Alteraciones metablicas en el alcoholismo

Manuel Hernndez Triana RESUMEN La ingestin sostenida de alcohol genera a nivel intermediario cambios metablicos que favorecen la aparicin de dao heptico grave y disfuncin del transporte axonal que decursa hacia una neuropata axonal perifrica. La malnutricin, primaria o secundaria, vinculada al alcoholismo tiene manifestaciones clnicas similares; sin embargo, la ingestin crnica de alcohol produce alteraciones del sistema de oxidorreduccin y modificaciones bioqumicas y morfolgicas del transporte neuroaxonal que difieren de las que se presentan en la malnutricin e ingestin sostenida de etanol. Cuando se asocian resulta entonces difcil dilucidar un mecanismo causal comn. Palabras clave: ALCOHOLISMO/complicaciones; ALCOHOLISMO/metabolismo; ENFERMEDADES METABOLICAS/etiologa; TRASTORNOS NUTRICIONALES/etiologa; MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS; ALCOHOL ETILICO/efectos adversos. ALCOHOLISMO Y NUTRICION Generalmente se atribuyen a las secuelas metablicas del alcoholismo un origen nutricional puro. Cada gramo de etanol aporta 7,1 kcal. Doce onzas de una bebida con 86o de alcohol contienen aproximadamente 1 200 kcal, que representan aproximadamente la mitad de la ingesta diaria recomendada de energa alimentaria. El alcohol es capaz de cubrir parcialmente las necesidades de energa del organismo desplazando a los restantes nutrientes de la dieta. Las bebidas alcohlicas no contienen generalmente protenas, vitaminas, minerales y otros nutrientes, por lo tanto, la ingestin de estos puede convertirse en francamente deficitaria en el caso del consumo regular de alcohol.1 Hasta la dcada del 60 las secuelas metablicas del alcoholismo se atribuan nicamente a deficiencia dietaria.2 Sin embargo, la mejora del suministro de nutrientes no se acompaa en una disminucin de las complicaciones hepticas y neurolgicas.1 Deficiencias nutricionales particulares pueden desempear una funcin contribuyente adicional. Desde hace mucho tiempo se reconoce que la deficiencia dietaria de metionina puede potenciar, y su suplementacin dietaria puede aliviar la transformacin grasa del hgado inducida por el alcohol.2 Inicialmente se pensaba que la causa radicaba en el efecto preservador de la metionina sobre la colina, pero un mecanismo ms apropiado parece ser el agotamiento de los niveles de glutation. De forma similar la correccin de la deficiencia dietaria de vitamina A puede incrementar la potenciacin del dao heptico alcohlico que favorece la deficiencia simultnea de esa vitamina.3 La fibrosis y la cirrosis heptica son frecuentes complicaciones del alcoholismo que aparecen aunque las dietas sean hiperproteicas, elevadas en grasas y suplementadas con vitaminas y minerales, por lo tanto, desde el punto de vista teraputico no es totalmente exitoso este procedimiento para la prevencin de la cirrosis de los alcohlicos. El consumo crnico de alcohol genera una malnutricin secundaria por la afectacin de la digestin y la absorcin de nutrientes.

Los niveles hepticos de vitamina A se reducen con el consumo de alcohol.2,4,5 Esta reduccin no puede ser explicada solamente por una alteracin de la ingestin, la absorcin o por cambios en los niveles sricos del retinol o de su protena srica transportadora. Se han sugerido como mecanismos posibles una movilizacin o un catabolismo aumentado de la vitamina A heptica.2 La eliminacin del cido retinoico del organismo se inicia por el sistema de oxidacin microsomal del etanol (SOME), dependiente del citocromo P450. En el alcoholismo este sistema se encuentra inducido,4-6 por lo que aumenta el catabolismo del cido retinoico, disminuye la concentracin heptica de vitamina A y se incrementa la susceptibilidad a las alteraciones morfolgicas de la clula heptica y a la cancerognesis. El consumno de alcohol afecta adems los niveles de ingestin o el metabolismo de riboflavina, piridoxina, cido ascrbico, vitamina D, vitamina K,2 tiamina,7 cido flico8 y niacina.9 EL ETANOL COMO TOXICO CELULAR Independiente de la malnutricin primaria o secundaria, el etanol tiene un efecto txico directo sobre la clula.3 Slo el 2 % del etanol absorbido es eliminado por los pulmones y riones. El resto tiene que ser obligatoriamente metabolizado en el hgado, el cual contiene las enzimas involucradas en su oxidacin. La oxidacin del etanol a nivel heptico carece de mecanismo de retroalimentacin para su ajuste y adems no puede ser almacenado en el organismo o metabolizado en otros tejidos perifricos. Cuando el etanol se encuentra presente se convierte en el combustible favorito y desplaza el 90 % de todos los otros sustratos normalmente utilizados con fines energticos.3,10 La va principal del metabolismo heptico del etanol decursa a travs de la deshidrogenasa alcohlica. El etanol pierde su hidrgeno, genera equivalentes reducidos (NADH) y es oxidado a acetaldehdo. Cada uno de estos productos es directamente responsable de una variedad de alteraciones que incluyen disfunciones del metabolismo proteico y lipdico. El estado de oxidorreduccin alterado que resulta del exceso de oxidacin heptica del etanol produce una elevacin de la razn NADH/NAD y como consecuencia un cambio en el flujo de los sustratos que son dependientes del acoplamiento al cofactor para su metabolismo. El cociente lctico/pirvico se eleva, genera una acidosis que reduce la capacidad del rin para excretar cido rico y provoca secundariamente una hiperuricemia. Esto apoya la frecuente observacin clnica de que un consumo exagerado de alcohol puede exacerbar las crisis gotosas.11 Como consecuencia adicional de la alteracin del estado de oxidorreduccin se eleva la concentracin de alfa-glicerofosfato, el cual queda disponible para el atrapamiento de cidos grasos y la deposicin heptica de triglicridos. Los equivalentes de reduccin provenientes del etanol son transferidos al interior de la mitocondria mediante varios mecanismos transportadores. En la mitocondria stos son utilizados preferentemente con respecto a los provenientes de la beta-oxidacin de los cidos grasos, los cuales quedan as disponibles para la sntesis de triglicridos. El consumo crnico de alcohol se asocia con la progresin del dao heptico, ms all de la pura deposicin grasa. Aunque las alteraciones del mecanismo de oxidorreduccin desempean una funcin importante en el desarrollo inicial del hgado graso, la progresin del dao, ms all de este estado, se atribuye, por lo menos en parte, a

mecanismos metablicos diferentes. El etanol inhibe la sntesis de protenas in vitro a causa de las alteraciones del sistema de oxidorreduccin y a la disminucin de la concentracin hstica de cido pirvico. In vivo, la administracin aguda de etanol disminuye la produccin heptica de albmina, transferrina y lipoprotenas, tanto a nivel de sntesis como de secrecin proteica. Ms del 90 % del acetaldehdo producido en la oxidacin del etanol tiene que ser igualmente oxidado. Sin embargo, el consumo crnico resulta en una reduccin de la capacidad de las mitocondrias de la clula heptica para oxidar el acetaldehdo y como resultado final sus niveles en sangre se elevan progresivamente, lo cual reduce la actividad de los sistemas transportadores de equivalentes reducidos de la mitocondria, de la fosforilacin oxidativa y de la oxidacin de los lpidos. El acetaldehdo participa en las reacciones de condensacin de aminas bigenas. Algunos de estos productos de condensacin pueden ser hepatotxicos. El acetaldehdo puede interactuar tambin con aminocidos. La reaccin del acetaldehdo con la cistena o el glutation puede contribuir a la reduccin de sus niveles hepticos. El glutation participa en una de las vas metablicas del organismo para la destoxificacin de radicales libres. Una severa reduccin de los niveles de glutation en el organismo favorece la peroxidacin. Tericamente la actividad incrementada de la oxidasa microsomal NADPH dependiente que se presenta en el consumo crnico de etanol, puede resultar en una produccin elevada de H2O2 y en un aumento de la peroxidacin.11 El acetaldehdo inhibe tambin la sntesis de protenas. La oxidacin adicional del acetaldehdo eleva el cociente lctico/pirvico. El suministro crnico de etanol altera tambin la concentracin sangunea de protenas cuya sntesis se realiza a nivel heptico (albmina, transferrina, lipoprotenas). El efecto txico del etanol no se produce solamente por una interferencia con la sntesis, sino que la secrecin de protenas a nivel heptico tambin se encuentra alterada. La afectacin de la secrecin de protenas se produce a nivel de los microtbulos. El acetaldehdo es capaz de unirse a la tubulina e inhibir su polimerizacin.12,13 CONSECUENCIAS METABOLICAS DEL CONSUMO DE ALCOHOL El aumento de volumen del hepatocito se produce por acumulacin de grasa, colgeno y otras protenas, aminocidos, agua y electrolitos, sin que aumente paralelamente el nmero de clulas. La acumulacin de protenas se produce a nivel citoslico. A pesar de estas contradicciones, la ingestin de etanol eleva las prdidas de nitrgeno por la orina y los requerimientos de protena dietaria. El etanol aumenta adems el metabolismo basal y la produccin de calor en el organismo, producto del desvo de su oxidacin del sistema de la deshidrogenasa alcohlica al de las oxidasas del sistema de oxidacin microsomal del etanol (SOME).14 El desacoplamiento de la oxidacin mitocondrial del NADH contribuye a la elavacin de la produccin de calor.15 El consumo crnico de alcohol produce alteraciones de la respuesta inmune que se manifiestan por una susceptibilidad incrementada a las infecciones. La inmunosupresin de los alcohlicos, corregible con vitamina E, se debe a la influencia directa del alcohol

sobre las clulas del sistema inmunolgico, a deficiencias nutricionales secundarias,16 al estrs oxidativo o a la disfuncin de los neutrfilos.17 Las alteraciones metablicas en el alcoholismo se traducen en un aumento del riesgo de la cancerognesis,18 de la incidencia de bajo peso al nacer,19,20 y de la frecuencia de las complicaciones postoperatorias.21 El dao heptico generado por el alcoholismo se acompaa frecuentemente de una nefropata secundaria similar a la producida por la inmunoglobulina A.22 Las miopatas de msculos esquelticos23 y las neuropatas perifricas son, sin embargo, secuelas ms frecuentes del alcoholismo que la cirrosis o las cardiomiopatas.24 AFECTACIONES NEUROLOGICAS DEL ALCOHOLISMO Aunque aproximadamente slo el 10 % de los pacientes alcohlicos sufren de manifestaciones clnicas de neuropata perifrica,25 los ensayos electrofisiolgicos del 70 % de ellos muestran alguna evidencia asintomtica de dao nervioso.26,27 El ms frecuente hallazgo patolgico y electrofisiolgico es una neuropata del tipo dying back que afecta las porciones distales de las mayores y ms largas fibras nerviosas,28-30 que a causa de la homogeneidad en los cambios electrofisiolgicos ha sido generalmente atribuida a la deficiencia simultnea de tiamina, cido flico u otras vitami-nas.31-33 Sin embargo, experimentalmente, mediante modelos en ratas que elevan el suministro de alcohol paralelamente a un balance nutricional adecuado34 se ha demostrado que si se suministra el 36 % de las caloras como etanol se genera a las 18 semanas una neuropata perifrica distal, caracterizada por evidencias morfolgicas de degeneracin y regeneracin axonal.34 Por tcnicas radioisotpicas se han detectado modificaciones del transporte axonal rpido.35-37 La exposicin crnica al etanol disminuye la acumulacin de materiales en las terminaciones nerviosas por medio del transporte axonal antergrado.38 La deficiencia de tiamina reduce la velocidad de conduccin en el nervio sural, pero el transporte axonal antergrado aumenta.39 La neuropata perifrica que se presenta en los alcohlicos se atribuye por muchos autores a distintos grados de malnutricin y deficiencias vitamninas, especialmente tiamina.40 Sin embargo, estudios radioisotpicos de seguimiento de sustancias sintetizadas en el cuerpo axonal y transportadas hasta las terminaciones nerviosas sugieren que las neuropatas alcohlicas y por deficiencia de tiamina no responden a un agente causal similar, por lo menos en lo referente al transporte axonal.41 La exposicin crnica de los nervios al etanol disminuye la acumulacin en las terminaciones nerviosas de protenas marcadas con istopos como consecuencia de una disminucin del transporte axonal rpido antergrado, mientras que en los nervios de animales con una deficiencia experimental de tiamina se acumulan en las terminaciones nerviosas grandes cantidades de protenas marcadas. El transporte retrgrado se encuentra alterado en las fibras sensoriales de ratas bajo un suministro crnico de etanol, pero no muestra alteraciones, o quizs slo aumenta discretamente, en las fibras sensoriales de ratas deficientes en tiamina. El retorno de materiales al cuerpo axonal mediante el transporte axonal retrgrado no es slo dependiente del mecanismo especfico de transporte, sino tambin de un adecuado suministro de materiales a las terminaciones nerviosas mediante el transporte axonal antergrado y el proceso de retorno, el cual convierte los materiales antergrados en

retrgrados. En esta conversin adquieren una gran importancia los procesos proteolticos.42 Un desajuste en los mecanismos de los procesos del retorno axonal se propone como la causa posible del desarrollo de neuropatas inducidas por agentes txicos, entre ellos el etanol.43-45 Sobre la base de estos datos esas dos neuropatas no parecen corresponder a una alteracin patolgica idntica, lo cual est de acuerdo con la observacin de que no todos los pacientes alcohlicos crnicos con neuropatas perifricas muestran evidencias de deficiencia de tiamina.46,47 Este punto de vista ha sido debatido en las discusiones acerca del agente causal de neuropata epidmica que se ha presentado en Cuba desde inicios de la dcada 90.48-53 (Ramrez A, Mas Bermejo P, Mesa G, Hadack J, Marrero A, Zacca E. Neuropata epidmica ocurrida en Cuba. Sntesis de los principales aspectos y manejo de la epidemia. Taller Internacional sobre Neuropata Epidmica. La Habana, julio, 1994). Cuando a grupos de pacientes afectados de deficiencia nutricional vitamnica se adiciona los efectos neurotxicos ocasionados por la ingestin de etanol, puede resultar entonces difcil dilucidar si la causa de la degeneracin axonal, que se presenta como resultado final en los nervios perifricos, radica en una modificacin inicial del transporte axonal antergrado, retrgrado, o en una combinacin ms aceptable de ambos mecanismos etiopatolgicos. SUMMARY The sustained ingestion of alcohol causes metabolic changes at intermediary level, favoring the appearance of severe hepatic damage and the dysfunction of the axonal transport leading to a peripheral axonal neuropathy. Primary or secondary malnutrition associated with alcoholism presents similar clinical manifestations; however, chronic ingestion of alcohol produces disorders of the oxidation-reduction system and biochemical and morphological modifications of neuroaxonal transport, which are different from those found in malnutrition and sustained ingestion of ethanol. When they get together it is difficult then to find a common causal mechanism. Key words: ALCOHOLISM/complications; ALCOHOLISM/metabolism; METABOLIC DISEASES/etiology; NUTRITION DISORDERS/etiology; NEUROLOGIC MANIFESTATIONS; ETHYL ALCOHOL/adverse effects.