1.5.7. PERFILES DE DISOLUCION.

Ya nos hemos referido a la interpretacin de los datos de disolucin de las farmacopeas, tendiente a establecer lmites mnimos de porcentaje disuelto desde una forma farmacutica que puedan asegurar una disponibilidad fisiolgica en el ser humano. Sin embargo, con los ensayos de farmacopea slo se obtiene, la mayora de las veces un slo valor de cantidad o porcentaje disuelto a un determinado tiempo sin que sea posible obtener otros datos que, en los estudios de formulacin, pueden ser muy valiosos. Las condiciones empleadas en los ensayos de disolucin, segn sea la tcnica empleada, originan cinticas diferentes. Es por este motivo que muchas veces es til establecer el perfil de disolucin de una forma farmacutica especialmente durante las etapas de desarrollo de las formulaciones,' el que nos permite realizar comparaciones ms valederas o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberacin del principio activo de acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberacin programada o prolongada. Un perfil de disolucin posee varias ventajas, ya que nos permite determinar una serie de datos, como los indicas a continuacin: 1. el orden cintico del proceso 2. la constante de velocidad del proceso 3. el tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del frmaco, tn%, (t50%, t90%, etc) 4. detectar y cuantificar tiempos de latencia. 5. detectar cambios cinticos durante el proceso de 1 disolucin. DISOLUCION QUE IMPLICA UNA CINETICA DE ORDEN CERO Este orden cintico puede observarse en los casos en que se procura disolver una pequea cantidad de producto slido en un gran volumen de disolvente. En un sistema as, la cantidad del slido es tan pequea con relacin al volumen total del liquido, que la concentracin del frmaco disuelto no influye, prcticamente, en el proceso cintico y la reaccin puede considerarse como de seudo orden cero. En estos casos, la velocidad de disolucin es independiente de la concentracin del frmaco disuelto y puede presentarse cuando la cantidad disuelta no excede de un 10% de la solubilidad del producto en el disolvente (C<0,1 C,). Tambin es posible observar este tipo de cintica en productos que se disuelven muy lentamente y en los cuales, si bien el orden total corresponde a un proceso de primer orden, la parte inicial de la curva de disolucin corresponde a una cintica de seudo orden cero. Si nos basamos en el esquema:

En el cual A representa la cantidad de substancia agregada inicialmente al sistema solvente, Q la cantidad de sta en solucin y k0 la constante de velocidad de disolucin de orden cero, la variacin de Q en funcin del tiempo queda definida por la ecuacin:

---------------------------------------------------------[1.31] la cual por integracin entre tiempo cero y t da: Qt = k0t -----------------------------------------------------------[1.31] ecuacin en la que Qt es la cantidad de frmaco disuelto en un tiempo t. Conforme a esta expresin, la velocidad con que el slido se disuelve en el disolvente es constante con el tiempo e independiente de la concentracin del soluto. Luego, al representar la cantidad que se va disolviendo a diferentes tiempos (Qt) en funcin del tiempo, se obtiene un grfico con una recta cuya pendiente o inclinacin es la constante de velocidad del proceso, como se indica en la figura 1.14.

Fig. 1.14 Cantidad disuelta en funcin del tiempo en una cintica de orden cero. En este modelo, la cantidad total de frmaco disuelto a tiempo infinito es y corresponde, tericamente, a la cantidad A agregada inicialmente al medio de disolucin. Sin embargo no siempre es igual a A, ya que cuando se trata de una forma farmacutica pueden ocurrir principalmente dos casos: a) el principio activo no es cedido completamente a la solucin por existir un cierto grado de retencin por parte de los excipientes; y b) si bien se conoce la cantidad terica que lleva la forma farmacutica, sta en la prctica puede experimentar variaciones propias de la manufactura o de las maquinarias procesadoras u otras variable como excesos permitidos agregados a la formulacin para compensar posibles prdidas. A pesar de que estas fluctuaciones suelen ser de escasa importancia, en la expresin de los resultados pueden ser importantes, sobre todo si se quiere determinar con precisin los parmetros de disolucin. Conviene tener en cuenta esta consideracin en la otra manera de expresar los resultados de disolucin, que deriva, justamente, del conocimiento de la cantidad agregada inicialmente o de la cantidad disuelta a tiempo infinito. En este caso, la variacin de A respecto al tiempo y la ecuacin integrada son respectivamente:

(1.33)

At = k0t (1.34) donde At es la cantidad de slido que queda sin disolverse a tiempo t. Esta cantidad puede expresarse como porcentaje no disuelto y ser representada en funcin del tiempo, con lo cual, de la pendiente negativa se obtiene el valor de la constante de velocidad de disolucin de orden cero. Si se considera que entonces: es la cantidad de slido disuelto a tiempo infinito,

Por lo que: ----------------------------------[1.35] Luego, un grfico de corresponde a k0. en funcin del tiempo, da una recta cuya inclinacin

En los estudios de cintica de disolucin de formas farmacuticas slidas se plantea con mucha frecuencia el problema de que el principio activo incluido en ellas no se disuelve totalmente en el medio de disolucin. Esto sucede especialmente cuando se estudia la velocidad de disolucin ce frmacos en formas farmacuticas, como comprimidos o cpsulas, donde, por razones obvias, no es posible fraccionar dicha forma. Una manera de salvar este inconveniente es tomando como la cantidad mxima del frmaco que es capaz de disolverse en el lquido de disolucin, determinando previamente la solubilidad de aquel en este medio y a la temperatura del experimento. Esta manera de proceder no es de aceptacin de algunos investigadores ya que, con el objeto de mantener las condiciones "sink" del ensayo, se considera que no ms del 20% del frmaco debera ser disuelto en el medio lquido. La manera ms corriente es expresar los resultados de disolucin considerando el tiempo necesario para que se disuelva un cierto porcentaje del slido, generalmente un 50% de ste (t50%). En una cintica de orden cero, el t50% de disolucin est relacionado con la constante de velocidad de disolucin por la expresin siguiente:

------------------------------------------------ [1.36]

Gibaldi y Feldman (115), han establecido que bajo condiciones "sink", por extraccin continua de la porcin disuelta mediante una fase orgnica, la disolucin sigue tambin una cintica de orden cero. Estas condiciones seran semejantes a las observadas "in vivo" donde, luego de la administracin de un frmaco, ste se va absorbiendo a medida que se disuelve en el tracto gastrointestinal. La velocidad de aparicin del frmaco en la fase acuosa puede expresarse por la ecuacin:

------------------------------------------------[1.37] donde kP es la constante de velocidad de traspaso del frmaco desde la fase acuosa hacia la fase orgnica del sistema. La integracin de la ecuacin [ 1.37] conduce a:

..................................[1.38] Para tiempo infinito, la expresin se reduce a:

-------------------------------------------[1.39] De manera que mientras ms rpida es la velocidad de traspaso hacia la fase orgnica, menor es el perodo para lograr el estado de equilibrio. Por ejemplo, si Q es constante, dQ/dt=0. DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE PRIMER ORDEN Este tipo de cintica es probablemente la ms frecuente en los mtodos llamados "non sink". En estos mtodos, a medida que la cantidad de frmaco al estado slido va disminuyendo, la solucin se va enriqueciendo con el soluto. Este mismo lecho crea, al ir aumentando la concentracin de la solucin, las condiciones para que el proceso aparezca como de primer orden , en el cual la velocidad de disolucin es funcin de la concentracin del frmaco disuelto. Si nos basamos en el esquema siguiente:

en que A es el frmaco agregado al medio de disolucin o la cantidad de frmaco incluido en la forma farmacutica en estudio; Q es la cantidad del frmaco que aparece en el lquido de disolucin en forma disuelta, y kd la constante de velocidad de disolucin de primer orden. Podemos establecer que la disminucin de A en funcin del tiempo puede expresarse por la siguiente ecuacin diferencial:

------------------------------[1.40] Si se integra esta ecuacin entre los lmites de tiempo cero y t, se obtiene:

-------------------------------------------[1.41] donde At es la cantidad de frmaco no disuelto a tiempo t y A0 s la cantidad de frmaco agregado inicialmente. Si se considera que la cantidad de frmaco agregado inicialmente, A0 es igual a la cantidad de frmaco en solucin luego de un tiempo infinito, tendremos que por lo tanto:

------------------------------------------[1.42] Como la cantidad de frmaco que pasa en solucin a tiempo t sera Q,, la cantidad de ste que va quedando sin disolverse a este mismo tiempo es: ----------------------------------------------------[1.43] Si se reemplaza este valor en la ecuacin (1.42) se obtiene: ------------------------------------------- [1.44] Reordenando:

------------------------------------------------[1.45]

Por lo tanto:

--------------------------------------------------[1.46] Expresada esta ecuacin en forma logartmica:

----------------------------------------(1.47)

Luego , al construir un grfico que relacione el logaritmo de con cl tiempo, se obtiene una recta con pendiente igual a kd/2,303, de la cual podemos caracterizar la constante de velocidad de disolucin de primer orden, k d. Para presentar los resultados de disolucin de manera grfica, se relaciona el porcentaje del frmaco no disuelto y el tiempo; ya que:

Porcentaje no disuelto = como lo indica la figura 1.15

Fig. 1.15 Grfico de logaritmo del porcentaje no disuelto versus tiempo Cuando se trata de comprimidos farmacuticos, la disolucin suele comenzar de inmediato cuando el comprimido se pone en contacto con el lquido. Sin embargo, a menudo los puntos correspondientes a los tiempos iniciales no resultan ser lineales debido a la desintegracin retardada de algunos comprimidos. Esta situacin se presenta generalmente en cpsulas y grageas, en las cuales la disolucin del principio activo comienza despus de disolverse su cubierta gelatinosa o azucarada. En consecuencia, se obtienen perfiles de disolucin como los indicados en las figuras 1.16 y 1.17.

Fig. 1.18 Grfico del porcentaje de frmaco disuelto en funcin del tiempo en una forma farmacutica slida que presenta tiempo de latencia.

Fig.1.17 Grfico del log del % no disuelto de frmaco en funcin del tiempo en una forma farmacutica que presenta tiempo de latencia. En estas figuras, t0 es el tiempo de latencia o de induccin, que representa el tiempo necesario para que la forma farmacutica comience a ceder su principio activo. Luego, la ecuacin que describe la cintica de disolucin de productos que presentan un tiempo de latencia es:

----------------------------------------------------------- [1.48] Una manera prctica de obtener el valor de t0 consistira en extrapolar la recta exponencial hacia el eje de la cantidad no disuelta y determinar el t o por interpolacin en el eje de la abcisa, como lo indica la figura 1.17. El tiempo de latencia puede obtenerse tambin a base de clculo, si se conoce el valor de la pendiente o inclinacin de la recta exponencial (m) y el intercepto en el eje de las ordenadas (n) y aplicando la expresin siguiente:

..........................................................[1.49]

Otra forma de expresar los resultados de disolucin, tal como se ha sealado anteriormente, consiste en usar el tiempo necesario para que un determinado porcentaje del frmaco contenido en la forma farmacutica se disuelva, por ejemplo el 20, 50, 90% etc (t20%, t50%, t90%). Para hacer este clculo, podemos recurrir al valor de la constante de velocidad de disolucin de primer orden y aplicar las relaciones indicadas en la tabla siguiente: Tabla 1.7 Relacin entre el tn% y la constante de velocidad de disolucin. t% 10 relacin t% 60 relacin

20

70

30

80

40

90

50

Wagner (140) dedujo una expresin para los comprimidos que se desintegran previamente en el medio de disolucin, teniendo presente que, a tiempo inicial, la superficie de ataque por el lquido sera prcticamente despreciable en comparacin con la presentada por el producto desintegrado. De esta forma, la superficie aumenta con el tiempo, llega a un mximo y luego disminuye progresivamente hasta S = 0 a tiempo infinito. Si se considera la ecuacin de Noyes y Whitney, en condiciones "sink", C<<Cs, por lo cual puede expresarse como:

-------------------------------------------------------- [1.50] Al integrar esta ecuacin entre los lmites t=0 y t=T, se obtiene:

------------------------------------------- [1.51]

donde la integral representa la superficie acumulativa que ha quedado disponible para la disolucin desde el tiempo inicial hasta el tiempo T. Por analoga, a tiempo infinito se obtiene:

---------------------------------------- [1.52] de donde:

-------------------[1.53] Una forma semejante de expresar los resultados ha sido empleada por Khan y Rhodes (141, 142) quienes han formulado el concepto de "eficiencia de la disolucin", que definen como el porcentaje del rea de un rectngulo descrito por el 100 % disuelto y el tiempo, como se indica en las figuras de la pgina siguiente. La eficiencia de la disolucin (ED) est definida por la ecuacin siguiente:

--------------------------------------------[ 1.54] De este modo, es posible comparar diferentes formulaciones a condicin de que esta comparacin sea realizada a los mismos tiempos. Por ejemplo, el ndice ED30 indicara que todas las comparaciones han sido efectuadas a los 30 minutos en una formulacin y slo pueden ser comparadas con el ED30 de otras formulaciones.

Fig. 1.18 Eficiencia de la disolucin Al comparar cpsulas, donde generalmente existe un tiempo de latencia (t o) pueden emplearse dos criterios: uno que incluya este tiempo y otro que no lo incluya. Se toman entonces, como puntos de referencia los rectngulos de ( y100, 0 - t ) o ( y100, - to - C), respectivamente. El concepto de Eficiencia de la Disolucin tiene ciertas ventajas. La primera es que la suma de los datos de liberacin del principio activo permite una fcil comparacin entre varias formulaciones. La segunda ventaja, y probablemente la ms importante, es que puede ser relacionada con los datos "in vivo". Si se supone que el grado de absorcin de un frmaco "in vivo" es proporcional a la concentracin del frmaco en la solucin y el tiempo que esta solucin est en contacto con la regin del tracto gastrointestinal donde se produce la absorcin, se puede ver que la Eficiencia de la Disolucin se describe como una funcin de estas dos variables. DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE SEGUNDO ORDEN. Las condiciones en que se aplican los mtodos de disolucin pueden hacer variar las caractersticas cinticas del proceso. Por ejemplo, si se emplea una cantidad de lquido de disolucin relativamente pequea, la justa para disolver la cantidad de slido presente, nos encontramos ante un caso en el cual Cs=Ao. Como hemos indicado antes, Cs representa la solubilidad total del slido en el solvente empleado y Ao es la cantidad de ste agregado al medio de disolucin. En estas mismas condiciones, la velocidad de prdida del frmaco desde la forma puede expresarse mediante una modificacin de la ley de Noyes y Whitney:

--------------------------------------------[1.55] Suponiendo que la disolucin en condiciones "sink" es de primer orden, esta ecuacin se reduce a:

----------------------------------------[1.56] Tendramos entonces que: -----------------------------------------------------[1.57] Sin embargo, bajo las condiciones "non sink" de este ejemplo, la ecuacin [1.55] puede ser expresada como:

------------------------------- [1.58] o bien:

-------------------------------------------------------[1.59] de donde:

En las tcnicas que miden la velocidad de disolucin intrnseca, en las cuales la superficie permanece siempre constante durante todo el proceso, se puede aplicar la ley de Noyes y Whitney de la siguiente manera:

-------------------------------------- [1.61] ecuacin que corresponde a la ecuacin (1.6) vista anteriormente. Siempre considerando que C. C, tendramos:

------------------------------------------------- [1.62] al multiplicar por V e integrando se llega a:

--------------------------------- [1.63]

----------------------------------------------- [1.64]

--------------------------------------------[1.65] Luego al representar m/s en funcin del tiempo, se obtiene una recta con una pendiente igual a la constante de velocidad de disolucin intrnseca, que se expresa en unidades de mg/cm2/min, como se indica en la figura 1.19.

Fig. 1.19. INTERPRETACION DE CINETICAS BIFASICAS La mayora de las veces, en los mtodos de disolucin llamados "non sink", la cintica de disolucin corresponde a un proceso de primer orden y es habitual calcular la constante de velocidad del proceso de disolucin desde un grfico del logaritmo del porcentaje que queda por disolverse en funcin del tiempo. Esto origina una pendiente negativa de donde puede obtenerse la constante de velocidad de disolucin y el t.%. Adems se puede obtener el tiempo de latencia en aquellas formas que comienzan a ceder su principio activo a tiempos un poco posteriores a su introduccin en el medio de disolucin.

Con el empleo de los sistemas computacionales, estos clculos se realizan en forma muy rpida, permitiendo una fcil interpretacin y comparacin entre diferentes formulaciones de un mismo frmaco, especialmente en la etapa de desarrollo, sin tener que dibujar un grfico del proceso. Sin embargo, en algunas ocasiones es necesario examinar los resultados con cautela ya que hemos podido observar valores de parmetros que no concuerdan con lo real. Estas desviaciones se manifiestan, frecuentemente, en errores tales como tiempos de latencia negativos y t50%, mucho mayores que los observados experimentalmente. Del examen de estos resultados, estas falsas interpretaciones resultan de un intercepto mucho ms bajo que el 100% disuelto a tiempo cero, lo cual, manifiestamente nos lleva a un error en el clculo del tiempo de latencia. Al observar los grficos de tales cinticas de disolucin, hemos comprobado que sta corresponde a un modelo de disolucin bifsico o biexponencial, con cintica de primer orden en ambas fases y que responde a la ecuacin: ------------------------------------------ [1.66] o bien, en el caso de existir tiempo de latencia: -------------------------[1.67] donde A y B son los respectivos interceptos en la ordenada y que representan los porcentajes que quedan por disolverse en cada fase, rpida y lenta; kl y k2 son las constantes de velocidad de disolucin de las fases rpida y lenta, respectivamente (141). Este tipo de cintica se encuentra ejemplificada en la figura 1.15. De esta manera, la disolucin desde una forma farmacutica slida que presenta este tipo de comportamiento, corresponde a la sumatoria de dos procesos paralelos y/o simultneos representados por la disolucin de los grnulos provenientes de la desintegracin del comprimido y de las pequeas partculas liberadas desde estos grnulos(143,144). Tambin pueden encontrarse estos tipos de cinticas bifsicas en los productos de accin prolongada con dosis de ataque, en los cuales esta la primera dosis se libera inmediatamente y la fraccin de mantencin es liberada a una velocidad mucho menor con el fin de mantener un nivel teraputico durante un tiempo prolongado.

Fig. 1.20. Perfil de disolucin de una fama farmacutica slida que presenta una cintica de tipo biexponerxial. Tambin sera posible encontrar cinticas de este tipo en mezclas de polimorfos donde las formas metaestables son ms solubles que las estables. Igualmente, en los seudopolimorfos, especialmente en aquellos que presentan formas anhidras, de rpida solubilidad e hidratos de disolucin menos rpida. Estos tipos de substancias anhidras muchas veces, al agregarlas en un lquido acuoso se hidratan y a medida que esta hidratacin progresa, la velocidad de disolucin disminuye. El clculo de los parmetros se puede realizar por el mtodo de los residuales, en forma similar al empleado en farmacocintica al considerar un modelo de dos compartimentos con una inyeccin intravenosa rpida, como se ver en el captulo 2. Ejemplos de este tipo de cinticas no son frecuentes en la literatura ya que la mayora de las tcnicas empleadas para interpretar el porcentaje disuelto de comprimidos y cpsulas no consideran la existencia de tiempos de latencia.

http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid e01/cap1/1-5-7.html

1.6 CORRELACION ENTRE LOS ENSAYOS DE DISOLUCION Y LOS ESTUDIOS "IN VIVO".

La velocidad a la cual un frmaco se disuelve desde una forma farmacutica slida en el tracto gastrointestinal o en el sitio de la inyeccin parenteral no intravenosa, por lo general controla la velocidad a la cual el frmaco aparece en la sangre y la velocidad de excrecin urinaria del frmaco (145). De ah la importancia de obtener correlaciones entre los ensayos de disolucin "in vitro" y los estudios de absorcin "in vivo", especialmente en seres humanos. El concepto de correlacin ha sido definido por un grupo de expertos de la USP (146) como: "El establecimiento de una relacin entre una propiedad biolgica, un parmetro derivado de una propiedad biolgica producido por una forma farmacutica y una caracterstica fisicoqumica de la misma forma farmacutica". Por otra parte la FDA (145) define correlacin como "Mostrar una relacin entre dos parmetros; buscar una relacin tpica entre la velocidad de disolucin "in vitro" y la velocidad de entrada (absorcin) "in vivo". Luego, de acuerdo a esta definicin, los parmetros a correlacionar son aquellos que pueden expresar una velocidad de disolucin y una velocidad de absorcin. Sin embargo, en los estudios de biodisponibilidad, los parmetros a estudiar son la velocidad de absorcin y la cantidad de frmaco que se absorbe y por ese motivo las correlaciones que se muestran en la literatura tambin involucran parmetros que indican la magnitud de la absorcin. Una revisin de la literatura al respecto nos revela una gran variedad de variables tanto "in vitro" como "in vivo" que son utilizables para establecer correlaciones. Variables "in vitro". - Tiempo de desintegracin. - Tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del frmaco, por ejemplo t20%, t50%, etc. - Cantidad disuelta a un tiempo determinado. - Velocidad de disolucin. - Curva del logaritmo del porcentaje no disuelto en funcin del tiempo. - Constante de velocidad de disolucin. - Tiempo medio de disolucin. - Velocidad de disolucin intrnseca. - Eficiencia ce la disolucin a un tiempo determinado. Variables "in vivo".

Concentracin plasmtica en funcin del tiempo. Concentracin mxima obtenida (Cmx.). Tiempo necesario para obtener la Cmx. (tmx. ). Area bajo la curva la concentracin plasmtica en funcin del tiempo, en algn intervalo de tiempo. - Arca total bajo la curva de concentracin plasmtica (rea hasta tiempo infinito). - Constante de velocidad de absorcin. - Cantidad excretada por la orina a un tiempo determinado. - Cantidad acumulativa excretada por la orina a tiempo infinito. - Vida media de eliminacin. - Velocidad de excrecin urinaria. - Porcentaje absorbido en funcin del tiempo. - Respuestas farmacolgicas tales como el descenso de la glicemia, reduccin de la presin arterial, alivio del dolor, etc. - Tiempo medio de residencia (TMR) - Tiempo medio de absorcin (TMA) Aiache y Beyssac (146) analizan 4 niveles de correlacin: Correlacin d nivel A. Es el nivel ms alto de correlacin. Aporta la demostracin de un relacin 1/1 entre la disolucin "in vivo" y la disolucin "in vitro". En este tipo de correlacin, las curvas de disolucin "in vitro" e "in vivo" son superponibles y las ecuaciones matemticas que las describen son las mismas. Este procedimiento es aplicable, la mayora de las veces, a formas de liberacin prolongada que poseen una velocidad de liberacin "in vitro" que es independiente del medio de disolucin. La ventaja de este tipo de correlacin es que su desarrollo se efecta utilizando todos los datos de niveles plasmticos y cada punto de disolucin disponible. En otras palabras, refleja el perfil completo de la curva de niveles plasmticos. Correlacin de nivel B. Este tipo de correlaciones son obtenidas en base a los momentos estadsticos comparando el tiempo medio de disolucin "in vitro" con el tiempo de disolucin "in vivo" (TMD). Como este tipo de correlacin no refleja el perfil de la curva plasmtica del frmaco, no se puede considerar como una correlacin de tipo 1/1. (146). Correlacin de tipo C.

Es una correlacin de punto a punto, que no refleja realmente el perfil de la curva de nivel plasmtico. Es llamado punto a punto porque se basa en la comparacin de parmetros de disolucin y de absorcin como por ejemplo el tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del frmaco "in vitro" (t50%, t90%, etc.), la eficiencia de la disolucin, el porcentaje disuelto a un tiempo determinado, etc. y un parmetro farmacocintico como el rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo, la concentracin mxima obtenida o el tiempo necesario para la obtencin de la concentracin mxima. Correlacin de tipo D. Es una correlacin que carece de valor, que correlaciona parmetros que no tienen en la actualidad ningn significado prctico, como por ejemplo el tiempo de desintegracin y cualquier parmetro "in vivo" de tipo cualitativo. La literatura cita numerosos otros tipos de correlaciones como las siguientes: A) Correlaciones farmacolgicas (147, 148), basadas en la observacin de respuestas clnicas como: a) El efecto mximo de un frmaco incluido en una forma farmacutica, como por ejemplo, el eritema causado por el nicotinato de metilo en la piel (149). b) La magnitud del efecto, as como la duracin del mismo, por ejemplo el efecto midritico y la supresin de la salivacin por la atropina. c) La eficacia teraputica, como control de la glicemia con la tolbutamida o el efecto antiinflamatorio causado por esteroides. B) Correlaciones semicuantitativas, basadas en niveles sanguneos o de excrecin urinaria. C) Correlaciones cuantitativas, derivadas de cinticas de absorcin. La correlacin ms importante, por ser la ms informativa, es la cuantitativa. Esta se obtiene cuando existe una relacin numrica entre las variables, cuantificables por medio de una ecuacin matemtica. Si Y es la variable "in vivo" y X la variable "in vitro", es posible, algunas veces correlacionar X e Y por una ecuacin de correlacin, como por ejemplo: Y= aX o Y = log X, etc. a condicin de que la relacin entre X e Y sea lgica y corresponda a los principios tericos de la farmacocintica. A menudo, la ecuacin no se da sino que se encuentra implcita en un grfico en el cual una lnea recta une los puntos que se correlacionan.

Otro tipo de correlacin descrita por Wagner (150) es la correlacin ordenada o de rango que corresponde a una correlacin semicuantitativa. Esta correlacin se observa cuando se altera la variable "in vivo" al variar los parmetros "in vitro", sin que exista una ecuacin matemtica que las relacione. Levy (148) fue uno de los primeros investigadores en mostrar una correlacin cuantitativa entre la cantidad de salicilato excretado luego de una administracin en una dosis oral de dos comprimidos de cido acetilsaliclico y la velocidad de disolucin de este comprimido. Este mismo autor propuso que el ensayo de desintegracin de la USP fuera reemplazado por el ensayo de disolucin. Correlaciones de rango. Este tipo de correlaciones fueron las primeras en observarse. Entre stas merecen destacarse los trabajos de Nelson (151) acerca de observacin de este tipo de correlacin en diferentes formas de tetraciclina y la velocidad de disolucin intrnseca de stas en varios medios de disolucin, como puede apreciarse en la tabla 1.8. Tabla 1.8 Correlacin entre la cantidad de tetraciclina excretada por la orina y velocidad de disolucin de diversas formas de este antibitico (de ref. 151) Cantidad Velocidad de excretada por disolucin en jugo la orina (mg) a Intestinal artificial las 3 horas (mg2 hr-1) Clorhidrato 20,4 38 Hexametafosfato 10,4 26 sdico . . Fenolsulfoftaleinato 7,7 3 Base 3,3 < 0,001 Forma de Tetraciclina Estas formas de tetraciclina fueron administradas como comprimidos fuertemente compactados a una presin de 1.000 kg/cm2. a voluntarios y determinada la cantidad de tetraciclina, expresada como clorhidrato, excretada por la orina a diferentes tiempos. Levy y Sahli (109) han demostrado la correlacin ordenada existente en dos tipos de cido acetilsaliclico, como tal y la respectiva sal de aluminio, como se pueden observar en la tabla 1.9. Tabla 1.9. Correlacin entre la cantidad de salicilato excretado por la orina y la velocidad de disolucin intrnseca (de referencia 109). Forma administrada Cantidad velocidad

promedio . . . . cido acetilsaliclico (A) Acetilsalicilato de aluminio Relacin . A B Correlaciones cuantitativas. 3,07 de salicilato (mg) excretados por la orina de 9 sujetos 1 hr. 5,23 . 2,77 14,70 50,90 19,70 . .

de disolucin mg/cm2/hr

2 hr. . 65,10 8,88

7,44

Ya habamos expresado las caractersticas de este tipo de correlaciones y los parmetros que pueden correlacionarse. En los ejemplos siguientes que presentamos a continuacin se pueden apreciar estos diferentes parmetros y sus formas de expresin. Levy (151) demostr la existencia de una correlacin cuantitativa entre la cantidad de salicilato excretado por la orina en una hora y la cantidad de aspirina disuelta en 10 minutos al administrar comprimidos de cido acetilsaliclico. La correlacin obtenida por este autor se muestra en la figura 1.21 donde existen dos rectas de correlacin, que corresponden a dos protocolos diferentes de administracin. La recta superior corresponde a la correlacin con los datos "in vivo" al administrar los comprimidos con 200 ml de agua, en tanto que la inferior corresponde a la administracin de stos con 100 ml de agua. En ambos casos se puede observar una buena correlacin. La figura 1.22 muestra la correlacin obtenida al administrar dosis de 500 mg de griseofulvina a 10 voluntarios en funcin de la cantidad de griseofulvina disuelta en 30 minutos (152).

Fig. 1.21

Fig. 1.22 Otro tipo de correlacin ha sido mostrada por Cressman y cols. (153), donde se han correlacionado los tiempos para obtener el 25 y el 50% de absorcin en humanos y los tiempos para que se disuelva el 25 y el 50% del frmaco 2-amino5-fenil-2-oxozolina (Aminorex). La fig. 1.23 muestra otro tipo de correlacin, empleando parmetro modelo independientes basados en los momentos estadsticos como el Tiempo Medio de Residencia en funcin del Tiempo Medio de Disolucin, obtenidos en comprimidos de teofilina (154).

Fig. 1.23 Finalmente, para preparados de teofilina, tambin han sido obtenidas correlaciones de parmetros modelo independientes con parmetros modelo dependientes (155).

http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid e01/cap1/1-6.html

Eficiencia de la Disolucin

http://computacionfcq.com/Rosy/S107/Cinetica%20de%20disolucion.pdf Disolucin de medicamentos http://www.google.com.ec/url?sa=t&rct=j&q=eficiencia%20de%20la%20disoluci%C 3%B3n&source=web&cd=7&ved=0CEMQFjAG&url=https%3A%2F%2Fwww.ucursos.cl%2Ffaciqyf%2F2010%2F2%2FFBQI4201%2F2%2Fmaterial_docente%2F objeto%2F20505&ei=UcyxTsHLJsjVgQeG4dW1AQ&usg=AFQjCNFXnmdyjKeBtioc Y8L1bKG_I1x5jw&cad=rja&safe=high

ESTUDIOS DE DISOLUCION Dra Ines Fuentes Noriega Lab 112, Edif E. Facultad de Quimica UNAM http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/disolucion_1_4661.pdf Comparacion de perles de disolucion de dos formulaciones de celecoxib Francisco A. Oca~na 27 de febrero de 2009 Resumen http://www.ugr.es/~focana/dfar/aplica/perfildisol/celecoxibt.pdf

Biofarmacia y farmacocintica: ejercicios y problemas resueltos

A. Aguilar 0 Reseas Elsevier Espaa, 2008 - 292 pginas