J.A. Martnez, M.J. Cuesta, V.

Peralta INTRODUCCIN
La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales de mayor complejidad e inters en psiquiatra, y posiblemente una de la enfermedades de mayor impacto en la salud pblica mundial (1). Aunque se habla de la esquizofrenia como si fuera una entidad nica, la categora diagnstica puede incluir una variedad de trastornos, con causas heterogneas, sntomas clnicos variables, diversas respuestas al tratamiento y diferentes evoluciones. El desarrollo de estrategias ms eficaces de tratamiento y prevencin depende de los avances en el conocimiento de sus mecanismos fisiopatolgicos y de las causas subyacentes. En los inicios del siglo veinte, exista un consenso unnime entre los fundadores de la psiquiatra moderna consideraban sobre la naturaleza "endgena" de la esquizofrenia un trastorno cerebral. Tras la segunda Guerra Mundial con el auge de las teoras psicoanalticas se desplaz el inters se de las bases genticas y o neurobiolgicas hacia las alteraciones de las relaciones familiares y los factores estresantes psicosociales. En la dcada de los 60 se lleg hasta el extremo de considerarla como "una respuesta sana a un mundo enfermo" (2). En las ltimas dcadas el paradigma ha cambiado de nuevo. La esquizofrenia se considera un trastorno cerebral y prima la investigacin sobre los determinantes biolgicos. Este cambio se debe a los avances en los estudios de neuroimagen y neuropatologa que aportan evidencias de alteraciones cerebrales en los pacientes esquizofrnicos. Desconocemos todava la cronologa de estos cambios, aunque los datos apuntan hacia un trastorno en el desarrollo inicial del cerebro ms que a un proceso degenerativo (3). Un hecho que nunca ha sido cuestionado es la mayor frecuencia de esquizofrenia entre los familiares de pacientes afectados por el trastorno que en la poblacin general (4) (Fig. 1), aunque si se ha discutido ampliamente sobre la transmisin familiar debida al ambiente y la determinada genticamente.: se heredan los genes o el ambiente?. Resulta evidente que el riesgo relativo de enfermar no se ajusta a un modelo clsico de transmisin mendeliana. Aunque existen familias con un gran nmero de miembros afectados, esto no es lo ms frecuente y hasta en un 60% de los esquizofrnicos no somos capaces de detectar antecedentes familiares5. La pregunta clave es si podemos explicar la esquizofrenia nicamente por bases genticas o si factores ambientales la justifican total o parcialmente y si es caso cul es la interaccin entre los factores genticos y ambientales.

Figura 1. Riesgo de presentar la enfermedad a lo largo de la vida.

Bases

genticas

de

la

esquizofrenia

Los estudios familiares (4) demuestran que los familiares en primer grado presentan un riesgo de padecer el trastorno 10 veces superior al de la poblacin normal, pero no permiten diferenciar los riesgos derivados de factores genticos y ambientales. Informacin ms especfica sobre los factores genticos de la esquizofrenia procede de los estudios de adopcin y gemelos. Los estudios de adopcin permiten demostrar la mayor prevalencia del trastorno en hijos de padres biolgicos esquizofrnicos educados por padres adoptivos no esquizofrnicos, respecto a hijos adoptivos de padres biolgicos que no padeca esquizofrenia. Del mismo modo han puesto de manifiesto que el educarse en una familia con un miembro afecto no aumenta significativamente el riesgo de padecer esquizofrenia (6- 9). En los estudios de gemelos se ha constatado que la concordancia entre gemelos dicigotos es del 14% mientras que entre monocigotos alcanza el 40 50%. El riesgo de que los descendientes del gemelo monocigoto sano padezcan esquizofrenia es el mismo que el de los del gemelo afecto. Esto indica que el gemelo sano podra presentar un genotipo no expresado de la enfermedad. El estudio de gemelos monocigticos criados por separado demostr que la concordancia se mantena pese a los diferentes ambientes postnatales (10, 11). Los estudios ms actuales en gentica molecular (12, 13) se basan en tres estrategias diferenciadas: 1) "Rastreo del genoma" con marcadores genticos annimos; 2) estudio de "loci favoritos" sugerentes de estar ligados a la enfermedad y 3) estudio de "genes candidatos" posiblemente implicados en la patofisiologa del trastorno. Los avances ms recientes, aunque sin resultados concluyentes, se han producido mediante el "rastreo del genoma", detectando posibles genes de susceptibilidad ligados con la esquizofrenia en el brazo corto de los cromosomas 6, 8, 9, y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22.

Factores

de

riesgo

ambientales

Las evidencias de alteraciones cerebrales morfolgicas y neurohistolgicas en los esquizofrnicos, sugestivas de trastornos precoces del neurodesarrollo, han centrado el inters de la investigacin en posibles factores de riesgo prenatales o perinatales (Tabla 1).

Tabla 1. Estimacin del Riesgo Relativo de padecer esquizofrenia para los principales factores de riesgo ambiental.

Factores de Riesgo Ambiente postnatal

Riesgo relativo Inmigrante o minora tnica 5 Consumo crnico de cannabis 2 Aislamiento en la infancia 2 2 2 2 1,4 1,1

Complicaciones obsttricas Malnutricin severa (1er Trimestre) Ambiente prenatal y perinatal Gripe materna (Segundo Trimestre) Nacer en zona urbana Nacer en invierno/inicio de primavera

Los estudios de seguimiento de cohortes han mostrado un incremento moderado del riesgo relativo de esquizofrenia asociado a complicaciones obsttricas: hipoxia fetal crnica, bajo peso maternal e incompatibilidad Rh. Otros factores epidemiolgicos estudiados son el aumento del riesgo de padecer esquizofrenia de los hijos de mujeres que durante el segundo trimestre de gestacin se expusieron a una epidemia de influenza, o el mayor riesgo de esquizofrenia entre los nacidos durante el invierno e inicio de la primavera. Tambin las deficiencias nutricionales de la madre durante el primer trimestre o el estrs intenso durante el embarazo debido a la muerte del esposo aumentan el riesgo de la enfermedad (3, 14, 15). Las teoras inmunes y virales sobre el origen de la esquizofrenia se mantienen en vigor, aunque sin datos concluyentes, como los factores causales postnatales ms plausibles. Se ha invocado la presencia de retrovirus que alteren el genoma, infecciones virales activas o inactivas, mecanismos inmunopatolgicos activados por virus, mecanismos autoinmunes y efectos secundarios de infecciones virales maternas (16). La influencia del consumo de cannabis en la adolescencia se asocia con la aparicin de trastornos esquizofrnicos (17), pero an no se ha determinado la direccin de la relacin causal. La efecto patognico de los factores psicosociales en la esquizofrenia es difcil de evaluar cientficamente y no puede explicar la estabilidad de los datos epidemiolgicos. El inters se centra actualmente en los acontecimientos vitales estresantes, la expresividad emocional y la interaccin de estos factores con la vulnerabilidad a la enfermedad, as como sus efectos sobre el inicio de los sntomas y el pronstico (18). Aproximacin a la etiologa desde los factores de riesgo Los factores de riesgo gentico son los nicos en los que se ha podido demostrar un efecto suficiente como para considerarlos agentes causales de la esquizofrenia. Los genes explican entre el 63 y el 85% de la vulnerabilidad a padecer esquizofrenia (19). Los avances en la investigacin gentica se ven limitados por las deficientes descripciones de los fenotipos de la enfermedad (15). Probablemente existen diversos fenotipos que reflejan la vulnerabilidad gentica de la esquizofrenia: el "espectro de la esquizofrenia", que incluira el trastorno esquizotpico, el esquizoafectivo y las psicosis atpicas. Estos se refleja en una mayor presencia de trastornos esquizotpicos entre los progenitores de pacientes y un aumento del riesgo de padecer sntomas psicticos los pacientes con trastornos afectivos que tienen antecedentes familiares de esquizofrenia.

A pesar de la evidencia inequvoca de vulnerabilidad gentica en la esquizofrenia, no conocemos el nmero de genes implicados, el modo de transmisin, la posible heterogeneidad gentica, los genes o productos de los genes implicados ni el grado en que el desarrollo de la esquizofrenia a lo largo de la vida queda determinado en el momento de la concepcin. Resulta evidente que no se hereda la enfermedad de forma inevitable asociada a un determinado genotipo y algunos autores consideran que los factores genticos no son ni necesarios ni suficientes para explicar la etiloga de la esquizofrenia (20, 21). Los estudios sugieren que factores ambientales fsicos como las agresiones al feto durante el perodo del neurodesarrollo en que se produce la migracin de clulas nerviosas al crtex cerebral pueden aumentar el riesgo de la enfermedad. Esta hiptesis se refuerza por la evidencia de las alteraciones en la epignesis durante el segundo trimestre (22) y las alteraciones en estructuras hipocmpicas y parahipocmpicas en los esquizofrnicos, zonas muy sensibles a la hipoxia (3). Pero tambin podra tratarse de una alteracin gentica del desarrollo que predispusiera al embrin a padecer complicaciones obsttricas o la consecuencia de conductas de riesgo de la madre por pertenecer al espectro de la enfermedad. Hasta el momento no se ha podido demostrar una especificidad entre una noxa ambiental y el desarrollo de esquizofrenia. Mayor inters para futuras investigaciones suscita la cronologa de actuacin de los diversos factores ambientales identificados y si en funcin de la causa externa, el nmero de las mismas y el momento del desarrollo en que actan se pueden identificar diferencias clnicas en los pacientes (23). La posible existencia de formas genticas y no genticas (fenocopias) de la esquizofrenia implica la aceptacin de la existencia de un factor ambiental causal an no identificado. Sin embargo, los datos disponibles no permiten sostener que las fenocopias sin factores genticos asociados supongan una proporcin sustancial de los afectados (19).

Conclusiones
La esquizofrenia es una enfermedad, posiblemente un grupo de enfermedades, con una marcada heterogeneidad clnica que sugiere la existencia de factores etiolgicos y procesos fisiopatolgicos heterogneos. Por este motivo se han propuesto diversos modos de transmisin de la enfermedad (Tabla 2). Los modelos etiolgicos tradicionales consideran la vulnerabilidad a la esquizofrenia como la suma del impacto de los factores de riesgo ambientales y genticos: "modelos aditivos". Sin embargo, cada vez ms hemos de considerar la hiptesis de la "interaccin gen-ambiente", es decir, el control por los genes de la sensibilidad a una determinada enfermedad. Segn esta hiptesis, los factores de riesgo ambientales de tipo biolgico y psicosocial, slo ejercen un efecto patognico en personas que previamente presentan una vulnerabilidad gentica.
Tabla 2. Modelos de transmisin de la esquizofrenia.

Locus mayor nico Un par de genes en un slo lugar Polignico Ms de un gen; posiblemente muchos loci Olignico Slo un pequeo nmero de loci Multifactorial Interaccin de factores genticos y ambientales

Multifactorial polignico Mixtos

Mltiples loci interactuando con diversos factores ambientales Un locus mayor nico interactuando con mltiples loci y/o factores ambientales

Adaptado al Programa educativo de "enseanza y aprendizaje de la esquizofrenia" de la Asociacin Mundial de Psiquiatra).

El modelo de estrs-ditesis (24-26) integra de modo comprensible los factores de tipo gentico y ambiental. Este modelo se basa en la existencia de una vulnerabilidad (ditesis) especfica de la persona, que bajo la influencia de una serie de factores ambientales estresantes conduce a la expresin enfermedad (Fig. 2). Los conocimientos actuales apuntan claramente hacia el origen gentico de la vulnerabilidad a enfermar de los pacientes esquizofrnicos y seala la existencia de diversos factores estresantes ambientales cuyo carcter necesario y/o suficiente para la expresin de la enfermedad no ha sido suficientemente probado.
Figura 2. Modelo de interacin genes-ambiente.