Aula: Anemia Ferropriva e Anemia Megaloblstica 7 perodo Faculdade Atenas Professor: Dr.

Marcos

Clnica Mdica Hemoglobinopatias: Anemia Falciforme

A hemoglobina fundamental para o transporte de oxignio aos tecidos. A hemoglobina pode estar em uma concentrao to alta nos eritrcitos a ponto de mudar a forma, deformabilidade e viscosidade das clulas. As hemoglobinopatias so distrbios que afetam a estrutura, funo ou produo de hemoglobina. Tais doenas so hereditrias e sua gravidade varia desde anormalidades laboratoriais assintomticas at a morte in tero. As diferentes formas podem manifestar-se como anemia hemoltica, eritrocitose, cianose ou complicaes vasoclusivas.

Propriedades das hemoglobinas humanas

Durante a vida embrionria, fetal e adulta so feitas diferentes hemoglobinas, todas compostas por um tetrmero de cadeias polipeptdicas de globinas: um par de cadeias alfa associado a um par de cadeias de acordo com a hemoglobina formada. A principal hemoglobina do adulto a HbA (composta de duas cadeias alfa e duas cadeias beta), no feto, a hemoglobina predominante a HbF (composta de duas cadeias alfa e duas cadeias gama) e a HbA2, que uma hemoglobina do adulto de menor importncia formada de duas cadeias alfa e duas cadeias delta. Cada cadeia de globina se liga a um grupo heme, formado por um anel de protoporfirina e ferro em estado ferroso. Cada grupo heme tem a capacidade de se ligar a apenas um tomo de oxignio, conseqentemente, cada hemoglobina transporta quatro molculas de oxignio. Cada globina possui uma estrutura secundria helicoidal, uma estrutura terciria que possui a face externa hidroflica, tornando a estrutura mais solvel e uma face interna no polar (hidrofbica), que forma uma bolsa onde est o grupo heme, uma estrutura quartenria que contem dois dmeros. O tetrmero completo mantido unido por interfaces, entre a cadeia do tipo alfa de um dmero e a cadeia no alfa de outro dmero. Olga Aguiar Pgina 1

O tetrmero de hemoglobina solvel, contudo, a cadeia de globina individual insolvel e quando no pareada, se precipita e forma incluses que lesionam a clulas. Assim, em condies normais, a sntese das cadeias de globina equilibrada, de modo que cada cadeia formada (alfa ou no alfa) tenha um par disponvel para emparelhar-se. Para efetuar o transporte de oxignio, a hemoglobina deve ligar-se ao O2 na presso parcial de oxignio dos alvolos, ret-lo e liber-lo na presso parcial de oxignio dos leitos capilares dos tecidos. Em baixas tenses de oxignio, a hemoglobina se encontra totalmente desoxigenada. A ligao com o oxignio comea lentamente, medida que aumenta a tenso de O2. Aps certa quantidade de oxignio ligado aos tetrmeros, as molculas de hemoglobina que se ligaram ao oxignio desenvolvem maior afinidade pelo oxignio, aumentando sua capacidade de se ligar a mais oxignio. A afinidade da hemoglobina pelo oxignio modulada por diversos fatores. O efeito Bohr a capacidade da hemoglobina de liberar mais oxignio para tecidos com pH baixo. A principal molcula que altera a afinidade pelo oxignio nos seres humanos o 2,3 bifosfoglicerato (2,3 BPG) que diminui a afinidade pelo oxignio quando ligado a hemoglobina. A HbA se liga a 2,3 BPG, j a HbF no. A hemoglobina tambm se liga ao xido ntrico de modo reversvel, interao que pode influenciar o tnus vascular. Os eritrcitos surgem pela primeira vez por volta das seis semanas aps a concepo e possuem hemoglobina embrionria. Com 10 a 11 semanas, a hemoglobina fetal (alfa e gama) torna-se predominante. A partir de 38 semanas, ocorre uma mudana para produo quase exclusiva de hemoglobina adulta. Assim, o feto e o RN precisa de alfa-globina, mas no de beta globina para que a gestao seja normal. So produzidas pequenas quantidade de HbF durante a vida ps-natal. Alguns clones de eritrcitos (clulas F) so a prognie de um reservatrio de precursores eritrides imaturos (BFU-e) que tem a capacidade de produzir HbF. Estresses eritrides, como anemias hemolticas graves (talassemia e anemia falciforme) levam a um maior recrutamento de BFU-e e F potente, fazendo aumentar os nveis de HbF nesses pacientes. As hemoglobinas humanas so sintetizadas por dois grupos de genes ligados. Os genes da globina alfa esto agrupados no cromossomo 16 enquanto os genes das demais globinas esto agrupados no cromossomo 11. Olga Aguiar Pgina 2

Classificao das hemoglobinopatias

Existem cinco classes principais de hemoglobinopatias. As hemoglobinopatias estruturais ocorrem quando as mutaes alteram a seqncia de aminocidos de uma cadeia globina, modificando as propriedades fisiolgicas das hemoglobinas e causando as anormalidades clnicas tpicas, como o caso da anemia falciforme (ocorre polimerizao anormal). As sndromes talassmicas surgem de mutaes que comprometem a produo ou traduo do mRNA da globina, resultando em biossntese deficiente da cadeias de globina. As anormalidades clnicas acontecem devido ao suprimento inadequado de hemoglobina e aos desequilbrios na produo das cadeias de globinas, ocasionando destruio prematura de eritrcitos e eritroblastos. As variantes da hemoglobina talassmica combinam caractersticas da talassemia (biossntese anormal de globina) e anemia falciforme (seqncia anormal de aminocidos). A persistncia hereditria da hemoglobina fetal caracteriza-se pela sntese dos nveis elevados de hemoglobina na idade adulta. As hemoglobinopatias adquiridas incluem modificaes da molcula de hemoglobina por toxinas e a sntese anormal da hemoglobina.

Epidemiologia

As hemoglobinopatias so comuns em reas onde a malria endmica. Acredita-se que as hemoglobinopatias reflitam uma vantagem de sobrevida seletiva para os eritrcitos anormais, que oferecem um ambiente menos favorvel durante os estgios eritrocitrios obrigatrios no ciclo evolutivo do parasito. As talassemias constituem os distrbios genticos mais comuns no mundo. J a anemia falciforme a hemoglobinopatia estrutural mais comum.

Herana e ontogenia

As hemoglobinopatias

so caracteres

autossmicos

co-dominantes:

os

heterozigotos compostos que herdam um alelo mutante anormal diferente de cada Olga Aguiar Pgina 3

progenitor exibem caractersticas compostas de cada um. Pacientes que herdam a talassemia falciforme exibem caractersticas da talassemia e da anemia falciforme. Como a cadeia esta presente na formao de todas as globinas, mutaes nela causam anormalidades nas trs hemoglobinas e so sintomticas j in tero e durante toda a vida adulta. J os lactentes com alteraes na cadeia so assintomticos at os 3 ou 9 meses de idade, quando h substituio da produo mais acentuada de HbF por HbA.

SNDROMES FALCIFORMES So causadas por mutaes no gene da globina , que modifica o sexto aminocido, trocando o cido glutmico pela valina. A HbS sofre polimerizao reversvel quando desoxigenada, formando uma rede de polmeros fibrosos que enrijecem a membrana eritrocitria, aumentam a viscosidade e causam desidratao em virtude do extravasamento de potssio e da entrada de clcio. As alteraes promovem a forma de foice das hemcias. As clulas afoicadas perdem a flexibilidade necessria para atravessar os pequenos capilares. Possuem membranas viscosas e alteradas que aderem anormalmente ao endotlio das pequenas vnulas. As anormalidades causam episdios de vaso ocluso microvascular e destruio das hemcias em forma de foice. As clulas aderentes rgidas causam a obstruo dos pequenos capilares e vnulas, provocando isquemia tecidual, dor aguda e leso gradual dos rgos alvos. Acontecem vrias sndromes falciformes em conseqncia da herana da HbS de um dos progenitores e de outra hemoglobinopatia. A doena prottipo, a anemia falciforme, o estado homozigoto da HbS.

Manifestaes clnicas da anemia falciforme

A maioria dos pacientes com sndrome do afoiamento apresenta anemia hemoltica com hematcrito de 15% a 30% e reticulocitose significativa. A granulocitose comum. A contagem de leuccitos pode variar de modo imprevisvel durante e entre episdios de dor, infeces e outras doenas intercorrentes.

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A vasocluso possui vrias manifestaes clnicas. Os episdios de vasocluso em tecido conjuntivo e musculoesqueltico provocam isquemia que se manifesta como dor aguda, hipersensibilidade, febre, taquicardia e ansiedade. Essas crises lgicas so as manifestaes mais comuns. A dor pode surgir em qualquer parte do corpo e durar de horas a semanas. As crises repetidas que exigem internao so relacionadas com reduo da sobrevida na idade adulta, sugerindo que os episdios esto associados ao acumulo de leses crnicas nos rgos alvo. Os fatores desencadeantes so febre, infeco, exerccio excessivo, ansiedade, hipxia, mudanas abruptas de temperatura. Os microinfartos podem destruir os tecidos que apresentam leitos

microvasculares que favorecem o afoiamento. Assim, ocorre a perda do bao nos primeiros 18 a 36 meses de vida levando a susceptibilidade a infeces. A obstruo venosa aguda do bao (CRISE DE SEQUESTRO ESPLNICO) pode exigir transfuso de emergncia e/ou esplenectomia para impedir a reteno de dbito arterial no bao obstrudo. A ocluso dos vasos da retina pode provocar hemorragia, neovascularizao e deslocamentos. A necrose papilar renal acarreta insuficincia renal em adultos, sendo causa tardia comum de morte. A isquemia ssea e a articular podem resultar em necrose assptica, em especial nas cabeas do mero e do fmur, artropatia crnica e susceptibilidade a osteomielite, que pode ser causada por microorganismos como a Salmonella. Sndrome de mo- p decorre de infartos dolorosos em dedos e dactilite. O AVE particularmente comum em crianas, sendo que uma pequena parcela delas est predisposta a episdios recorrentes, quase sempre hemorrgicos. Em homens pode haver priapismo decorrente de infartos venosos nos tratos de sada do pnis, sendo a impotncia uma complicao freqente. lceras crnicas nas pernas surgem por isquemia e infeco secundria na circulao distal. A SNDROME TORCICA AGUDA uma manifestao clnica caracterizada por dor torcica, taquipnia, febre e tosse e dessaturao arterial de oxignio. Acredita-se que reflita o afoiamento in situ nos pulmes, causando dor e disfuno pulmonar. Infarto pulmonar e pneumonia so as afeces subjacentes ou concomitantes mais comuns. Os episdios repetidos de dor torcica indicam menor sobrevida para o paciente. Nos casos agudos, a reduo da saturao arterial de oxignio grave, uma vez que promove afoiamento em escala macia. As crises

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pulmonares podem levar a hipertenso pulmonar e cor pulmonale, que constitui causa comum de morte medida que o paciente sobrevive por mais tempo. As sndromes falciformes so notveis por sua variedade clnica. Pacientes com anemia falciforme- talassemia e anemia falciforme HbE tendem a apresentar sintomas semelhantes e ligeiramente mais leves devido aos efeitos favorveis da produo de outras hemoglobinas no eritrcito. O trao falcmico na maioria das vezes, assintomtico e as crises lgicas e anemia so rarrsimas. Um sintoma incomum, porm tpico a hematria indolor, que ocorre em adolescentes do sexo masculino, principalmente, talvez em funo da necrose papilar. Foram relatados casos de descamao das papilas, com obstruo ureteral, assim como casos isolados de afoiamento macio ou morte sbita devido exposio do individuo a grandes altitudes ou extremos de exerccio e desidratao. Suspeitam-se das sndromes falciformes com base na anemia hemoltica, morfologia dos eritrcitos e a clnica (dores isqumicas). O diagnstico confirmado pela eletroforese de protenas e pelos testes de afoiamento. Em geral, o diagnstico estabelecido na infncia, atualmente pelo teste do pezinho. A determinao do gentipo dos familiares e da parceira do paciente essencial para o aconselhamento gentico. Os fatores associados a aumento da morbidade e reduo de sobrevida consistem em: mais de trs crises por ano que exigem internao, neutrofilia crnica, histria de seqestro esplnico ou sndrome da mo-p e segundo episdio de sndrome torcica aguda. Pacientes com histria de AVE correm risco de sofrer episdios repetidos e necessitam de monitoramento rigoroso. Pacientes com sndrome torcica aguda com quadros repetidos ou graves podem precisar de transfuso pelo resto da vida. Devem ser medidas preventivas em pacientes com anemia falciforme: monitoramento para retinopatia, profilaxia apropriada com ATB para os pacientes esplenectomizados durante procedimentos dentrios ou outros procedimentos invasivos, hidratao oral vigorosa durante os perodos de exerccio extremo ou sua antecipao, exposio ao calor ou frio, estresse emocional ou infeco. As vacinas contra os pneumococos e Haemophilus influenza so menos eficazes nos pacientes esplenectomizados, assim, os pacientes com anemia falciforme devem ser vacinados no incio da vida. O tratamento dividido em especfico e para controle das dores. Tratamento lgico Olga Aguiar Pgina 6

Comum (dipirona, paracetamol) Analgesia AINES Opiides fracos Morfina (0,2 mg/Kg)

Hidratao Controle RX Dor Torcica Laboratrio

Tratamento especfico Hidroxiuria: causa aumento de HbF e diminuio de molculas de adeso e neutrfilos; Transfuso de sangue (HbA); Transplante de medula; OBS: a transfuso sangunea deve ser reservada para os casos extremos, pois no diminui a durao da crise. OBS1: como os pacientes esto vivendo at a quinta e sexta dcada de vida, a insuficincia renal terminal e a hipertenso pulmonar esto se tornando causa de morbidades cada vez mais proeminentes. A miocardiopatia falciforme e/ou a coronariopatia prematura podem comprometer a funo cardaca nos anos subseqentes.

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