmente pela ativao compensatria de outras vias de sinalizao promotoras do apetite. c) PEPTDEO YY O PYY de cadeia longa liga-se com grande afinidade com todos os receptores Y. No entanto, a maioria do PYY estocado nas clulas sob a forma de um peptdeo de 34 aminocidos gerado pela quebra de dois aminocidos na poro N terminal. O PYY3-36 tem uma alta afinidade pelo receptor Y2 e uma menor afinidade pelos receptores Y1 e Y5. A administrao perifrica de PYY3-36 em doses que mimetizem a sua elevao ps-prandial ativam os neurnios do ARC e inibem a ingesto alimentar em roedores e humanos. O consumo de alimentos e o peso corporal de animais cronicamente tratados esto reduzidos. O PYY inibe o apetite atravs da inibio dos neurnios NPY estimuladores do apetite presentes no ARC. A

inibio do apetite induzida pelo estresse ocorre por esta mesma via. Assim, animais com a fome inibida pelo estresse no respondem ao PYY exgeno, pois a via de inibio j est saturada. Recentemente foi demonstrado em humanos, o efeito de reduo da ingesto de alimentos em voluntrios obesos e peso normal. Neste trabalho, foram observados nveis reduzidos de PYY3-36 em obesos quando comparados aos controles magros. Isto sugere que a reduo da produo de PYY3-36 pelo TGI possa estar relacionada presena de obesidade em humanos. d) POLIPEPTDEO PANCRETICO (PP) O PP liga-se com grande afinidade aos receptores Y4 e Y5. O PP encontrado predominantemente no pncreas, e liberado pelo consumo de alimentos, tendo elevaes ps-prandiais proporcionais ao total de calorias ingerido. A administrao perifrica do PP reduz a ingesto alimentar e o esvaziamento gstrico em roedores. No entanto, a administrao central do PP aumenta a ingesto alimentar e o esvaziamento gstrico. Alguns autores sugerem que a ao do PP na reduo da alimentao pode ser secundria aos seus efeitos no esvaziamento gstrico. No entanto, a infuso intravenosa de PP em humanos reduz a ingesto alimentar sem afetar o esvaziamento gstrico. O PP perifrico chega ao SNC e aumenta a expresso do NPY hipotalmico, e tambm aumenta o consumo de oxignio, estimula o sistema nervoso simptico, sugerindo que o PP possa aumentar o gasto energtico. e) GLP-1 e OXINTOMODULINA O GLP-1 e a oxintomodulina (OXM) so produzidos por um processo ps-translacional do gene do preproglucagon no SNC, no intestino delgado e no clon. Os dois peptdeos so liberados na circulao em resposta ao consumo de nutrientes e parecem exercer funes de sinais da saciedade. Os receptores de GLP-1 so encontrados no tronco cerebral, no ARC e no PVN, alm de vrios outros locais na periferia. O GLP-1 e a OXM quando injetados na periferia e no SNC inibem ou reduzem o consumo de alimentos. O bloqueio do receptor do GLP-1 inibe a ao anorexgena da OXM, sugerindo uma ao dos dois hormnios pelo mesmo receptor. possvel que a OXM tenha um receptor prprio com caractersticas muito semelhantes aos do receptor do GLP-1. A administrao perifrica de OXM ativa neurnios no ARC. O seu uso crnico causa uma reduo do ganho de peso em camundongos. A OXM pode reduzir a ingesto alimentar via ARC, enquanto o GLP-1 age via rea postrema no tronco cerebral. A administrao intravenosa de GLP-1 em humanos causa uma reduo significativa no apetite em concentraes fisiolgicas. No caso da OXM, este efeito aparece apenas quando suas concentraes atingem nveis muito elevados. interessante observar que a infuso intraperitonial de OXM reduz os nveis de grelina.

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VII Regulao neuroendcrina do consumo alimentar A regulao neuroendcrina do consumo alimentar complexa e envolve a recepo pelo crebro de impulsos gerados em neurnios do SNC e hormnios produzidos na periferia. Vrios grupos de pesquisa acadmicos e privados tm trabalhado no entendimento da regulao central do apetite. A regulao exercida pelo trato digestrio intrigante e corresponde a um campo promissor no desenvolvimento de teraputicas direcionadas para o tratamento da obesidade. Num futuro no muito distante estaremos caracterizando a produo e ao desses hormnios em um dado paciente e buscando uma teraputica especfica para o mesmo com um resultado potencialmente mais eficaz. Considerando a obesidade com uma doena neuroqumica recidivante, somente tratamentos eficazes de longo prazo sero aceitveis. VIII - Obesidade e inflamao hipotalmica Existem duas populaes j bem caracterizadas de neurnios localizadas no ncleo arqueado do hipotlamo, que so conhecidos como neurnios de primeira ordem. Em uma delas fazem parte os neurnios anorexignicos, produtores de -MSH, a partir de POMC e CART, e na outra, os neurnios orexignicos AgRP e NPY. No estado ps-prandial ou estado alimentado, h aumento nos nveis plasmticos de leptina e insulina (alm de outros hormnios intestinais e os prprios nutrientes), que atravessam a barreira hematoenceflica e se ligam a seus receptores localizados nesses neurnios de primeira ordem. Atravs de uma cascata de sinalizao intracelular, ocorre inibio dos neurnios orexignicos e estmulo dos anorexignicos. O contrrio acontece no jejum, ou seja, a sinalizao celular direciona para o estmulo dos orexignicos e inibio dos anorexignicos. Esses neurnios traduzem as informaes recebidas e transmitem para neurnios de segunda e terceira ordens, localizados em outras regies especializadas do hipotlamo, que, por fim, sero os efetores da sinalizao da leptina e da insulina no controle da fome e da termognese. A obesidade acontece quando h um descontrole em qualquer etapa desta sinalizao fome/termognese. A comum associao epidemiolgica entre obesidade e diabetes mellitus logo despertou o interesse a respeito de possveis mecanismos de resistncia hipotalmica sinalizao da insulina e da leptina como participantes da gnese da obesidade, de forma similar ao j conhecido fenmeno da resistncia perifrica insulina participando da gnese do diabetes mellitus tipo 2. H muito se observava que pacientes ou animais experimentais com diabetes mellitus, ao desenvolverem quadros infecciosos ou inflamatrios graves, apresentavam significativo comprometimento da ao da insulina mensurvel pela reduo do clearance de glicose induzido por este hormnio. Durante a instalao e a progresso do quadro infeccioso/inflamatrio, h produo e secreo de uma srie de citocinas pr-inflamatrias como TNF-, IL-1 e IL-6. Tais citocinas cumprem o papel primrio de mediar a ativao de elementos do sistema imune participantes da resposta ao agente ou mecanismo agressor. Entretanto, agindo em clulas musculares, hepticas e no tecido adiposo, tais citocinas ativam vias pr-inflamatrias que culminam com a modulao negativa

da via de sinalizao da insulina, a qual encontra em clulas desses tecidos, seus principais alvos metablicos. Vrios fatores podem estar envolvidos na resistncia molecular a ao desses hormnios atravs a induo de resposta inflamatria, como por exemplo: fatores genticos ainda no completamente esclarecidos, idade, sedentarismo, hbitos alimentares, dietas ricas em lipdios ou carboidratos, estresse e infeces.
Estresse Sedentarismo Dieta rica em lipdios Fatores genticos Dieta rica em carboidratos Idade Fatores envolvidos na resistncia hipotalmica leptina e insulina

Infeces

A superalimentao, facilitada por um aumento considervel na produo, industrializao e distribuio de alimentos hipercalricos, principalmente ricos em gordura saturada, exerce um impacto importante na regulao do apetite pelo hipotlamo. De acordo com um estudo realizado por De Souza e colaboradores, animais experimentais tratados com dieta contendo aproximadamente 40% de gordura rica em cidos graxos saturados por 16 semanas apresentam um aumento da expresso de protenas de resposta inflamatria no hipotlamo, entre elas: TNF-, IL-1 e IL6. Na presena de nveis elevados dessas citocinas, neurnios do hipotlamo apresentam ativao de vias intracelulares envolvidas com a resposta a sinais inflamatrios. Protenas com atividade serina quinase presentes nessas vias catalisam a fosforilao em serina de importantes participantes da via de sinalizao da insulina o que leva a uma resistncia molecular ao desse hormnio no hipotlamo de animais alimentados com dieta hiperlipdica.

IKK

JNK

Obesidade

Resistncia insulina

Estudos recentes em tecidos perifricos tm fornecido fortes evidncias da ativao de Toll-like receptor 2 e 4 (TLR2/4) e induo de estresse de RE como mecanismos distintos envolvidos no desenvolvimento de resistncia insulina e diabetes mellitus tipo 2 em resposta ao consumo de dietas ricas em lipdios e obesidade. Alm disso, Milanski e colaboradores mostraram que cidos graxos saturados de cadeia longa atuam predominantemente atravs do TLR4, levando a uma ativao da resposta inflamatria tambm no hipotlamo que pode potencializar a ativao de estresse de retculo endoplasmtico (RE), o qual tambm dependente do TLR4.

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Moraes e colaboradores (2009) mostram ainda que o consumo de dieta rica em gordura saturada induz apoptose em neurnios e reduo de sinapses no ncleo arqueado e no hipotlamo lateral. Efeito este dependente da composio da dieta e no da ingesto calrica, j que a ingesto da mesma quantidade de calorias pelos animais no reduziu a expresso de marcadores de apoptose. A morte de neurnios importantes para o controle da ingesto alimentar e do gasto energtico, em resposta a dietas ricas em cidos graxos saturados e citocinas inflamatrias, poderia explicar a perda da resposta central aos sinais enviados da periferia sobre o status energtico e estoques de gordura corporal. IX - Papel dos cidos graxos na obesidade Fatores nutricionais, incluindo excesso de energia, = = c - oc - o- alta densidade energtica, aumento no consumo de carboidratos e gordura na Ligao dieta so fatores que podem saturada levar obesidade. Particularmente, o aumento na quanLigao tidade de gordura diettica insaturada mostra associao com o (con gurao cis) risco de obesidade e vias de sinalizao que conectam obesidade e gordura diettica tm sido extensivamente estudadas nos ltimos anos. Os cidos graxos so cidos monocarboxlicos de longas cadeias de hidrocarbonetos acclicas, no-polares, sem ramificaes e, em geral, nmero par de tomos de carbono (4 a 22 tomos). Podem ser saturados, monoinsaturados (contm uma ligao dupla) ou poli-insaturados (contm duas ou mais ligaes duplas). Em geral, as duplas ligaes nos cidos graxos poli-insaturados esto separadas por um grupo metileno, para evitar a oxidao quando expostos em meio contendo oxignio.
O O
carboxila

diferenas no comportamento metablico, tais como oxidao e diferenas na taxa de deposio que podem contribuir para mudanas de peso.

leos e gorduras

Esse macronutriente tem importantes funes fisiolgicas como componentes no proteicos das membranas biolgicas, precursores de compostos essenciais, agentes emulsificantes, isolantes, vitaminas (A, D, E e K), fonte e transporte de combustvel metablico, alm de componentes de biossinalizao intra e intercelulares. Alm do seu papel na produo de energia, os cidos graxos so incorporados aos fosfolipdios formando o ncleo das membranas biolgicas e so utilizados em vias de transduo de sinal e alteram a expresso gnica. No entanto, devido sua propriedade hidrofbica, os cidos graxos tambm tm efeitos prejudiciais na clula e podem causar leso celular. As duas sries de cidos graxos poli-insaturados (PUFAS), n-3 e n-6 e seus derivados originam-se dos cidos cis-linolico e gamalinolnico, respectivamente. Com exceo dos cidos graxos monoinsaturados, que podem ser formados a partir dos saturados, os PUFAS no podem ser produzidos endogenamente pelos seres humanos, sendo oriundos apenas da dieta, devido falta das enzimas dessaturases delta 12 e delta 15. A nomenclatura MEGA () definida segundo numerao do carbono associada primeira dupla-ligao (3, 6 ou 9), a partir do radical metila. Essa classificao implica caractersticas estruturais e funcionais destes cidos graxos. Os principais representantes dos cidos graxos poli-insaturados so o cido aracdnico (AA) derivado do mega 6, o cido docosahexaenoico (DHA) e o cido eicosapentanoico (EPA) derivados do mega 3. A estrutura dos cidos graxos dietticos, comprimento da cadeia de carbonos, grau de insaturao, posio e configurao das duplas-ligaes podem afetar o seu destino metablico. Os estudos sobre esse assunto so controversos. Por exemplo: alguns autores relatam que o leo de peixe promove perda de peso em animais e humanos, porm outros no relatam diferena na mudana de peso em resposta ao consumo de dieta rica em leo de peixe. Quando so comparadas as ingestes dietticas de cido graxo monoinsaturado (MUFA) com a de cidos graxos saturados (SFA) em humanos, os resultados mostram uma diminuio da deposio de gordura em resposta dieta rica em MUFA. Por outro lado, Christiansen e colaboradores no viram diferena entre grupos com dietas isocalricas quando utilizada a gordura do abacate, uma mistura de leos ou gordura trans.
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H H H H H H H H H H H H H H H H O | | | | | | | | | | | | | | | | = H __ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C__ C __ | | | | | | | | | | | | | | | | OH H H H H H H H H H H H H H H H H

Como as ligaes duplas so estruturas rgidas, as molculas que as contm podem ocorrer sob duas formas isomricas: cis e trans. Os ismeros cis ocorrem na maioria dos cidos graxos naturais. Em geral, so representados por um smbolo numrico que designa o comprimento da cadeia. Os tomos so numerados a partir do carbono da carboxila. As dietas ricas em gordura podem levar obesidade devido densidade energtica desse macronutriente (1g de gordura = 9 cal; 1g de carboidrato ou protena = 4 cal). Alm disso, a gordura diettica tem poder de saciedade menor que carboidratos e protenas, por isso podem contribuir com o ganho de peso atravs do aumento da ingesto passiva. Alguns pesquisadores propuseram recentemente que a composio da gordura diettica, alm da quantidade de gordura ingerida, poderia influenciar o desenvolvimento da obesidade. Tipos diferentes de cidos graxos mostram

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PUFA
% 100

MUFA

SFA

TFA
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90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ingesto entre gorduras boas e gorduras ruins e isso contribuiria no s para um controle do peso corporal como tambm para a diminuio nos nveis de LDL colesterol, que levaria menor incidncia da mortalidade por doenas cardiovasculares. Alm de possurem alto valor energtico, os cidos graxos essenciais tm grande importncia atualmente pelo seu papel farmacolgico. Eles participam de reaes inflamatrias, esto diretamente relacionados a resistncia imunolgica, distrbios metablicos, processos trombticos e doenas neoplsicas. Por outro lado, os cidos graxos poli-insaturados, por possurem em sua estrutura qumica, duplas-ligaes, so alvos preferenciais peroxidao lipdica, resultando em radicais livres lesivos aos tecidos. O cido linoleico (18:2 6) forma o linolnico (18:3 6), que convertido em cido aracdnico (20:4 6). Este precursor da sntese de eicosanoides. Os eicosanoides so produzidos nos tecidos, sendo responsveis pela formao especificamente das prostaglandinas da srie 2, tromboxano A (TXA) e leucotrienos da srie 4, mediadores bioqumicos potentes envolvidos na inflamao, infeco, leso tecidual, modulao do sistema imune e agregao plaquetria. Em outra via, o linolnico (18:3 3) convertido, de forma lenta, em cido eicosapentanoico (EPA) e docosahexaenoico (DHA), precursores de mediadores qumicos menos potentes, as prostaglandinas da srie 3, tromboxano A e leucotrienos da srie 5, que atuariam no processo anti-inflamatrio e no inibiriam o sistema imune. Os cidos graxos mega 3 favorecem a produo de prostaciclinas, que tm os efeitos opostos ao mega 6, isto , prevenir a formao de cogulos e causar vasodilatao. Essas sries de cidos graxos mega 3 e mega 6, alm da mega 9 competem entre si, pela enzima 6 dessaturase, que uma chave metablica clssica e comum para ambas as vias metablicas e apresentam maior afinidade pelos substratos mais altamente insaturados. Logo, devido a essa natureza competitiva, cada cido graxo pode interferir no metabolismo do outro, apresentando implicaes nutricionais. Um excesso de mega 6 ir reduzir o metabolismo de mega 3, levando possivelmente a um dficit de seus metablitos, incluindo o cido eicosapentanoico. Devido ao fato de os cidos graxos essenciais necessitarem da mesma enzima para serem convertidos, ressalta-se a importante manuteno da proporo 5:1 entre megas 6 e 3 na dieta oral e enteral. Segundo Haag, a proporo de 6 e 3 pode influenciar na formao de neurotransmissores e prostaglandinas, fatores que so vitais para manter a funo cerebral normal. De modo genrico, considera-se ento que o 3 tem papel maior no mecanismo de defesa do sistema imune enquanto que o 6 participa de forma mais efetiva do processo inflamatrio. Alm disso, a composio de fosfolpides da membrana plasmtica das clulas reflete a composio diettica das gorduras e isso tambm determina se a resposta a um estmulo ser mais pr ou anti-inflamatria. Alm disso, podem afetar a interao protena/lipdio resultando em mudanas globais da funo celular. Esses efeitos podem modular as atividades receptoras, o transporte de metablitos para dentro e fora das clulas, sistemas hormonais ou outros processos de transduo por sinais.

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Fig. 1. Fatty acid composition of common fat-rich products.

Os resultados de estudos epidemiolgicos so controversos quando se considera a associao entre diferentes tipos de cidos graxos e mudanas de peso. Alguns estudos transversais mostraram associao positiva entre consumo de cidos graxos poli-insaturados (PUFA), MUFA e SFA e risco de obesidade enquanto outros no obtiveram o mesmo resultado. Estudos com animais mostram que os cidos graxos dietticos de cadeias curta e mdia parecem promover perda de peso quando comparados aos cidos graxos de cadeia longa. Da mesma forma, monoinsaturados (MUFAs) parecem favorecer a perda de peso quando comparados aos saturados (SFAs) em estudos com humanos. Erk e colaboradores mostram que a resposta para a interveno diettica foi diferente em sujeitos magros e em sobrepeso. O aumento no consumo de cidos graxos poli-insaturados (PUFA: C18:2 e C18:3), cido linolico conjugado (CLA: C18:2) e triglicerdeos de cadeia mdia (C12:0) resultou em menor expresso de genes relacionados ao metabolismo energtico em sujeitos magros, enquanto na maioria dos sujeitos em sobrepeso, a expresso de genes inflamatrios estava regulada positivamente. Apesar de resultados conflitantes, estudos com humanos acompanham as tendncias relatadas em estudos com animais, que sugerem que alguns cidos graxos so propensos oxidao e outros levam ao acmulo de gordura mesmo sob o consumo de dietas isocalricas. leos, gorduras e seus subprodutos so importantes componentes dietticos em todo o mundo. As caractersticas nutricionais desses produtos diferem no balano entre a quantidade de cidos graxos bons (essenciais) e ruins (saturados e trans). Apesar de no existirem dados muito confiveis sobre a ingesto de gorduras em grande parte dos pases, evidente que uma proporo significante de cidos graxos consumidos de saturados e menor poro de gorduras essenciais (mega 3 e 6 PUFA). A principal fonte de SFA so os produtos lcteos integrais (manteiga, leite integral, cremes e queijos gordos), gordura animal e carnes gordas (gordura de porco), leo de palma vegetal, leo de coco e gorduras dos lanches (bolos, doces e batatas fritas). Fontes importantes de insaturados so os leos vegetais, como o de soja, canola, girassol e azeite de oliva, gordura e leo de peixe, castanhas, sementes e produtos derivados. So os hbitos alimentares que vo determinar o balano na

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Outros mecanismos de atuao dos cidos graxos poli-insaturados da srie n-3 parecem funcionar independentemente da produo de eicosanoides e envolvem a modulao da expresso dos genes visados. este o caso dos genes codificadores dos inmeros fatores de transcrio das clulas imunolgicas ou inflamatrias como o PPAR. Os nveis de cidos graxos livres esto elevados na obesidade e alguns estudos sugerem que isto est associado com resistncia insulina, dislipidemias e inflamao subclnica (baixo grau). Os mecanismos pelos quais cidos graxos induzem resistncia insulina envolvem acmulo de TG e diacilglicerol nos tecidos, ativao de vrias serina/treonina quinases, reduo da fosforilao em tirosina dos substratos 1 e 2 do receptor de insulina (IRS 1/2) e comprometimento da via de sinalizao da insulina IRS/PI3K. cidos graxos livres tambm produzem inflamao subclnica atravs da ativao da via do NFB e da JNK (c-Jun NH2 terminal quinase), resultando em liberao de citocinas pro-inflamatrias e pro-aterognicas. Alm disso, contribuem para eventos cardiovasculares por promover estado protrombtico, por reduzir fibrinlise e por ativar plaquetas e matriz metaloproteinase arterial.

libera um grande nmero de outros compostos tem ajudado a entender como a obesidade pode resultar no desenvolvimento da resistncia insulina. De acordo com este conceito, a massa de tecido adiposo em expanso libera quantidades aumentadas de compostos como cido graxo livre (FFA), angiotensina 2, resistina, TNF-, interleukin 6, interleukin 1- entre outras. Alguns desses compostos, quando administrados em grande quantidade, podem produzir resistncia insulina. Portanto, a crescente ligao entre a qualidade da gordura na dieta e o risco de obesidade confirma a necessidade de grandes estudos epidemiolgicos nessa rea. Uma concluso importante diante disso tudo que tanto o total de gordura da dieta quanto a qualidade dos cidos graxos presentes deve ser considerado ao discutir a relao existente entre gordura diettica e obesidade. X - cido pinolnico: aspectos funcionais e estruturais cidos graxos poli-insaturados (PUFA), como cido linoleico, exercem importante funo metablica depois da converso em eicosanoides. No entanto, produo excessiva ou desbalanceada de alguns eicosanoides especficos est intimamente relacionada com a incidncia de vrias doenas degenerativas. Por essa razo, identificar PUFAs que tenham atividade hipocolesterolmica, mas que no so facilmente convertidos em eicosanoides biologicamente ativos pode ser interessante. O cido pinolnico um cido graxo mega 6, que tem duplasligaes na configurao cis (cis-5, cis-9, cis-12 18:3). Castanhas de pinho Koreanas so usadas na produo do leo de castanha de pinho Koreanas (KPNO) que conhecida sob nome comercial PinnoThin, sendo que esta castanha contm aproximadamente 40 vezes mais cido pinolnico que a castanha do pinho pedra Italiano, por exemplo.

O reconhecimento de que o tecido adiposo no apenas um rgo que estoca e libera cidos graxos, mas tambm sintetiza e
Common Name Systematic Name # of Carbon Atoms # of Double Bonds Structure Typical Fat Source

O O

Common Satured Fatty Acids Caproie Acid Caprylie Acid Caprie Acid Laurie Acid Myristie Acid Palmitic Acid Stearie Acid Arachidie Acid Hexanoie Acid Octanoie Acid Decanoie Acid Dodecanoie Acid Tetradecanoie Acid Hexadecanoie Acid Octadecanoie Acid Eiesanoie Acid 6 8 10 12 14 16 18 20 0 0 0 0 0 0 0 0 CH (CH)COOH CH (CH)COOH CH (CH)COOH CH (CH)COOH CH (CH)COOH CH (CH)COOH CH (CH)COOH CH (CH)COOH Butterfat Coconut Oil Coconut Oil Coconut Oil Butterfat, Coconut Oils Cottonseed, Palm Oils Cocoa butter, Animal Fat Peanut Oil

cido graxo mega-6, com duplas-ligaes na con gurao cis (cis-5, cis-9, cis-12 18:3)

Common Unsaturated Fatty Acids Palmitoleie Acid Oleie Acid *Linoleie Acid *Alpha- Linoleie Acid Arachidonie Acid EPA DHA Hexadecenoie Acid 9-Octadecenoie Acid 9,12 Octadecadienoie Acid 9,12,15 Octadecatrienoie Acid 5,8,11,14 Eicosatetraenoie Acid 5,8,11,14,17 Eicosapentaenoie Acid Docosohexaenoie Acid 16 18 18 18 20 20 22 1 1 2 3 4 5 6 CH (CH)CH=CH (CH)COOH CH (CH)CH=CH (CH)COOH CH (CH)(CH=CHCH) (CH)COOH CH (CH)(CH=CHCH) (CH)COOH CH (CH)(CH=CHCH) (CH)COOH CHCH(CH=CHCH) (CH)COOH CHCH(CH=CHCH) (CH)COOH Some Fish Oils, Beef Fat Olive, Canola Oils Soybean, Corn Oils Soybean, Canola Oils Lard Some Fish Oils Some Fish Oils

Alm disso, o KPNO pode ser considerado no genotxico em consonncia com testes especficos (Ames e NOAEL - No Observable Adverse Effect Level). Atravs deles foi estabelecido que valores de ingesto seguros entre 8.866 e 10.242mg KPNO/kg peso/dia para ratos machos e fmeas, respectivamente. Esta , na prtica, a maior dose possvel do leo na dieta. Estudos tm mostrado que PinnoThin pode suprimir o apetite o que pode ser til na preveno e no controle da obesidade. Ensaios clnicos com KPNO no tm mostrado qualquer efeito adverso ou txico em humanos se usado em nveis de at 3 g por dia por pessoa, por um perodo de oito meses. PinnoThin tem 92% de PUFAs e MUFAs, principalmente cido pinolnico (C18:3), cido linoleico (C18:2) e cido oleico (C18:1).
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*Essential Fatty Acis Prepared by the International Food Information Council Foundation HTTP://www.ifie.org

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PinnoThin estimula a liberao do hormnio intestinal supressor do apetite CCK (cholecystokinin) e pode aumentar a liberao de GLP (glucagon like peptide), que no s contribui na digesto de gorduras mas tambm envia informaes de plenitude para o crebro, ajudando a comer menos. Apenas cidos graxos com comprimento de cadeia C12 so capazes de liberar CCK-8. cidos graxos de cadeia longa so mais efetivos que cidos graxos de cadeia mdia, e poli-insaturados mais efetivos que monoinsaturados. Estudos prvios tm mostrado efeitos benficos do leo da semente do pinho Koreano no metabolismo de lipoprotenas e funo imune, porm seus efeitos nos hormnios sacietgenos foram pouco explorados. Os cidos graxos livres da semente do pinho Koreano foram aproximadamente oito vezes mais potentes em induzir a liberao de CCK-8 em comparao aos cidos graxos livres do pinho pedra Italiano, embora eles tenham perfil de cidos graxos similar. Os leos do pinho Koreano contm mais cidos graxos insaturados de cadeias maiores (que contribui mais para a liberao de CCK) e mais concentrado em cido pinolnico (15% vs. 1%). O mecanismo atravs do qual os cidos graxos livres e os triglicerdeos da semente de pinho so capazes de induzir CCK-8 e GLP-1 permanece desconhecido. A formao ou transporte de quilomicrons pode ser importante. sabido que cidos graxos de cadeia curta <12 so transportados do entercito diretamente para a circulao sistmica via veia porta, enquanto os cidos graxos de cadeia longa 12 so absorvidos para a circulao linftica como quilomicrons. Quando o transporte de quilomicrons foi bloqueado com inibidores especficos, a supresso de ingesto alimentar exercida pelos cidos graxos tambm foi bloqueada; portanto, especula-se que a via de sinalizao da CCK-8 est estreitamente relacionada com o transporte de quilomicrons. O fato de que apenas cidos graxos com pelo menos 12 tomos carbonos ou mais induzem CCK-8 est a favor deste mecanismo, sugerindo que cidos graxos livres e triglicerdeos da castanha do pinho podem particularmente afetar a formao ou transporte de quilomicrons e assim influenciar a liberao de CCK-8 que ativa seus receptores nas fibras aferentes do nervo vago, enviando sinais sacietgenos para o crebro, reduzindo o esvaziamento gstrico. Isso limita a ingesto de alimentos atravs da sensao de saciedade e diminuio do apetite. Ento a suplementao de cidos graxos livres e triglicerdeos da semente de pinho parece aumentar as concentraes dos hormnios indutores de saciedade CCK e GLP-1 no perodo ps-prandial. Isso pode levar reduo de ingesto alimentar e sugere que esta suplementao pode agir como um supressor de apetite em indivduos com sobrepeso. Sugano e colaboradores examinaram o efeito do cido pinolnico nas seguintes variveis: nveis teciduais de lipdios, metabolismo de PUFA, produo de prostaciclinas e agregao plaquetria em ratos. O efeito na presso sangunea tambm foi avaliado em ratos espontaneamente hipertensos. cido pinolnico preveniu o aumento da presso sangunea aps cinco semanas. O mecanismo pelo qual este cido graxo exerce estes efeitos no aparente, mas provavelmente mediado pelo desbalano das prostaglandinas, um dos fatores que influenciam na presso sangunea, uma vez que este PUFA parece influenciar diferentemente na produo de vrias prostaglandinas. Este peculiar cido trienoico, em comparao com o cido linoleico, exerceria,

segundo os autores, diversas funes fisiolgicas no sentido de favorecer a preveno e/ou melhora de vrias desordens degenerativas como hipercolesterolemia, trombose e hipertenso. Hughes e colaboradores mostraram o efeito do PinnoThin na ingesto alimentar, nas doses de 2g, 4g e 6g na forma de triglicerdeos (TG) e 2g na forma de cidos graxos livres (FFA). Foram avaliadas 42 mulheres, voluntrias, em sobrepeso (duplo-cego, randomizado e controlado por placebo). Houve reduo significativa da ingesto em 9% com o uso de 2g FFA PinnoThin 30 minutos antes de um teste de refeio ad-libitum, quando comparado ao controle com cido olico. No houve efeito significante do PinnoThin na ingesto de macronutrientes. Juntos, esses dados sugerem que PinnoThin pode ter efeito sacietgeno consistente com sua ao j conhecida na liberao de CCK e GLP-1. Chuang e colaboradores estudaram o efeito biolgico do cido pinolnico (PNA) no metabolismo dos cidos graxos poli-insaturados (PUFA), na biossntese de prostaglandinas (PG) e na expresso da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) em linhagem de macrfagos. O resultado mostrou que o PNA foi rapidamente captado, incorporado e alongado formando cido eicosatrienoico (ETrA, 7,11,14-20:3). Uma pequena poro deste metablito foi novamente alongado para formar 9,13,16-22:3. A incubao com PNA tambm modificou o perfil de cidos graxos dos fosfolipdios sendo que os nveis de PUFA com 18 e 20 carbonos foram significativamente diminudos enquanto que aqueles com 22 carbonos estavam aumentados. Isso sugere que o PNA aumenta a alongao de cadeia com 20 carbonos para 22. A sntese de PGE1 a partir de dihomo-gammalinolenic acid (DGLA, 8,11,14-20:4) e PGE2 de cido araquidnico (ARA, 5,8,11,14-20:4) tambm foi suprimido pela presena de PNA e seus metablitos. Como a expresso de COX-2 no foi suprimida, o efeito inibitrio do PNA na atividade de PG foi atribudo em parte competio ao substrato entre metablitos de PNA (i.e., 7,11,1420:3) e DGLA (ou ARA). Os mecanismos hipotalmicos e perifricos que envolvem a regulao do peso corporal parecem ser mais eficientes na manuteno do peso corporal do que na preveno do acmulo de tecido adiposo, o que certamente constitui um carter evolutivo da espcie humana. Reverter esse processo o grande desafio teraputico da farmacologia antiobesidade. Apesar das evidncias clnicas dos efeitos desse cido graxo no controle do peso corporal e da ingesto alimentar, so necessrios estudos adicionais que avaliem os possveis mecanismos neuroendcrinos modulados por esse tipo de gordura. XI - Tratamentos clnicos atuais para a obesidade a) Tratamento diettico: conceitos gerais O balano calrico (consumo versus gasto calrico) claramente mais importante do que a composio da dieta na determinao do sucesso teraputico de um plano diettico tanto na perda de peso quanto no impacto metablico geral. A importncia na composio da dieta na determinao do sucesso de longo prazo em termos de aderncia e manuteno do peso ainda no est definida.

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Estudos clnicos controlados com dietas de alto teor de gorduras e baixo teor de carboidratos so necessrios para definir sua eficcia na manuteno da perda de peso no longo prazo, bem como estabelecer seus potenciais benefcios ou malefcios metablicos. As informaes atuais so relativamente amplas para estabelecer os efeitos de curto prazo da dietoterapia e falham em evidenciar os benefcios de longo prazo sobre parmetros de sade fsica e mental dos pacientes. Alm disso, em recente meta-anlise Ayyad e colaboradores mostraram que apenas 15% dos pacientes mantiveram os resultados de perda de peso por pelo menos cinco anos de seguimento. b) Terapia farmacolgica no tratamento da obesidade Devido grande prevalncia da obesidade e repercusso negativa de tratamentos passados, a comunidade mdica anseia por tratamentos farmacolgicos eficazes e seguros. O perfil da droga deveria incluir condies que no so totalmente preenchidas por nenhuma das drogas disponveis atualmente (tabela 2). Talvez algumas qualidades possam ser suficientes para caracterizar uma droga como ideal para um dado paciente, mas nenhum tratamento farmacolgico ou no farmacolgico poder ser considerado como ideal para grandes populaes. Tabela 2 - Caractersticas do regulador ideal do balano energtico para a obesidade
1. Demonstrao de eficcia em reduzir o peso e melhorar as co-morbidades 2. Tolerabilidade plena ou efeitos colaterais leves e transitrios 3. Ausncia de propriedades aditivas 4. Eficcia quando utilizada em longo prazo 5. Ausncia de problemas aps anos de utilizao 6. Mecanismo de ao conhecido 7. Custo aceitvel 8. Possibilidade de identificao de bons respondedores precocemente

hepatoxicidade, perda da viso e morte, levando sua descontinuao clnica. A anfetamina original (no estamos falando de seus derivados atualmente utilizados) foi introduzida em 1938. Rapidamente tornou-se amplamente utilizada devido sua eficcia em inibir a fome. Essa droga foi usada entre os anos 40 e 60 em combinao com hormnios tiroidianos, digitais e diurticos, promovendo perda de peso e tambm perda de sade e de vidas, em funo de hipertenso arterial, miocardiopatia grave e morte sbita. Aminorex, um derivado anfetamnico simpaticomimtico com propriedades anorexgenas, foi introduzido na Europa em 1965. Ocorreu uma epidemia de casos de hipertenso pulmonar entre os usurios do Aminorex, com mortalidade de 50% nestes casos. Fenfluramina uma droga que estimula a liberao e inibe a recaptao pr-sinptica da serotonina. Essa droga foi muito utilizada em combinao com o agente simpaticomimtico fentermina com bons resultados em termos de perda de peso. Aps anos de utilizao, foram identificados casos de hipertenso pulmonar com esta combinao. Mais tarde, a fenfluramina esteve associada com leso valvar cardaca. Por fim, um outro componente, a dextrofenfluramina, foi igualmente retirada do mercado por suspeita dos mesmos problemas da fenfluramina. d) O presente Derivados de anfetaminas Os derivados de anfetamina, como anfepramona, femproporex, alm do mazindol so largamente utilizados no mundo, inclusive no Brasil. Apesar de no existirem estudos de longo prazo bem controlados comprovando sua eficcia clnica sustentada, o seu uso se faz pela ausncia de complicaes graves como as encontradas com a fenfluramina, bem como pela experincia clnica positiva de alguns grupos quando sua utilizao criteriosa. Esses agentes promovem anorexia pela potencializao da norepinefrina com reduo entre 3% e 8% no peso corporal podendo causar palpitaes, taquicardia, insnia, hipertenso e boca seca. No h relatos de hipertenso pulmonar e doena valvar cardaca. Cumpre ressaltar que a utilizao desses componentes pode levar drogadio, especialmente quando utilizados dentro de objetivos irrealistas, com fins puramente estticos ou em dissociao de um programa diettico e comportamental, ou mesmo quando indicados para pacientes com distrbios mais graves de comportamento alimentar. Sibutramina A sibutramina bloqueia a recaptao pr-sinptica de noradrenalina e serotonina potencializando os efeitos sacietgenos e anorexgenos destes dois componentes no sistema nervoso central. No h relatos de disfuno ou leso valvar com essa droga. O problema da drogadio, comum a outros agentes antiobesidade, no foi detectada mesmo quando a sibutramina foi utilizada em doses duas a cinco vezes maior que a dose teraputica. O mais longo estudo randomizado duplo-cego com sibutra-

c) Tratamento farmacolgico: o passado O hormnio tiroidiano foi o primeiro componente utilizado no tratamento da obesidade, talvez pela interpretao equivocada no final do sculo XIX de que o excesso seria uma manifestao de um hipotiroidismo subclnico. O uso de T3 ou T4 exgeno pode causar reduo de peso, mas pelo menos 80% desta reduo correspondem perda de massa magra, portanto sem efeito metablico proveitoso, e mesmo constituindo um prejuzo sade. Somado a isso, podem existir graves consequncias como arritmias cardacas, osteopenia acelerada, distrbios de comportamento e morte sbita. Em vista dessas evidncias, surpreendente que os hormnios tiroidianos continuem a ser usados indiscriminadamente na prtica clnica de alguns profissionais. Dinitrofenol, um composto que afeta fosforilao oxidativa aumentando a taxa metablica, foi introduzido na prtica clnica em 1933. A sua utilizao levava a uma perda de peso associada a aumento da temperatura corporal, sudorese e mesmo febre intensa. Vrias toxicidades foram identificadas, tais como: agranulocitose,

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mina envolveu 605 pacientes obesos em oito centros europeus. Durante o seguimento, 43% dos pacientes do grupo sibutramina e 50% do grupo placebo no completaram o estudo de longo prazo. A manuteno de 80% do peso perdido foi alcanada por 43% no grupo sibutramina e 16% no placebo. A perda absoluta de peso com sibutramina foi de 8,9kg. Vrios estudos vm sendo conduzidos com doses de 10 a 20mg/dia em combinao com programas dietticos com seguimento clnico de at um ano mostrando melhoras significativas nas co-morbidades clnicas, incluindo reduo de lpides e melhora no metabolismo da glicose. Em recente estudo conduzido no Brasil, Tambascia e colaboradores mostraram uma reduo na resistncia insulina durante a utilizao da sibutramina, possivelmente relacionada reduo do peso e no a um efeito direto da sibutramina. Em resumo, a sibutramina promove perda sustentvel de peso com melhora de co-morbidades, sem risco aparente de drogadio e sem efeitos colaterais relevantes no longo prazo. O estudo SCOUT trouxe uma nova preocupao ao demonstrar um aumento na mortalidade cardiovascular dos usurios de sibutramina. No entanto, a populao estudada foi de pessoas com alto risco cardiovascular. Dessa forma, recomendaes j existentes sobre o no uso de sibutramina em inidivduos de alto CV ganharam uma dimenso mais incisiva e definitiva. Orlistate Esta substncia um inibidor da lpase gastrointestinal, principalmente a lpase pancretica, a enzima responsvel pela hidrlise dos triglicrides em cidos graxos no lmen intestinal. O seu mecanismo de ao implica na reduo da absoro de gorduras em torno de 30% e efeito clnico de reduo de peso comparvel ao de uma dieta de restrio de gorduras. No existem relatos de efeitos sistmicos do orlistate, pois no h absoro do mesmo. No entanto, a possibilidade de deficincia absortiva de vitaminas lipossolveis est presente, tornando a suplementao dessas vitaminas uma possibilidade em casos selecionados. A reduo da absoro de gorduras foi testada comparando o orlistate com a quitosana, uma substncia extrada da casca de crustceos. No grupo tratado com orlistate houve um aumento de 16% na gordura fecal contra apenas 0,27% no grupo tratado com quitosana. Isto comprova o efeito inibitrio do orlistate sobre a absoro de gorduras e demonstra a ineficcia da quitosana sobre a reduo da absoro de gorduras. Vrios estudos de curto e mdio prazos demonstraram os efeitos benficos do orlistate sobre a reduo de peso e melhora de co-morbidades. O estudo de longo prazo (dois anos) foi conduzido inicialmente com 1.187 pacientes submetidos a uma dieta hipocalrica inicial por quatro semanas (60). Desse grupo inicial, foram randomizados 892 pacientes para receber orlistate (3 vezes ao dia na dose de 120mg) ou placebo durante 52 semanas. Ao final desse perodo, o grupo placebo foi re-alocado para receber orlistate nas doses 60 ou 120mg/3 vezes junto s trs principais refeies, ou placebo por mais 52 semanas. No primeiro ano, os pacientes tratados com orlistate tiveram uma perda de 8,76kg contra 5,81kg do placebo (p<0,001). No ano seguinte, o grupo tratado com orlistate 120mg/3x/dia recuperou 35,2% do peso perdido; o grupo com

60mg/3x/dia recuperou 51,3%; e o grupo placebo recuperou 63,4% do peso inicialmente perdido. No estudo latino-americano houve uma reduo de 4,7 vs. 3,0% num perodo de 24 semanas com melhoras significativas no controle glicmico de pacientes com diabetes tipo 2. Outros efeitos observados nos estudos com orlistate so uma melhora na presso arterial e perfil lipdico. e) O futuro da farmacoterapia da obesidade A perda de peso mxima encontrada com a utilizao de diversas tcnicas dietticas e agentes farmacolgicos na obesidade parece no ultrapassar 10% do peso corporal inicial. Quando essa cifra alcanada, existem ganhos estticos e, principalmente, uma melhora na sade dos pacientes. No entanto, diante de uma perda de peso expressiva, mecanismos fisiolgicos parecem estimular a fome, reduzir o gasto calrico visando manuteno do peso corporal. Essa regulao da adiposidade de longo prazo envolve uma srie de sinais neurais, hormonais e bioqumicos que sinalizam aos centros hipotalmicos regulando a fome/saciedade e o gasto calrico. As perspectivas teraputicas envolvem a interveno nestes circuitos regulatrios do peso corporal. A leptina um hormnio produzido pelo tecido adiposo, em proporo ao seu volume, com efeitos anorexgenos sobre o sistema nervoso central, funcionando como um sinalizador do grau de adiposidade de um indivduo ou, em outras palavras, como um lipostato. O uso de leptina recombinante via subcutnea na dose de 0,3mg/kg (a maior dose j estudada) por 24 semanas mostrou uma perda de peso de 7,1kg. Os resultados com doses intermedirias foram mais modestos, mas este estudo pode identificar os pacientes ditos respondedores dos no respondedores. Outros estudos no demonstraram perdas significativas de peso ou alteraes no gasto calrico de pacientes magros ou obesos. Os resultados desapontadores dos estudos com leptina parecem identificar a presena de resistncia ao hipotalmica da leptina em alguns pacientes obesos. Assim, uma perspectiva teraputica o desenvolvimento de substncias sensibilizadoras da ao da leptina, em analogia aos conhecidos sensibilizadores da ao da insulina, um outro hormnio com conhecida resistncia sua ao fisiolgica. O hormnio estimulador melanoctico alfa, ou alfa-MSH, um potente inibidor hipotalmico da fome. O aumento de seus nveis hipotalmicos constitui um desafio farmacolgico. Em um estudo com 36 indivduos magros que receberam MSH intranasal observou-se uma reduo de 1,68kg de gordura corporal. O resultado modesto, mas demonstra o seu potencial teraputico. A descoberta da grelina, hormnio com propriedades estimuladoras do apetite produzido no estmago, abriu uma nova frente de pesquisa no tratamento da obesidade. A grelina aumenta antes das refeies parecendo estar relacionada ao processo de iniciao da alimentao e aumenta durante tratamentos dietticos da obesidade talvez contribuindo para a recuperao do peso. Este fenmeno no observado nas cirurgias baritricas com bypass gstrico. O uso de inibidores da ao da grelina constitui um potencial alvo teraputico para a reduo de peso e talvez para a manuteno do peso perdido por outras formas de tratamento. Um outro horm-

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nio, o PYY3-36, apresenta uma potente ao anorexgena aumentada aps as refeies, sendo conhecida como a antigrelina (86). O desenvolvimento de compostos semelhantes a este hormnio poder auxiliar no tratamento da obesidade. XII - Presente e futuro do tratamento da obesidade: nutracuticos Muitos alimentos exercem papel funcional na gnese, na preveno e mesmo na cura de vrias doenas, e isso foi permanentemente reconhecido ao longo da histria da civilizao, constituindo um fenmeno cultural muito antigo. So os chamados alimentos funcionais e nutracuticos e representam um extenso campo para investigaes e pesquisas. A todo o momento surgem novos elementos para incrementar a famlia dos nutracuticos, frutos dos avanos biotecnolgicos, os quais devem ser objeto de bom senso em seu uso. Mais que um nicho de mercado, os alimentos funcionais e os nutracuticos tm sido objeto de inmeras pesquisas, e com certeza representam uma ferramenta importante para os profissionais da sade e da populao como um todo, no tratamento de doenas crnicas, como a obesidade. Nutracutico um termo usado para um conjunto de substncias que se situam numa faixa cinzenta, entre comida e remdio, entre nutriente e medicamento, compreendendo (...) uma ampla gama de substncias que parecem contribuir para a preveno ou mesmo cura de doenas, (...) sendo que os mecanismos de ao no esto, na maioria dos casos, plenamente conhecidos, baseando-se as afirmativas mais em dados epidemiolgicos do que em ensaios bioqumicos ou fisiolgicos. Nutrientes essenciais (que incluem os cidos graxos essenciais) podem ser considerados nutracuticos desde que proporcionem reais benefcios, alm do seu papel essencial no crescimento normal ou na manuteno do corpo humano. As evidncias do papel dos cidos graxos insaturados de cadeia longa (ex. cido pinolnico) no controle de ingesto alimentar e modulao das vias inflamatrias pode representar uma opo no tratamento da obesidade e/ou doenas crnicas na forma de nutracuticos. XIII cido pinolnico: um nutracutico na abordagem da obesidade PinnoThin suprime o desejo de comer por promover saciao e saciedade. Por promover um efeito de aumento da saciedade, PinnoThin ajuda a reduzir a ingesto de alimentos prevenindo a ingesto excessiva de calorias. Esses efeitos so mediados pelo estmulo de produo e liberao de pelo dois hormnios reguladores da alimentao: o GLP-1 e a colecistocinina (CCK). Ambos produzem aes de retardo do esvaziamento gstrico e emitem sinais que se comunicam com os centros reguladores hipotalmicos da fome e saciedade. O possvel efeito central direto do cido pinolnico possvel e tem plausibilidade biolgica, mas este efeito ainda dever ser estudado e comprovado. No ano de 2006, foi realizado um estudo duplo-cego randomizado em humanos demonstrando efeitos hormonais com a utiliza-

o do cido pinolnico. Nesse estudo participaram 18 voluntrias do sexo feminino com sobrepeso. O grupo comeu po com marmelada com 3 gramas de cido graxo livre da noz de pinheiro ou 3g de cidos graxos derivados na noz do pinheiro coreano ou 3g de leo de oliva. Nesse estudo, os autores comprovaram o efeito do cido pinolnico aumentando as concentraes psprandiais dos hormnios GLP-1 e CCK. Isso pode cronicamente levar a uma reduo da ingesto alimentar e atravs da supresso do apetite em pessoas com sobrepeso, contibuindo para o manejo seguro da obesidade e suas consequncias. Os mecanismos hipotalmicos e perifricos que envolvem a regulao do peso corporal parecem ser mais eficientes na manuteno do peso corporal do que na preveno do acmulo de tecido adiposo, o que certamente constitui um carter evolutivo da espcie humana. Reverter este processo o grande desafio teraputico da farmacologia antiobesidade. As evidncias clnicas dos efeitos do cido pinolnico e, especificamente com o produto PinnoThin, no controle do peso corporal e da ingesto alimentar so promissoras. So necessrios estudos adicionais que avaliem os possveis mecanismos neuroendcrinos modulados por esse tipo de gordura. XIV - Tratamento da obesidade: consideraes finais A obesidade uma epidemia reconhecida em vrios pases do mundo incluindo o Brasil. O reconhecimento de pacientes de risco e das co-morbidades essencial para a definio dos objetivos do tratamento. O conceito de peso ideal deve ser substitudo pelo conceito de peso saudvel. Redues sustentadas entre 5% e 10% do peso corporal tm grande impacto positivo sobre a sade dos pacientes obesos. A melhor forma de tratamento a combinao de orientao diettica, mudana comportamental (incluindo atividades fsicas) e farmacoterapia em casos selecionados. Nenhum tratamento farmacolgico deve ser utilizado isoladamente em funo da potencial ineficincia e de possveis riscos. O sucesso dos tratamentos depende da motivao dos pacien-

tes.

Sendo uma doena crnica, o tratamento deve incluir uma abordagem de longo prazo. O uso de nutracuticos representa uma abordagem potencialmente benfica a longo prazo no manejo da obesidade. O cido pinolnico (PinnoThin) influencia o controle alimentar, podendo auxiliar no controle do peso e manejo da obesidade.

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