Variaciones en el metabolismo de los frmacos: II Parte

Dra. Ester Filinger Directora del Centro de Informacin de Medicamentos Facultad de Farmacia y Bioqumica. Universidad de Buenos Aires

Factores farmacolgicos: a) Va de administracin: El hgado desempea un importante papel en el metabolismo de los frmacos, por estar localizado entre la circulacin portal y la circulacin general. Muchos frmacos que se administran por va oral. al ser rpidamente metabolizados, son inactivos por ejemplo: progesterona, estrgenos naturales, etc. Estos mismos frmacos son eficaces por va parenteral (fenmeno de primer paso). b) Dosis: La fraccin de dosis de un frmaco sujeta a biotransformacin por una determinada va metablica puede variar si se modifica la dosis. Por ejemplo, en voluntarios humanos se ha comprobado que cuando se administran 400 mg de androsterona por va oral. un 4.4 % se elimina conjugado con cido sulfrico y un 48 % con cido glucurnico; mientras que, cuando se administran 4,000 mg, un 21 % se elimina conjugado con sulfato y un 47 % como glucurnido. c) Unin a las protenas plasmticas: La combinacin de los frmacos con las protenas plasmticas reduce la eliminacin renal de los frmacos y la velocidad de su biotransformacin, especialmente la acetilacin; en tanto que la glucuronoconjugacin no parece ser afectada. La sulfadimetoxina se combina con las protenas plasmticas de un 75 a 90 %, se elimina en forma libre un 7 %; acetilada, 15 %; y glucuronoconjugada. 65 %. La sulfadiazina, preparado de accin rpida, se elimina en forma libre el 60 %: acetilada, 30 %; y glucuronoconjugada, 10%. d) pH urinario: La excrecin de los frmacos cidos y bsicos es funcin del pH urinario, as los frmacos cidos se excretan ms fcilmente en medio alcalino y las sustancias bsicas, a pH cido. Si la eliminacin se dificulta por modificar el pH urinario, el frmaco tiene mayores oportunidades de ser metabolizado y conjugado. e) Inhibidores de la biotransformacin: Gran nmero de sustancias bloquean el proceso de biotransformacin por inhibir competitivamente la enzima que bloquea un determinado frmaco, por ejemplo el pirogalol y la tropolona bloquean competitivamente el enzima catecol-0-metiltransferasa. prolongando el efecto de las catecolaminas. Los inhibidores de la acetilcolinestarasa potencian los efectos de la acetilcolina y el alopurinol inhibe la xantinooxidasa. bloqueando la biosntesis de cido rico. En todos estos casos hay una evidente analoga estructural entre el frmaco y el inhibidor de su metabolismo. Hay otros casos en los que no existe esta gran semejanza qumica y adems son bloqueadas simultneamente muchas reacciones de biotransformacin, porque resulta inhibido el sistema microsomal metabolizante de los frmacos. Tal es el caso de los inhibidores enzimticos mltiples, como el SKF 525 A (dietil-amino-difenilpropilacetato). Lilly 18947. Sch 5705, Sch 5712, etc. Son sustancias carentes de toda accin farmacolgica, pero son capaces de prolongar la duracin de accin de muchsimos medicamentos: hexobarbital, anfetamina, etc. Se han utilizado para la determinacin de la vida media de los frmacos y se asocian a los insecticidas para potenciar su accin e impedir la aparicin de resistencias. Estos compuestos inhiben gran nmero de reacciones de detoxicacin, como ser: deaminacin, oxidacin de cadenas laterales, hidroxilacin aromtica, formacin de sulfxidos como el SKF 525 A que inhibe adems las esterasas del plasma. Los inhibidores de monoamino-oxidasa (IMAO) son inhibidores enzimticos mltiples, que inhiben, adems, los siguientes fermentos: diamino-oxidasa. guanadindeaminasa. DOPA-decarboxilasa. succinodehidrogenasa. piridoxalcinasa. Etctera. Inactivan a todos los enzimas que llevan como coenzima fosfato de piridoxal. Los IMAO elevan la concentracin de catecolominas e indolaminas en cerebro, impidiendo la deaminacin oxidativa, incrementando el tono vital y produciendo euforia, por lo que se emplean en el tratamiento de la fase depresiva de la ciclofrenia. Estos medicamentos, que apenas afectan los efectos cardiovasculares de las catecolaminas naturales, potencian extraordinariamente los efectos circulatorios de la tiramina. llegando a producir graves crisis hipertensivas. con presentacin incluso de hemorragia cerebral fatal. Ciertos quesos como el Camembert, Brie, Stelton. Cabrales. etc., muy ricos en tiramina, resultan extraordinariamente peligrosos en pacientes sometidos a

tratamiento con estos frmacos. Los inhibidores de monoamino-oxidasa inhiben la biosntesis del cido gamma aminobutrico, posible neurotransmisor en el sistema nervioso central. Otro inhibidor multienzimtico es antabs o disulfiran, que inhibe la biotransformacin de la difenilhidantona y el fermento dopamina beta hidroxilasa. Es un agente quelante del cobre. Los nitrofuranos y el metronidazol son tambin inhibidores enzimticos mltiples, inhiben el ciclo de Krebs y se comportan como el antabs. f) Estimulantes de la biotransformacin: Se ha observado un efecto estimulante de los andrgenos y anabolizantes sobre la biotransformacin. Los barbitricos. imipramina. coramina, fenilbutazona, meprobamato y los hidrocarburos cancergenos tienen esta misma propiedad de inducir la sntesis de las enzimas microsomales. por combinarse con los receptores, formando el complejo receptor inductor, de acuerdo con la teora de Jacob y Monod R. Segn estos autores existen dos tipos de genes: genes estructurales, que son los que rigen la biosntesis proteica, sintetizando el ARN mensajero, sobre el que tiene lugar la formacin de protenas. El gen estructural depende de un gen operador, y el conjunto gen estructural-gen operador, constituye un operen. La actividad del opern depende de otro gen distinto, que est por encima de l, el gen regulador. que fabrica una molcula denominada represor, que cuando se combina con el gen operador le bloquea e impide la actividad en el gen estructural. Los frmacos antes citados se denominan inductores, porque inactivan el represor. que deja de bloquear al gen operador y se establece normalmente la sntesis. Por eso. los barbitricos favorecen la proliferacin del retculo endoplsmico liso. Los inhibidores de biosntesis proteica, como la actinomicina, que bloquea la replicacin y transcripcin, o la puromicina o etionina. que bloquean la traduccin del mensaje gentico. suprimen el efecto inductor de los barbitricos y dems sustancias. Se distinguen tres tipos de induccin enzimtica: induccin enzimtica tipo fenobarbital, tipo hidrocarburos policclicos y tipo esteroides anabolizantes. En la tabla se presentan las caractersticas diferenciales de cada tipo de induccin enzimtica. Tipos de induccin enzimtica: Parmetro Fenobarbital Hidrocarburos cancergenos Pocas horas Selectivo v Pocos frmacos Esferoides anabolizantes 2-4 semanas -------------

Latencia Tipo de efecto ................................ Se incrementa el

2-3 das General

metabolismo Frmacos

Incremento del tamao del hgado y Muy aumentado flujo biliar Contenido de protena microsomal Muy incrementado Contenido Contenido Cambios de citocromo P- Muy incrementado de Muv incrementado Muv marcados

Ligeramente aumentado Inmodificado Ligeramente aumentado Inmodificado Ligeramente aumentado Inmodificado Ligeramente aumentado Inmodificado Inaparentes Inaparentes

Actividad NADPH. citocromo c y P- Muy marcada 450 rcductasa.

Ligeramente aumentada Inaparentes

El fenmeno de induccin enzimtica explica el desarrollo de tolerancia a muchos medicamentos (barbitricos, meprobamato, etc.), y las numerosas interacciones que se presentan cuando se asocia a un determinado frmaco, un inductor enzimtico, lo que puede tener importantes consecuencias teraputicas: por ejemplo, la asociacin fenobarbital-difenil-hidantona se utiliza en el tratamiento de la epilepsia: en administracin crnica. el fenobarbital acelera su propia biotransformacin y la de la difenilhidantona, disminuyen el poder anticonvulsivante de la asociacin. Son muy conocidas las interaciones: barbitricos-anticoagulantes dicumarnicos, fenilbutazona-dicumarnicos, rifampicina-anticonceptivos. No slo son inducidas las enzimas de biotransformacin de frmacos, sino tambin enzimas endgenas, como por ejemplo, los barbitricos inducen la enzima delta aminolevulinato sintetasa, originando la sntesis de porfirinas anormales y provocando crisis de porfiria aguda

La induccin de las enzimas de biotransformacin puede ser interesante en ciertos casos, como la hiperbilirrubinemia del recin nacido o en el sndrome gris. en los que la administracin de fenobarbital puede inducir la sntesis de la enzima glucuroniltransferasa, de la que el recin nacido tiene un considerable dficit. Factores patolgicos: En el estrs se presenta un incremento de la biotransformacin. debido a la liberacin de glucocorticoides inductores de la biosntesis proteica. En la insuficiencia y cncer hepticos existe una inhibicin de la biotransformacin, que tienen lugar tambin en la insuficiencia renal. Bibliografa: Benei. L. Z.; Massoud. N., y Gambertoglio. L. G.: Pharmacokinelic Basis for Drug Treatment, Raven Press, New York. 1984. Conney. A. H.: Pharmacological implications of microsomal enzyme induction. Pharmacol. Rev, 19: 317-366. 1967. Greenblatt. D. J.. y Shader. R. I.: Pharmacokinetics in Clinical Practic & Saunders Co.. Philadelphia, 1985. Jacob. F.. y Monod. J.: Genetic Represin, alloseric inhibition and cellular differentiation. pgs. 30-47. Symposium on citodiferentiation and macromolecules, Academic Press, New York. 1963. Levine. R. R.: Pharmacology: Drug actions and reactions, 4th Edition. Litlle Brown Co., Bostn. 1990. Schanker. L. S.: Drug absorption from the lung. Biochem. Pharmacol., 27: 381-392. 1978. Sjoholm. I.: Ekmen. B.: Kober. A.: Lyungstedt-PahIman. I.: Seiving. B.. y Sjodin. T.: Binding of Drugs to Human serum albumin. Mol. Pharmacol.. 16: 767-777. 1979. Sjoholm. I.: The specifity of Drug binding sites of human serum albumin. Acia Pharm. Suecica, 17: 76-77, 1980. Velasco, A.: Metabolismo de frmacos y reacciones iatrognicas: Arch. Fac.Med. Madrid. 20: 121-134, 1971. Velasco. A.: Farmacologa y Toxicologa del Dimetilsulfxido. Farmacia Clnica. 6: 623-635. 1989. 18. Velasco. A.: Farmacocintica de los antidepresivos heterocclicos. Psicopatologa. 9: 55-59, 1989. Velasco. A.: Compendio de Farmacologa General a Monografas Mdicas, Roche, Madrid, 1991. Weiner. I. M.: Mechanisms of drug absorption and excretion, Annu. Rev Pharmacol., 7: 39-56, 1967.