Cmara Tcnica de Medicina Baseada em Evidncias

Avaliao de Tecnologias em Sade Sumrio das Evidncias e Recomendaes para Uso de Trombolticos no Infarto do Miocrdio com Elevao do Segmento ST

Porto Alegre, fevereiro de 2005

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Cmara Tcnica de Medicina Baseada em Evidncias Reviso da Literatura e Proposio da Recomendao Dra. Andria Biolo Dr. Fernando Herz Wolff Acadmico Joel Lavinsky Estagirio da CT-MBE Consultores Metodolgicos Dr. Luis Eduardo Rohde Dra. Carsi Anne Polanczyk Mdico Especialista - Consultor em Cardiologia Dr. Jos Verri Coordenador: Dr. Alexandre Pagnoncelli (pagnon@terra.com.br) Cronograma de Elaborao da Avaliao Setembro-05 Reunio do Colgio de Auditores: escolha do tpico para avaliao e perguntas a serem respondidas. Setembro-05 Incio dos trabalhos de busca e avaliao da literatura. Anlise dos trabalhos encontrados e elaborao do plano inicial de trabalho. Outubro-05 Reunio da Cmara Tcnica de Medicina Baseada em Evidncias para anlise da literatura e criao da verso inicial da avaliao. Elaborao do protocolo inicial da Avaliao. Reunio da Cmara Tcnica com Mdico Especialista e Auditor para apresentao dos resultados e discusso. Fevereiro-06 Reviso do formato final da avaliao: Cmara Tcnica, Mdico Especialista e Auditor. Abril-06 Encaminhamento da verso inicial das Recomendaes para os Mdicos Auditores e Cooperados. Apresentao do protocolo na reunio do Colgio de Auditores. Abril-06 Encaminhamento e disponibilizao da verso final para os Mdicos Auditores e Mdicos Cooperados.

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MTODO DE REVISO DA LITERATURA Estratgia de busca da literatura e resultados 1. Busca de avaliaes e recomendaes referentes ao tratamento tromboltico no Infarto Agudo do Miocrdio elaboradas por entidades internacionais reconhecidas em avaliao de tecnologias em sade: National Institute for Clinical Excellence (NICE) Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) National Guideline Clearinghouse (NGC) Health Technology Assessment (HTA NHS) 2. Busca de revises sistemticas e metanlises (PUBMED, Cochrane e Sumsearch). 3. Busca de ensaios clnicos randomizados que no estejam contemplados nas avaliaes ou metanlises identificadas anteriormente (PUBMED e Cochrane). Havendo metanlises e ensaios clnicos, apenas estes sero contemplados. 4. Na ausncia de ensaios clnicos randomizados, busca e avaliao da melhor evidncia disponvel: estudos no-randomizados ou no-controlados (PUBMED). 5. Identificao e avaliao de protocolos j realizados por comisses nacionais e dentro das UNIMEDs de cada cidade ou regio. So considerados os estudos metodologicamente mais adequados a cada situao. Estudos j contemplados em revises sistemticas ou metanlises no sero necessariamente citados separadamente, a menos que justificado pela sua importncia. Ser descrita sumariamente a situao clnica e a questo a ser respondida, seguida por discusso dos principais achados dos estudos mais relevantes e com base nestes achados seguem-se as recomendaes especficas. Para cada recomendao, ser descrito o nvel de evidncia que suporta a recomendao. Graus de Recomendao: A B C Resultados derivados de mltiplos ensaios clnicos randomizados ou de metanlises ou revises sistemticas Resultados derivados de um nico ensaio clnico randomizado, ou de estudos controlados no-randomizados Recomendaes baseadas em sries de casos ou diretrizes baseadas na opinio de especialistas.

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1. DESCRIO DA TECNOLOGIA O uso de trombolticos para o tratamento do Infarto Agudo do Miocrdio (IAM) segue o princpio de que a recanalizao precoce dos vasos coronarianos ocludos possa melhorar a evoluo clnica dos pacientes. Quanto mais cedo o fluxo sanguneo for restaurado, maiores as chances de evitar a morte do msculo cardaco. Os sintomas e as alteraes eletrocardiogrficas (elevao do segmento ST) so as informaes mais importantes para o diagnstico de IAM e para a seleo de pacientes candidatos terapia tromboltica. A angioplastia coronariana percutnea primria uma alternativa tromblise. Apesar do valor definido da angioplastia, poucos centros tm capacidade para sua realizao no contexto emergencial do IAM com elevao de ST. Assim, a terapia tromboltica constitui importante ferramenta no tratamento destes pacientes. Os principais trombolticos utilizados e aprovados para o tratamento do IAM com elevao do segmento ST so estreptoquinase, alteplase (ativador do plasminognio tecidual recombinante rtPA), reteplase e tenecteplase. 2. CONDIO CLNICA O Infarto Agudo do Miocrdio (IAM) uma doena de elevada incidncia, com mortalidade chegando a 50% em 30 dias, sendo que mais da metade destas mortes ocorre antes do paciente receber assistncia mdica. O IAM com elevao do segmento ST causado pela ruptura e/ou eroso de uma placa aterosclertica, resultando em trombose sobre o local de ruptura e ocluso do fluxo sanguneo na artria coronria acometida. Os pacientes com infarto do miocrdio podem desenvolver insuficincia cardaca ou arritmias ventriculares potencialmente fatais resultantes do dano miocrdico. A disponibilidade de Unidades de Terapia Intensiva e as intervenes teraputicas como AAS, Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (inibidores da ECA) e mais recentemente a terapia de reperfuso miocrdica resultaram em importantes avanos no tratamento do infarto, com reduo significativa da sua mortalidade. O benefcio da terapia de reperfuso depende fundamentalmente do tempo de administrao, sendo tanto maior quanto mais precoce for institudo. Assim, o treinamento constante dos profissionais de sade fundamental para que se consiga alcanar na prtica os benefcios demonstrados por estas intervenes nos estudos cientficos. 3. COMPLICAES RELACIONADAS AO USO DA TERAPIA TROMBOLTICA O tratamento tromboltico estimula a fibrinlise intrnseca a controlar a trombose patognica. O tromboltico ideal induziria a dissoluo do trombo patolgico sem produzir fibrinlise sistmica e consequente alterao da trombose fisiolgica necessria para manuteno da hemostasia. Como os trombolticos disponveis no tm a seletividade desejada, ainda so significativos os riscos de hemorragia, especialmente acidente vascular cerebral (AVC) hemorrgico.

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Desta forma, essencial que esta terapia seja utilizada da maneira adequada, especialmente, com relao seleo apropriada de pacientes de modo que seus benefcios suplantem os potenciais riscos associados. 4. BENEFCIOS DO USO DE TROMBOLTICOS NO IAM COM SUPRADESNIVEL DO SEGMENTO ST 4.1 Objetivos Revisar as evidncias que suportam o uso dos trombolticos no IAM, descrever em que situaes seu uso est indicado e, principalmente, as opes de frmacos trombolticos a serem utilizados. Devido ao conhecimento j consolidado sobre o benefcio do uso dos trombolticos no IAM, esta reviso abordar especialmente as opes de frmacos trombolticos. No objetivo desta reviso comparar terapia tromboltica com revascularizao percutnea primria no IAM. 4.2 Resultados da Reviso da Literatura Avaliaes de tecnologias em sade, recomendaes nacionais e internacionais HTA (Inglaterra - Universidade de Southampton): Early thrombolysis for the Treatment of Acute Myocardial Infarction: a Systematic Review and Economic Evaluation. HTA vol 7 (15), 2003. NICE (NHS - Inglaterra): Guidance on the Use of Drugs for Early Thrombolysis in the Treatment of Acute Myocardial Infarction. Technological Appraisal N52, October 2002. CCOHTA (Canad Governo Federal): Tecneteplase CCOHTA, n38 Nov, 2004. Diretrizes internacionais: - American College of Chest Physicians Thrombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial infarction: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004. - ACC/AHA guidelines for the management of patients with STelevation myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology, 2004. - Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. European Heart Journal, 2003. UNIMEDs: No foram encontradas recomendaes na busca on-line. - Protocolo Clnico elaborado pela Clinicon Consultoria Clnica para Unimed-POA (2003): Terapia de Reperfuso no IAM. No disponvel on-line. Meta-anlises: Fibrinolytic Therapy Trialists Collaboration Group (FTT). Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343:311. (estudo relatado abaixo)
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Dundar Y, Dickson R, Walley T. Comparative efficacy of thrombolysis in acute myocardial infarction: a systematic review. QJM 2003 96(2):103-13. (estudo relatado abaixo) Cochrane: reviso atualizada em Maro-2003 foi removida em 2004 por estar desatualizada. Nova reviso est em andamento. Principais Ensaios Clnicos Randomizados: Diversos ensaios clnicos avaliaram a eficcia dos trombolticos no IAM com elevao do segmento ST, bem como sua eficcia em comparao angioplastia primria. Da mesma forma, pelo menos 14 ensaios clnicos compararam diferentes trombolticos entre si, totalizando mais de 142 mil pacientes estudados. Estes estudos foram includos nas revises e meta-anlises discutidas a seguir. Para os ensaios clnicos mais relevantes, ser apresentada uma sntese dos principais achados.

4.3 Snteses dos principais estudos encontrados: USO DE TROMBOLTICO NO IAM COM ELEVAO DO SEGMENTO ST A seguinte meta-anlise foi selecionada por abranger os principais estudos randomizados que compararam o uso ou no de trombolticos no IAM: Uma meta-anlise realizada pelo Fibrinolytic Therapy Trialists Collaboration Group (FTT) demonstrou este benefcio incluindo os 9 principais estudos da poca, envolvendo mais de 46 mil pacientes.1 A reduo relativa da mortalidade encontrada foi de 21% (9,5 x 11,5%), sendo o tamanho do benefcio inversamente proporcional ao tempo at a instituio do tratamento. Segundo esta anlise, o tratamento institudo nas primeiras 6 horas alcana reduo de 30 mortes a cada 1000 pacientes tratados; entre 6 e 12 horas, a reduo de 20 mortes a cada 1000 pacientes tratados, deixando de haver benefcio significativo aps este perodo.
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Fibrinolytic Therapy Trialists Collaboration Group (FTT). Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343:311.

COMPARAO ENTRE OS DIFERENTES TROMBOLTICOS Avaliaes de tecnologias em sade Na Avaliao de Tecnologia em Sade realizada pela Universidade de Southampton para o NHS publicada em 2003, foi realizada reviso sistemtica e meta-anlise da efetividade, custo-efetividade e impedimentos para a utilizao de terapia tromboltica no sistema de sade pblico da Inglaterra. Os autores incluram 14 ensaios clnicos comparando dois ou mais trombolticos, totalizando mais de 142 mil pacientes, bem como quatro estudos avaliando diferentes doses e dois comparando regimes diferentes da mesma droga. Os principais resultados da avaliao foram: - Alteplase versus estreptoquinase: dez ECRs fornecem dados sobre esta comparao. No foi encontrada diferena em mortalidade (OR=0,94 IC
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95% 0,85-1,04) ou re-infarto (OR=0,93 IC 95% 0,81-1,07). As taxas de AVC total e hemorrgico foram maiores no grupo da alteplase versus estreptoquinase (OR=1,29 IC 95% 1,13-1,46 para AVC total e OR=1,83 IC 95% 1,14-2,93 para AVC hemorrgico). Alteplase (excluindo administrao acelerada de alteplase) versus estreptoquinase: o objetivo desta anlise foi excluir o ensaio GUSTO-1, que estudou um regime diferente de alteplase e sobre o qual algumas crticas metodolgicas so feitas (este estudo ser comentado posteriormente). Da mesma forma que na avaliao anterior, no houve diferena em mortalidade. O grupo que recebeu estreptoquinase teve menor incidncia de AVC total e hemorrgico, enquanto que o grupo da alteplase teve menor incidncia de sangramentos maiores e re-infarto. Alteplase acelerada versus tenecteplase: o ensaio clnico ASSENT-2 comparou estas duas drogas, no havendo diferena em mortalidade, AVC total e hemorrgico ou re-infarto. Alteplase acelerada versus reteplase: dois ensaios clnicos (mais de 15 mil pacientes) fizeram esta comparao (GUSTO-III e RAPID-2). No houve diferena em mortalidade, AVC total e hemorrgico, sangramentos maiores ou re-infarto. Reteplase versus estreptoquinase: O estudo INJECT (quase 6 mil pacientes) comparou estas duas drogas e no encontrou diferena em nenhum dos desfechos mencionados acima. Anlise de subgrupos: as anlises de subgrupo avaliaram o efeito dos diferentes trombolticos com relao idade, localizao do infarto e ao tempo de incio dos sintomas. No houve diferena na eficcia comparativa entre os trombolticos para pacientes em diferentes idades. Com relao ao tempo, os achados no parecem consistentes para definir se algum tromboltico mais eficaz para intervenes mais tardias ( >4 ou 6 horas). Quanto localizao do infarto, o benefcio absoluto maior para pacientes com IAM anterior, mas no h diferena na eficcia entre os diferentes trombolticos de acordo com a localizao do infarto. Custo-efetividade dos diferentes trombolticos: foram avaliados diversos estudos de custo-efetividade e dos 107 estudos identificados, apenas oito preencheram critrios de qualidade e foram considerados, inclusive com re-anlise crtica de estudos submetidos pelas indstrias. A comparao entre os trombolticos mostra diferenas muito pequenas em QALYS*, com variaes significativas dependendo de diferentes desfechos ou efeitos adversos analisados. A estreptoquinase foi considerada a droga padro, com a qual os outros trombolticos comparados a mesma. Os custos por QALY dos novos trombolticos ficou em torno de 96.565, dependendo principalmente do preo das drogas, uma vez que a diferena em eficcia muito pequena, se existente. Concluindo-se, a droga mais custo-efetiva basicamente aquela adquirida pelo menor preo no caso a estreptoquinase.

Boland A, Dundar Y, Bagust A, Haycox A, Hill R, Mujica Motta R. Early thrombolysis for the treatment of acute myocardial infarction: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2003;7(15):1-136.

O NICE publicou em 2002 uma avaliao comparativa dos diversos trombolticos. A principal concluso desta avaliao, baseada em 14 ensaios
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clnicos e uma meta-anlise, que a escolha do tromboltico (estreptoquinase, reteplase, alteplase ou tenecteplase) deve levar em conta o balano dos riscos e benefcios de cada paciente, tentando reduzir ao mximo os retardos em sua administrao. Esta avaliao no aponta para benefcio definitivo de um tromboltico sobre os demais. As principais consideraes finais da avaliao do NICE so: - a) Alteplase (considerada padro) to efetiva quanto a estreptoquinase; b) Reteplase pelo menos to efetiva quanto a estreptoquinase; c) Tenecteplase to efetiva quanto a alteplase acelerada; - Se a alteplase acelerada for considerada superior estreptoquinase, indiretamente a tenecteplase tambm o ser; - Existem importantes diferenas com relao aos efeitos adversos. Os novos trombolticos so associados a maiores taxas de AVC hemorrgico do que a estreptoquinase, mas com menor incidncia de insuficincia cardaca, reaes alrgicas e necessidade de transfuses. - Apesar de levantar problemas metodolgicos do estudo GUSTO-I, esta avaliao considera provvel o benefcio dos novos trombolticos em relao estreptoquinase em mortalidade em 30 dias, mas tambm pondera que este benefcio menos evidente se for considerado o desfecho combinado de morte e AVC.
NICE (NHS - Inglaterra): Guidance on the Use of Drugs for Early Thrombolysis in the Treatment of Acute Myocardial Infarction. Technological Appraisal N52, October 2002.

Diretrizes Internacionais A diretriz da American College of Cardiology e American Heart Association publicada em 2004 preconiza: Na ausncia de contra-indicaes, fibrinolticos devem ser administrados para pacientes com IAM com elevao de ST (maior que 0,1 mV em pelo menos 2 derivaes precordiais contguas ou em pelo menos 2 derivaes perifricas adjacentes) e para aqueles com bloqueio completo de ramo esquerdo novo ou presumivelmente novo. aceitvel administrar fibrinoltico para pacientes com incio dos sintomas h menos de 12 horas e ECG compatvel com IAM posterior, e para pacientes com sintomas entre 12-24 horas, mas com sintomas de isquemia persistentes e elevao de ST. No se deve administrar fibrinoltico em pacientes assintomticos e que tiveram sintomas h mais de 24 horas; ou em pacientes com depresso do segmento ST, excetuando-se nesta ltima situao, casos de IAM posterior. Esta diretriz discute a comparao entre os diferentes trombolticos, mas no faz recomendao especfica sobre suas escolha, considerando que avaliaes prospectivas so necessrias para a melhor definio de qual fibrinoltico deve ser utilizado para cada paciente.

Antman et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):483S-512S.

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A diretriz da European Society of Cardiology, publicada em 2003 reafirma o benefcio estabelecido dos trombolticos e ressalta que a escolha do agente depende de uma avaliao individual do risco e benefcio, e tambm de fatores como custo e disponibilidade. Ressalta ainda que, para pacientes tratados mais tardiamente, agente mais fibrino-especficos podem ser mais efetivos.
Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial inarction in patients presenting with ST-segement elevation. The Task Force onthe Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. European Heart Journal, 2003.

A diretriz do American College of Chest Physicians publicada em 2004 recomenda o uso de qualquer agente tromboltico (estreptoquinase, alteplase, reteplase, tecneteplase ou anisteplase) para pacientes com IAM com elevao de ST ou BRE novo com sintomas com menos de 12 horas de evoluo. Entretanto, para aqueles pacientes com menos de 6 horas de evoluo, recomendam a escolha de alteplase ou tenecteplase.
American College of Chest Phisycians Thrombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial infarction: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004.

Diretrizes Nacionais Protocolo Clnico elaborado pela Clinicon Consultoria Clnica para UnimedPOA (2003): Terapia de Reperfuso no IAM. (Publicao prpria. No disponvel on-line). Este protocolo enfatiza a importncia do tempo decorrido entre o incio dos sintomas e a administrao do tromboltico, destacando ser este fator mais relevante do que a escolha do tromboltico especfico a ser utilizado. Entretanto, baseado nos resultados do estudo GUSTO, os autores da recomendao consideram haver discreta superioridade do uso da alteplase com heparina IV em relao a estreptoquinase, sendo o regime tromboltico recomendado. Consideram ainda que a estreptoquinase deve ser utilizada to logo possvel nos casos em que a alteplase no esteja prontamente disponvel. O protocolo aborda tambm a opo de reperfuso percutnea primria, porm este tpico foge aos objetivos desta reviso. Meta-anlises Meta-anlise publicada em 2003 por Dundar et al analisou dados de 14 estudos com 142907 pacientes para comparar os efeitos dos diferentes trombolticos na mortalidade em 30-35 dias e efeitos adversos graves. Os principais resultados encontradas foram: - As comparaes de alteplase versus estreptoquinase, reteplase versus estreptoquinase ou alteplase, e tenecteplase versus alteplase no encontraram diferenas significativas em mortalidade aos 30-35 dias. - O estudo GUSTO-I demonstrou aparente benefcio da alteplase acelerada em relao estreptoquinase. A incluso ou no deste estudo na metaanlise no alterou os resultados finais. - As taxas de AVC total e AVC hemorrgico foram maiores para alteplase em relao estreptoquinase (AVC total RR 1,29, IC95% 1,13-1,46, AVC hemorrgico RR 1,83, IC95% 1,14-2,93).

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Os autores da meta-anlise concluram que todos os trombolticos parecem ter eficcia similar na reduo da mortalidade, e que os achados do estudo GUSTO-I sobre alteplase acelerada so consistentes com esta concluso. Deixam em aberto, entretanto, o quanto a alteplase acelerada deve ser considerada suficientemente diferente dos outros regimes para ser excluda da meta-anlise.

Dundar Y, Hill R, Dickson R and Walley T. Comparative efficacy of thrombolytics in acute myocarial infarction: a systematic review. Q J Med 2003; 96: 103.

Cucherat M, Bonnefoy E, Tremeau G. Primary angioplasty versus intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction. In: The Cochrane Database Systematic Reviews, Issue 3, 2003. ltima atualizao: Maro, 2003. Llevadot J, Giugliano RP, Antman EM. Bolus fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction. JAMA 2001; 286:44209. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, Sawadsky BV, Cook DJ. Mortality and pre-hospital thrombolysis for acute myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 2000; 283:2686-92. Principais Ensaios Clnicos Randomizados utilizados nas meta-anlises e diretrizes: A seguir, descrevemos e comentamos sumariamente alguns dos principais estudos includos nas meta-anlises e revises sistemticas acima. Apenas os estudos com desfechos clnicos sero citados, com enfoque para as principais comparaes entre trombolticos. Avaliao da Estreptoquinase: O primeiro estudo de grande porte que avaliou o efeito sobre a mortalidade com o uso de estreptoquinase foi do Gruppo Italiano per lo Studio Streptokinasi nell'Infarto Miocardico (estudo GISSI-1). Foi realizado um estudo aberto, randomizado com 11.806 pacientes, em que 14% dos pacientes receberam aspirina e 62% receberam heparina, sendo todas terapias adjuvantes includas a critrio do investigador. A mortalidade hospitalar (14 a 21 dias) foi reduzida em 18% comparando pacientes que receberam estreptoquinase com os submetidos a terapia padro (10,7% versus 13,0%; p = 0,002). A reduo na mortalidade foi tempo-dependente, com diminuio de 47% em pacientes tratados dentro de 1 hora, 23% nos tratados dentro de 3 horas e 17% nos pacientes tratados dentro de 6 horas do incio dos sintomas. A reduo da mortalidade foi mantida por mais de 12 meses (17,2% com estreptoquinase versus 19% para o grupo controle, p=0,008).

Gruppo Italiano per lo Studio della Straptochinasi nellInfarto Miocardico (GISSI)-1. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397402.

O estudo ISIS-2 foi um ensaio clnico duplo-cego, controlado por placebo, avaliando o uso da estreptoquinase em pacientes com suspeita de IAM. No total, 17.187 pacientes foram randomizados em 417 hospitais. Os pacientes foram
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arrolados at 24 horas do incio dos sintomas, mas a maioria foi randomizada dentro de 12 horas. O estudo analisou, aps pelo menos 30 dias de seguimento, pacientes tratados com AAS (162.5 mg/d por 7 dias) ou estreptoquinase (1.5Mi UI) isoladamente, ambos ou nenhum deles. Os pacientes randomizados para estreptoquinase tiveram uma reduo de 25% na mortalidade vascular em 35 dias, comparado com os pacientes que receberam placebo (9,2% vs 12%, p<0.001). O estudo mostrou que aspirina sozinha pode reduzir a mortalidade em 23% (p<0,001). Tambm se demonstrou efeito sinrgico da aspirina com estreptoquinase, a qual produziu uma reduo de 42% na mortalidade vascular (8% vs 13,2%, p<0.001). Benefcios adicionais com aspirina nesse estudo incluram reduo nas taxas de reinfarto e AVC. Assim, como no GISSI-1, esse estudo apresentou uma clara evidncia da influncia da precocidade do tratamento para alcanar-se o benefcio esperado: pacientes tratados dentro de 6 horas desde o incio dos sintomas apresentaram uma sobrevivncia significativamente superior, persistindo benefcio, ainda que menor, para o tratamento iniciado at 12 horas desde o incio dos sintomas.
Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988;12(6 Suppl A):3A 13A.

Avaliao da Alteplase: Os principais estudo que comparam alteplase com estreptoquinase foram: os estudos GISSI-2 e ISIS-3, que no encontraram benefcio da alteplase em infuso padro sobre a estreptoquinase, e o estudo GUSTO-I, que utilizou um regime de alteplase acelerada e demonstrou benefcio na mortalidade em 30 dias em relao estreptoquinase. O estudo GUSTO-I foi um ensaio clnico internacional e multicntrico, que randomizou 41.021 pacientes com IAM (dor torcica com at 6 horas de evoluo e elevao do segmento ST) para quatro regimes trombolticos: (1) infuso acelerada de alteplase (menor ou igual a 100 mg em 90 minutos) com heparina IV, (2) estreptoquinase (1.5 milhes de unidades em 60 minutos) com heparina IV (estreptoquinase IV, n=9.841), (3) estreptoquinase com heparina subcutnea e o (4) uma combinao de estreptoquinase e alteplase. A mortalidade em 30 dias para infuso acelerada de alteplase foi um ponto percentual (0,9%) inferior a estreptoquinase (grupos heparina IV e subcutnea combinados) (tabela). Em pacientes com mais de 75 anos, 12% dos pacientes arrolados, a incidncia de AVC foi de 4% para o grupo alteplase, 2,8% para estreptoquinase com heparina IV e 3,2% para o grupo estreptoquinase com heparina subcutnea. Regime Morte 30 dias Morte + AVC AVC hemorrgico STK EV + 7,2% 7,8% 0,49% heparina SC STK EV + 7,4% 7,8% 0,54% heparina EV Alteplase 6,3% 6,9% 0,72% acelerada

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Obs: Diversas crticas com relao a este estudo tm sido descritas na literatura. Principalmente ao fato de ser um estudo no-cego e com uma maior taxa de cirurgia de revascularizao do miocrdio no grupo alteplase. Alm disso, uma vantagem maior da alteplase foi encontrada nos pacientes randomizados nos EUA, onde h falta de familiaridade com a estreptoquinase. Desta forma, uma das crticas a de que pacientes randomizados para receber estreptoquinase nos EUA tenham tido seu tratamento interrompido precocemente por efeitos adversos que normalmente so manejados de outra forma em locais com experincia no uso desta droga.
GISSI-2; A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 6571. ISIS-3; A randomised comparison of streptokinase versus tissue plasminogen activator versus antistreplase and of aspirin plus heparin versus aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992; 339: 753770. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673.

Avaliao da Reteplase: A reteplase (10 + 10U) foi comparada a estreptoquinase (1.5 milhes de unidade em 60 minutos) em um ensaio clnico duplo-cego, randomizado (INJECT) que estudou 6010 pacientes tratados dentro de 12 horas do incio dos sintomas de IAM. Mortalidade, AVC e a combinao de desfecho de mortalidade ou AVC no foram diferentes. A incidncia de insuficincia cardaca congestiva e choque cardiognico foi significativamente maior nos pacientes tratados com reteplase. A incidncia total de AVC foi similar entre os grupos. Entretanto, mais pacientes tratados com reteplase apresentaram AVC hemorrgico do que os pacientes tratados com estreptoquinase. Uma anlise exploratria indica que a incidncia de hemorragia intracraniana foi superior entre os pacientes mais idosos ou com PA elevada.

Investigators of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT). Randomized, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. Lancet 1995;346:329.

O estudo GUSTO-3 comparou reteplase (bolus-duplo) com alteplase acelerada. Um total de 15.059 pacientes apresentando at 6 horas desde o incio dos sintomas de IAM foram arrolados. O desfecho primrio foi de mortalidade em 30 dias, sendo semelhante entre os grupos de interveno (p=0.6). As taxas de AVC, sangramento e hemorragia intracraniana no diferiram significativamente.

Topol EJ, Ohman EM, Armstrong PW, Wilcox R, Skene AM, Aylward P, et al. Survival outcomes 1 year after reperfusion therapy with either alteplase or reteplase for acute myocardial infarction: Results from the global utilization of streptokinase and t-PA for occluded coronary arteries (GUSTO) III trial. Circulation 2000;102:1761-65.

Avaliao de Tenecteplase: O ASSENT-2 foi um ensaio clnico internacional, randomizado e duplo-cego que comparou a taxa de mortalidade em 30 dias em 16.949 pacientes arrolados

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para receber dose in bolus de tenecteplase IV ou uma infuso acelerada de alteplase. Os critrios de incluso foram incio da dor torcica dentro de 6 horas da randomizao e elevao do segmento ST ou bloqueio de ramo esquerdo no ECG. As taxas de hemorragia intracraniana foram similares (0,93% para o grupo tenecteplase e 0,94% para o grupo alteplase), porm menos sangramentos no cerebrais (26,4% vs 28,9%, p=0,0003) e menos necessidade de transfuso de sangue (4,25% vs 5,49%, p=0,0002) foram verificados no grupo tenecteplase. A taxa de morte ou de AVC no fatal em 30 dias foi de 7,1% com tenecteplase e 7,04% com alteplase (RR de 1,01 [95% IC 0,91-1,13]). As taxas de procedimentos hospitalares, incluindo angioplastia, stent, balo intra-artico e bypass coronariano foram similares entre os grupos alteplase e tenecteplase.
ASSENT-2 Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354:716-22.

5. BENEFCIOS DO USO DE TROMBOLTICOS EM PACIENTES COM INFARTO COM ELEVAO DE ST 5.1 Mortalidade geral Resultados de vrios ensaios clnicos e meta-anlises demonstraram reduo significativa de mortalidade em 30-35 dias e em longo prazo com o uso de trombolticos em pacientes com infarto agudo do miocrdio com elevao do segmento ST ou bloqueio de ramo esquerdo novo ou presumivelmente novo. Este benefcio tanto maior quanto mais precoce for institudo o tratamento, deixando de ser significativo se o tratamento for institudo aps 12 horas desde o incio dos sintomas (cerca de 30 mortes evitadas a cada 1000 pacientes tratados nas primeiras 6 horas e 20 mortes evitadas entre 7 e 12 horas). Diversos estudos compararam diferentes regimes trombolticos, no havendo uniformidade sobre a interpretao destes resultados, especialmente com relao comparao entre alteplase e estreptoquinase. O estudo GUSTO-I sugere haver benefcio da alteplase em infuso acelerada sobre estreptoquinase em relao a mortalidade total, contudo, alguns problemas metodolgicos limitam as concluses deste estudo. Dados de meta-anlise no encontraram diferena significativa entre os diferentes trombolticos. Os dados mais consistente indicam que a estreptoquinase to efetiva quanto a alteplase no-acelerada, que a tenecteplase to efetiva quanto a alteplase acelerada e que a reteplase to efetiva quanto a estreptoquinase. 5.2 AVC total e AVC hemorrgico Existe aumento no risco de AVC hemorrgico com o uso de trombolticos, com cerca de 4 eventos a cada 1000 pacientes tratados. Esta incidncia menor para a estreptoquinase em relao aos demais trombolticos.

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6. INTERPRETAO E RECOMENDAES 1) O tratamento tromboltico no Infarto Agudo do Miocrdio est indicado para pacientes com at 12 horas desde o incio dos sintomas e com elevao do segmento ST (maior que 0,1 mV em pelo menos 2 derivaes precordiais contguas ou em pelo menos 2 derivaes perifricas adjacentes) ou bloqueio de ramo esquerdo (novo ou presumivelmente novo), respeitando-se as contra-indicaes listadas abaixo. Esta recomendao baseia-se em ensaios clnicos e meta-anlises que mostram diminuio de mortalidade total em 30-35 dias, com efeito mantido por vrios anos. (Recomendao de Grau A) 2) Quanto mais precocemente for institudo o tratamento, maior o benefcio. (Recomendao de Grau A). Assim, recomenda-se que o tempo porta-agulha (chegada no hospital at incio da infuso do tromboltico) seja de at 30 minutos. (Recomendao de Grau C) 3) Existem diversos trombolticos comercialmente disponveis com benefcio clnico comprovado sobre mortalidade total. No h evidncia cientfica consistente que indique superioridade de um tromboltico sobre os demais, j tendo sido testados a estreptoquinase, alteplase, tecneteplase e reteplase. (Recomendao de Grau A) 4) Em pacientes com histria de uso prvio de estreptoquinase ou anistreplase a alteplase ou tenecteplase ou reteplase tornam-se as drogas trombolticas de escolha em um novo evento com necessidade de uso de fibrinoltico. (Recomendao de Grau C) Observao: em pacientes com histria de uso prvio de estreptoquinase ou anistreplase a alteplase ou tenecteplase ou reteplase tornam-se as drogas trombolticas de escolha em um novo evento.

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Contra-indicaes para o uso de fibrinolticos Absolutas: hemorragia intracraniana prvia, doena cerebral vascular estrutural conhecida (ex, mal-formao arterio-venosa), neoplasia maligna intracraniana (primria ou metasttica), AVC isqumico nos ltimos 3 meses (exceto AVC agudo ltimas 3 horas), sangramento ativo (exceto menstruao) ou ditese hemorrgica, trauma facial ou na cabea importante nos ltimos 3 meses. Relativas: histria de hipertenso crnica, grave e com mau controle, PA na apresentao maior que 180 mmHg (sistlica) ou maior que 110 mmHg (diastlica), AVC isqumico h mais de 3 meses, demncia ou outra patologia intracraniana no contemplada nas contra-indicaes absolutas, cirurgia de grande porte nas ltimas 3 semanas, hemorragia nas ltimas 2-4 semanas, punes vasculares no-compressveis, gravidez, lcera pptica ativa, uso de anticoagulantes (quanto maior o INR, maior o risco de sangramento). Para estreptoquinase e anistreplase: exposio prvia (>5 dias) ou reao alrgica prvia a estes agentes.

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