Lupus

TEMA MONOGRFICO ENFERMEDADES SISTMICAS AUTOINMUNES (I)
Lupus eritematoso sistmico

J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo
Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Instituto Clnico de Infecciones e Inmunologa. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.
l lupus eritematoso sistmico (LES), prototipo de las enfermedades autoinmunes, es una enfermedad multisistmica que se caracteriza por una alteracin en la respuesta inmunolgica con produccin de autoanticuerpos dirigidos contra antgenos celulares. El resultado final es la afeccin de mltiples rganos y sistemas. A pesar de su complejidad, los mecanismos patognicos empiezan a ser comprendidos. Factores genticos, ambientales y hormonales conducen a una alteracin del sistema inmunitario (prdida de tolerancia) que desencadena una respuesta de autorreactividad frente a las propias estructuras del organismo. Durante la enfermedad, la produccin de anticuerpos es estimulada por la presencia de antgenos propios (en forma de complejos antignicos) que, liberados por clulas con defectos en los mecanismos apoptticos, se convierten en inmunognicos y estimulan la produccin de anticuerpos IgG. Al final, y por sus especiales caractersticas, estos anticuerpos (inmunocomplejos) causan la inflamacin y la destruccin de los tejidos. Esta entidad presenta una gran complejidad desde el punto de vista clnico, ya que tiene una gran variedad de patrones de expresin, quiz debido a que no se trata de una enfermedad como tal, sino de un sndrome en el que caben etiologas, fisiopatologas y pronsticos diferentes. En este sentido, un aspecto de notable inters es la presencia de determinados anticuerpos que se asocian, de forma caracterstica, con diferentes subgrupos clnicos del LES y que, por ello, facilitan su individualizacin. Puede afectar a cualquier rgano y evoluciona a brotes, con unos perodos de actividad y otros de inactividad. Estas caractersticas enmarcan el enfoque que debe adoptar el clnico ante esta entidad, ya que condicionarn tanto el diagnstico como el pronstico y el tratamiento. Su carcter multisistmico y la gran variedad de sntomas con los que puede manifestarse requieren la aplicacin de un cuidadoso estudio diagnstico, as como la utilizacin de una teraputica diferenciada segn la gravedad del cuadro. EPIDEMIOLOGA Hasta hace pocos aos, el LES era considerado una enfermedad extica. Sin embargo, en la actualidad no slo ha dejado de ser una rareza clnica, sino que se trata de una enfermedad de diagnstico relativamente frecuente. Tanto es as que en determinados pases de Extremo Oriente, como China, o en el sudeste asitico, el LES es una enfermedad comn que sobrepasa en frecuencia a la artritis reumatoide, y es la enfermedad del tejido conectivo ms diagnosticada. Ello se debe a la proliferacin y la estandarizacin de diversas pruebas diagnsticas de tipo immunolgico, como la determinacin de los anticuerpos antinucleares, anti-ADN o anti-ENA, lo que ha permitido diagnosticar muchos casos paucisintomticos o atpicos, que hubieran pasado inadvertidos durante largo tiempo. La utilizacin desde 1982 de unos criterios ms sensibles para la clasificacin del LES tambin ha permitido detectar a ms pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, es posible que la incidencia
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y la prevalencia reales del LES sean incluso superiores a las reflejadas en la bibliografa, debido a las dificultades diagnsticas que, en ocasiones, esta enfermedad an plantea.
Incidencia
Las caractersticas de la poblacin estudiada, como la edad, el sexo y la raza o procedencia tnica, influyen de forma considerable en las cifras de incidencia del LES. As, en Estados Unidos, la incidencia anual oscila entre los 2,2 casos/100.000 habitantes descritos en el rea rural de Rochester y los 7,6 casos/100.000 habitantes en la ciudad de San Francisco. En el estudio de Siegel y Lee, la incidencia en mujeres de raza negra fue de 7,9/100.000, en las puertorriqueas, de 4,1/100.000 y en las de raza blanca, de 2,5/100.000. Por otro lado, en Europa, la incidencia anual oscila entre 3,8 casos/100.000 habitantes en el estudio llevado a cabo en la ciudad de Birmingham (Reino Unido) y 5,8 casos en otro estudio efectuado en Islandia.
Prevalencia
La prevalencia del LES en la poblacin general tambin se ve influida por las caractersticas de la poblacin estudiada. Los estudios ms recientes indican una prevalencia que oscila entre 24,6 casos/100.000 habitantes en Nottingham (Reino Unido) y 27,7 casos/100.000 habitantes en Birmingham (Reino Unido). La mayor prevalencia se ha descrito en Suecia, donde se alcanzaron los 36,3 casos/100.000 habitantes. En Estados Unidos, las prevalencias descritas oscilan entre los 14,6 casos/100.000 habitantes en la ciudad de Nueva York y los 50,8 casos en la de San Francisco. Estas diferencias en incidencias y prevalencias entre los diferentes estudios pueden deberse a diversos motivos, como los criterios de inclusin empleados, la diferente morbimortalidad por causas socioeconmicas y las diferencias reales por razones genticas o medioambientales. En la actualidad se estn llevando a cabo estudios epidemiolgicos en la poblacin espaola y de los pases de nuestra rea geogrfica (Euro-Lupus Project). No obstante, dadas las diferencias tnicas, climatolgicas y sociales entre los pases del norte y del sur de Europa, resulta difcil inferir todava cules son la incidencia y la prevalencia del LES en nuestro pas.
Edad de inicio de los sntomas
La sintomatologa del LES suele aparecer entre los 15 y los 40 aos de edad, con un promedio entre los 29 y los 32 aos. Sin embargo, en el 8-15% de los casos puede comenzar en la pubertad (antes de los 15 aos) y en un porcentaje similar en edades superiores a los 55 aos. Resulta interesante que esta edad de inicio de los sntomas puede modificar el espectro clnico e inmunolgico con el que se manifiesta el LES. As, en el LES que comienza en la infancia se ha descrito una mayor incidencia de neuropata como manifestacin inicial. Por el contrario, en los pacientes en que la enfermedad se inicia en edad avanzada se observa una menor incidencia de eritema malar, artritis y neuropata como manifestaciones iniciales.
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ENFERMEDADES SISTMICAS AUTOINMUNES (I)
Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo
Macrfagos
Alteraciones estructurales (?) Alteraciones funcionales
Factores genticos Factores hormonales Factores ambientales UV-B Frmacos Infecciones
Linfocitos T
Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Activacin celular
Autoantgenos
Linfocitos B
Citocinas
Haptenos Desnaturalizacin Defectos de eliminacin
Inmunizacin
Activacin
Proliferacin
Diferenciacin
Anticuerpos
Inmunocomplejos Depsito tisular Inflamacin Lesin
Citotoxicidad
Inhibicin de molculas
Alteracin funcional
Figura 1 Mecanismos patognicos del lupus eritematoso sistmico.
Sexo
El LES, al igual que otras enfermedades autoinmunes, se presenta con mayor frecuencia en mujeres. En general, el porcentaje de afeccin del sexo femenino oscila entre el 78 y el 96% en las diversas series, cifra que se mantiene en las series espaolas. Estos datos indican que la relacin mujer:varn es de aproximadamente 9:1. El sexo tambin puede modificar el patrn de presentacin del LES. As, se ha descrito una mayor incidencia de serositis como manifestacin inicial del LES en los varones.
Incidencia familiar
Por ejemplo, dado que esta enfermedad afecta fundamentalmente a mujeres jvenes con una edad de inicio entre los 15 y 40 aos de edad, se comprende que su incidencia sea mayor en pases con un rpido crecimiento de su poblacin. Asimismo, en los pases o en los grupos sociales con peores condiciones econmicas son ms frecuentes las formas clnicas ms graves. ETIOPATOGENIA El estudio de la etiopatogenia del LES en el hombre lleva irremediablemente a analizar dos aspectos fundamentales. En primer lugar, los diversos factores etiolgicos, que se asocian en grado variable y conducen a una disregulacin del sistema inmunitario, cuya consecuencia final es la produccin de anticuerpos. En segundo lugar, los mecanismos patognicos exactos que actan sobre el sistema inmune (fig. 1). Estos ltimos y la influencia que puedan tener los diferentes factores etiolgicos son todava controvertidos (fig. 2).
Factores etiolgicos
Estudios en familiares de pacientes con LES, particularmente en gemelos homocigotos, revelan una incidencia de la enfermedad superior a la esperada por el azar, lo que sugiere la influencia de factores hereditarios en su origen. No obstante, la frecuencia en familiares es baja y oscila, segn las series, entre el 3 y el 8%.
Influencias tnicas y sociales
En determinados grupos tnicos, como las mujeres norteamericanas de raza negra y china, se ha observado una mayor prevalencia de LES. En cambio, los casos descritos en frica o Asia son escasos. Aunque no se dispone todava de estadsticas fiables, en la actualidad se considera que estas diferencias se deben fundamentalmente a las condiciones socioeconmicas que favorecen o dificultan el diagnstico y el tratamiento correctos.
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Factores hormonales Se considera que los estrgenos desempean un papel importante en la etiologa de esta enfermedad. Esto se desprende de las siguientes consideraciones: a) mayor incidencia femenina; b) dismi(1088)
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nucin del predominio del sexo femenino en las pocas en que no existen unas concentraciones de estrgenos elevadas, es decir, antes de la menarquia y en la posmenopausia; c) agudizacin de la enfermedad en el puerperio o con la administracin de anticonceptivos orales; d) los pacientes varones con sndrome de Klinefelter (genotipo XXY) y LES tienen un perfil hormonal similar al de las mujeres con la enfermedad, y e) los estudios con modelos animales (ratones NZB/NZW) han confirmado que la administracin de estrgenos acelera la enfermedad en las hembras, mientras que la testosterona retrasa el desarrollo de la afeccin. Estos datos sugieren que los pacientes lpicos pueden hallarse bajo una situacin de hiperestrogenismo producida, tal vez, por alteraciones del metabolismo de esta hormona. De hecho, el estudio de los valores de las hormonas sexuales en varones con LES ha demostrado la existencia, en la mayora de ellos, de cifras elevadas en sangre de estrgenos y bajas en andrgenos, lo que parece confirmarse por la experiencia de diversos autores, que demuestran la hidroxilacin anmala del estradiol, cuyo resultado es la acumulacin de metabolitos con un grado elevado de actividad estrognica. El mecanismo de modulacin inmunolgica de las hormonas sexuales no est del todo establecido. Parece que el efecto neto de los estrgenos se consigue disminuyendo la funcin T supresora, quiz por un mecanismo de deplecin celular. En los ltimos aos se han investigado las propiedades inmunorreguladoras de la prolactina, en especial el papel que desempea en la patogenia y la expresin de ciertas enfermedades autoinmunes. In vitro induce la formacin del receptor de la interleucina-2 (IL-2), modula la expresin de genes relacionados con los factores de crecimiento e incrementa la respuesta linfocitaria. La activacin de estos linfocitos por dicha interleucina estimular su proliferacin. Adems, de forma ms retardada, puede estimular la produccin de autoanticuerpos por parte de las clulas B. Recientemente, algunos estudios apoyan el concepto de que la hiperprolactinemia se asocia con actividad clnica del LES. Todos estos hallazgos contribuyen a pensar en que la prolactina tiene un papel importante en la etiopatogenia del LES, aunque este es un tema todava objeto de debate. Factores genticos Desde el punto de vista gentico es probable que el LES resulte de los efectos de cierto nmero de genes que actan de forma aditiva. Sin embargo, un individuo podra tener todas las variantes gnicas posiblemente requeridas para desarrollar la enfermedad y aun as no hacerlo. Es decir, la penetrancia en el LES es relativamente baja. Los estudios en gemelos sugieren que el LES s es una enfermedad con un importante componente gentico, ya que la concordancia en gemelos monocigotos es ocho veces mayor que en los dicigotos. En los cinco estudios de genoma humano que se han llevado a cabo hasta la fecha en familias multicasos con LES se han observado loci en el cromosoma 1. Otro anlisis llevado a cabo en familias nrdicas revel un locus en el cromosoma 2 (2q37) denominado SLEB2. Las deficiencias parciales de complemento no explican por s solas la enfermedad, pero existe una fuerte asociacin del LES con los alelos nulos de C4A, que en algunas ocasiones se asocian con DR3, si bien an se desconoce la fuerza real del sistema de histocompatibilidad (HLA) en el LES. Factores ambientales Entre estos cabe destacar, en primer lugar, los patgenos microbianos y, en particular, los virus. Algunos de los datos que apoyan esta relacin etiolgica son que existe una actividad transcriptasa inversa en el sobrenadante de los cultivos linfocitarios
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Patogenia LES INMUNODFICIT Def. Ig.A Ts NK Def. C AMBIENTALES Infeccin Estrs RUB AMBIENTALES Caloras Grasas Zinc HORMONALES Estrgenos Andrgenos Drogas
Figura 2 Elementos implicados en la etiopatogenia del lupus eritematoso sistmico. TABLA I Frmacos inductores de lupus eritematoso sistmico Relacin muy probable Hidralazina Procainamida Isoniazida Clorpromacina Metildopa Minociclina Relacin posible Bloqueadores beta: practolol, atenolol, acebutolol, propranolol, pindolol, metoprolol, labetalol Anticomiciales: difenilhidantona, etosuximida, fenitona, carbamazepina, cido valproico Antitiroideos: propiltiouracilo, metiluracilo, metimazol Otros: penicilamina, quinidina, captopril, enalapril, sulfasalazina, interfern, nitrofurantona, carbonato de litio, levodopa, sulfonamidas, cimetidina, fenelzina, estatinas, anti-TNF Dudosa relacin cido aminosaliclico Fenilbutazona Sales de oro Anticonceptivos orales Griseofulvina Penicilina Estreptomicina Tetraciclina Metisergida Alopurinol Reserpina
de pacientes con LES y que en el suero de pacientes se han encontrado anticuerpos contra las partculas gag p24, p45 y gp120 del VIH-1. Diversos estudios epidemiolgicos han documentado incuestionablemente la asociacin de al menos seis frmacos con un sndrome clnico similar al LES (tabla I). Otros 60 frmacos se han descrito asociados con una enfermedad similar al LES o con la presencia de anticuerpos antinucleares. El mecanismo por el que estos frmacos pueden inducir la enfermedad no est establecido. Por una parte, podran alterar las protenas nucleares o liberar antgenos secuestrados e inducir una respuesta inmune; por otra, se ha aludido a una alteracin o reactividad cruzada entre estos medicamentos y los antgenos nucleares; tambin podran activar directamente los linfocitos B, y finalmente podran alterar el ADN. La mayora de los pacientes con LES tienen fotosensibilidad, lo que sugiere una participacin de los rayos ultravioleta en la etiopatogenia de la enfermedad. Existen varios mecanismos que explicaran esta relacin, como la susceptibilidad a la liberacin de citocinas epidrmicas por los rayos ultravioletas o la susceptibilidad para la liberacin o traslocacin por rayos ultravioletas de antgenos secuestrados en la epidermis o la dermis.
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Alteraciones inmunolgicas En la patogenia del LES desempean un papel primordial las alteraciones del sistema inmunitario. Numerosos estudios han demostrado una respuesta inmunolgica anormal tanto humoral como celular. En lneas generales, en la patogenia del LES se consideran los siguientes factores inmunolgicos: a) predisposicin gentica a una estimulacin excesiva en los linfocitos B (por una anomala primaria de estas clulas y del control que sobre ellas ejercen las subpoblaciones de linfocitos T), y b) una respuesta excesiva genticamente determinada frente antgenos linfocitarios o nucleares. Este grado de hiperestimulacin hacia los linfocitos y los antgenos nucleares permite la expansin de las diferentes clonas de los linfocitos B, capaces de producir anticuerpos contra dichos antgenos. Se sintetizan con preferencia anticuerpos linfocitotxicos y anticuerpos antinucleares (ANA), especialmente anti-ADN. Adems de los linfocitos T y B, otras poblaciones celulares pueden estar alteradas y amplificar las alteraciones presentes en el LES a travs de varios mecanismos. As, se ha observado una disminucin de la actividad de los linfocitos NK (natural killer), cuya funcin citotxica parece ser necesaria a fin de eliminar clulas potencialmente nocivas. Se han descrito alteraciones en el sistema mononuclear fagoctico que facilitan el depsito de inmunocomplejos cuando no son eliminados de la circulacin, debido a anomalas funcionales de los macrfagos esplnicos. El resultado final son las manifestaciones clnicas de la enfermedad, la hipergammaglobulinemia, la sntesis de autoanticuerpos y la disminucin de la funcin supresora, con el consiguiente desarrollo de un crculo vicioso. Diferentes agentes (infecciosos?) pueden actuar como activadores policlonales de los linfocitos B, tal vez por un defecto intrnseco de estos o por un trastorno de la regulacin de los linfocitos T, o ambos a la vez, y en consecuencia, actuar como estmulo para la produccin de anticuerpos. No obstante, pueden intervenir distintos mecanismos inmunes en pacientes diferentes o en un mismo enfermo en momentos distintos.
Mecanismos patognicos: apoptosis y autoinmunidad
En el descubrimiento de los mecanismos patognicos de estas enfermedades ha sido muy importante el conocimiento de la inmunorregulacin que se produce en el timo en la poca fetal, donde se produce un proceso de seleccin mediante el cual los timocitos capaces de reaccionar contra antgenos propios son eliminados por apoptosis. Por tanto, la apoptosis est involucrada en la seleccin del repertorio de linfocitos T y en el mantenimiento de la tolerancia, ya que es el mecanismo por el que se eliminan las clulas que podran dar lugar a respuestas autoinmunes. Teniendo en cuenta esta afirmacin, no debe extraar que una de las seales que estimulan la apoptosis en los linfocitos sea la propia activacin de estos. As pues, la llamada apoptosis inducida por la activacin se desencadena por la estimulacin de las inmunoglobulinas de membrana en los linfocitos B, y en los T por la interaccin con su receptor (TCR) a cargo de antgenos o, experimentalmente, de otras sustancias. Esta seal es transmitida a un segundo mensajero intracelular (calcio, proteincinasa C, tirosincinasa) que acta en el ncleo y ocasiona la transcripcin de determinados genes, cuya expresin determina que se active o no la apoptosis en dicha clula. La investigacin sobre alteraciones de la apoptosis ltimamente se ha dirigido a intentar detectar anomalas en los genes implicados en el control y la regulacin de este proceso. En el ser humano se han identificado algunos genes cuya transcripcin parece ser crucial en este proceso: p53, rb, c-myc, bcl-2, ras, bcl-x, fas, TRPM-2 y mdm2.
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Adems de la conocida implicacin que tienen las mutaciones o alteraciones de estos genes en la gnesis de neoplasias, se sospecha que cambios en la expresin de estos podran desempear algn papel en la patogenia de las enfermedades autoinmunes (en especial: fas y bcl-2), al favorecer la proliferacin de determinadas poblaciones celulares de efecto autorreactivo (linfocitos T autorreactivos, denominados CD3/RCT alfa/beta CD4/CD8). El protooncogn bcl-2 inhibe habitualmente la apoptosis, de manera que, en caso de una sobreexpresin anmala, permitir una proliferacin celular excesiva con el posible desarrollo de neoplasias. No obstante, el papel de bcl-2, bien conocido en la etiopatogenia de determinadas leucemias y linfomas B, est an por definir en las enfermedades autoinmunes en humanos. Al parecer, bcl-2 se halla moderadamente sobreexpresado en los linfocitos de pacientes con LES, hecho que, si bien no puede considerarse especfico de esta enfermedad, s que habla en favor de una disregulacin de la apoptosis en su patogenia. Por el contrario, los genes supresores de tumor, como p53, son activadores de apoptosis, de forma que una mutacin que los convierta en disfuncionantes tendr un efecto similar. El p53 es un oncogn recesivo, localizado en el brazo corto del cromosoma 17. Su funcin parece estar asociada principalmente con la regulacin del ciclo celular mediante el bloqueo del paso de la fase G1 a S. De esta forma, la clula sufre apoptosis si existen alteraciones en el ADN de difcil reparacin. Las mutaciones del p53 parecen implicadas en la patogenia de numerosos tumores slidos, pero su papel en las enfermedades autoinmunes, por el momento, se desconoce. Slo se conoce un trabajo, publicado por Kovacs et al en 1997, que hace referencia a alteraciones de p53 en el LES. Este grupo demuestra la presencia de anticuerpos anti-p53 en 15 pacientes con LES (32%), frente a ningn caso entre los controles sanos. No obstante, observaron que los ttulos de anti-p53 no se correlacionaban con la actividad de la enfermedad. En las enfermedades autoinmunes, el gen Fas, tambin llamado APO-1(CD 95), es el que ms expectativas ha despertado. Este gen codifica una protena transmembrana de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), cuya estimulacin conduce a la apoptosis de linfocitos T y B previamente activados. El inters que ha despertado esta protena deriva de diversos estudios realizados con ratones MRL/lpr, que presentan una mutacin gentica que hace que sus linfocitos carezcan de fas de membrana. Estos linfocitos, previamente activados con anti-CD3-TCR o con antgeno, no sufren apoptosis ante una nueva estimulacin con dichas sustancias, es decir, no presentan muerte celular programada inducida por la activacin. Este fallo en la apoptosis hace que en el timo de estos ratones se produzca el escape hacia la sangre perifrica de clonas autoinmunes. Los ratones desarrollan un cuadro clnico con manifestaciones autoinmunes generalizadas similares al LES, denominado lupus-like. Todo ello parece indicar que la presencia de Fas es necesaria para la regulacin de la respuesta inmune y que, en caso de ser deficitaria, pueden aparecer clonas celulares que escapen al proceso de seleccin tmica y que induzcan procesos autoinmunes generalizados. El estudio de las posibles anomalas en distintos lugares de la apoptosis es todava incipiente en el LES humano, y por el momento slo existen resultados provisionales y muchos de ellos contradictorios. En la actualidad son pocas las hiptesis que se barajan al respecto. Las ms relevantes son: 1. Se ha descrito que los pacientes lpicos presentan valores elevados de una forma soluble de Fas en el plasma. Este Fas-soluble interactuara con su ligando (Fas ligando FasL) e impedira la unin de este al Fas de membrana, lo que inhibira la apoptosis
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linfocitaria y favorecera as la supervivencia de las clulas autorreactivas. No obstante, estos hallazgos no han sido corroborados por otros grupos. Sin embargo, recientemente se han descrito anticuerpos linfocitotxicos dirigidos contra el FasL que colaboraran en la disminucin de la apoptosis de ciertas clonas de linfocitos autorreactivos y facilitar as la autoinmunidad. 2. Algunos autores han encontrado un incremento de la apoptosis in vitro de los linfocitos en los pacientes lpicos. Se cree que bcl-2 tiene un efecto regulador negativo sobre la apoptosis dependiente de Fas. En fase de actividad, se producira un aumento de la apoptosis de estos linfocitos producido por un incremento mayor del Fas que del bcl-2 (aunque los dos aumentan), lo que lleva a una acumulacin de cuerpos apoptticos que contienen fragmentos de ADN. Estas partculas son captadas por los macrfagos, llegndose a colapsar este sistema de depuracin. Es entonces cuando se formaran diversos autoanticuerpos (anti-ADN) con los consiguientes fenmenos autoinmunes. 3. Existen evidencias sobre la inhibicin de la apoptosis de determinadas clonas de linfocitos que tienen efecto autorreactivo y que deberan haber sido eliminados durante el proceso de seleccin tmica. Esta inhibicin se acompaa de una sobreexpresin de bcl-2 en los linfocitos de estos pacientes lpicos, aunque no est clara su participacin directa en dicho fenmeno. Los estudios preliminares realizados no han demostrado si las alteraciones en el mecanismo de la apoptosis se producen a escala genmica (mutacin, delecin, amplificacin), transcripcional o de la expresin de las protenas implicadas en la apoptosis, ya sea en la membrana linfocitaria o a escala soluble. El estudio de la existencia o no de estas alteraciones y su caracterizacin puede ayudar, sin duda, a definir mejor la patogenia del LES. Ello no slo tiene inters en el plano terico sino tambin por las implicaciones teraputicas que podra tener la restauracin del control de la apoptosis en los casos en que estuviese alterada. A este respecto, es interesante indicar que desde hace tiempo se vienen empleando, de forma no premeditada, frmacos con esta propiedad, como los glucocorticoides y los inmunosupresores. Se cree que los primeros tienen un efecto inductor de la apoptosis en los linfocitos. No obstante, parece ser que los linfocitos ms inmaduros (CD4/CD8) seran precisamente los ms resistentes a la accin de los esteroides y, quiz por ello, han evitado la apoptosis inducida por los glucocorticoides endgenos durante el proceso de seleccin negativa en el timo. Por ello, el principal problema radica en su inespecificidad de accin, que da lugar a numerosos efectos no deseados al afectar a clulas no implicadas en el proceso patolgico. Por tanto, el objetivo en los prximos aos debe ser hallar terapias que acten selectivamente sobre las clulas autorreactivas implicadas en las enfermedades autoinmunes. MANIFESTACIONES CLNICAS La evolucin del LES se define por su carcter en brotes, con perodos de intensa actividad y otros con actividad ligera e incluso de remisin. Puede ocurrir tambin, aunque con poca frecuencia, que presente un curso rpidamente progresivo. El estrs emocional y fsico, el embarazo, diversos frmacos, los estrgenos, las infecciones intercurrentes y la luz ultravioleta de la radiacin solar pueden desencadenar actividad de la enfermedad y el inicio de la sintomatologa.
Sntomas generales
Figura 3 Lupus cutneo crnico.
Figura 4 Lesiones de lupus eritematoso cutneo subagudo.
Figura 5 Lesiones de lupus cutneo agudo (eritema en vespertlio).
Los sntomas generales de la enfermedad, como la fiebre, la anorexia, la prdida de peso y la astenia, derivan tanto de su base infla66
matoria como de las complicaciones secundarias a la afeccin especfica de los diferentes rganos y aparatos diana. La fiebre es una de las manifestaciones ms frecuentes en el LES activo (un 80-97% en algn momento de la enfermedad). No
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Figura 6 Lesin ulcerada de paniculitis lpica.
de, en general, con fiebre y otros signos y sntomas de afeccin sistmica de la enfermedad. Tambin son frecuentes las erupciones maculopapulosas que pueden localizarse en cualquier zona de la superficie corporal, aunque son ms frecuentes en el trax, los dedos, las palmas de las manos y el cuero cabelludo y habitualmente curan sin secuelas. Otras lesiones que pueden aparecer en el curso de la enfermedad son: ndulos subcutneos que pueden ulcerarse (paniculitis lpica) (fig. 6), vasculitis cutnea (leucocitoclstica), petequias, lceras, livedo reticularis, aftas mucosas, fenmeno de Raynaud, etc. La alopecia es un fenmeno frecuente (50-60%) y suele ser difusa, aunque en ocasiones puede ser de tipo areata. Es de evolucin transitoria y reversible, pero la regeneracin del cabello no suele ser completa.
Manifestaciones del aparato locomotor
Figura 7 Artropata de Jaccoud.
existe un patrn de fiebre caracterstico, y esta puede ser vespertina y moderada, remitente, en ocasiones elevada y cursar con escalofros. En estos casos, debe descartarse siempre la presencia de una infeccin intercurrente. Las molestias inespecficas como astenia, anorexia, malestar general y prdida de peso son tambin frecuentes, incluso en los pacientes inactivos, si bien pueden aparecer antes de que se desarrollen las manifestaciones ms caractersticas del LES.
Manifestaciones cutneas
La enfermedad lpica se expresa con frecuencia en la piel, en forma de lesiones cutneas especficas, es decir, con un aspecto clnico, histopatolgico e inmunopatolgico caracterstico. Por otro lado, durante el curso evolutivo de la enfermedad, sobre todo en su forma sistmica, pueden aparecer una variedad de lesiones en la piel y los anejos no especficas pero s muy frecuentes y que, en general, orientan hacia la naturaleza multiorgnica del proceso. El reconocimiento temprano de estas lesiones puede facilitar el diagnstico de la enfermedad, as como orientar un posible pronstico. Las lesiones cutneas especficas son mltiples y se agrupan bajo la denominacin de lupus eritematoso cutneo (LEC), que a su vez se puede clasificar en: a) LEC crnico, caracterizado por lesiones localizadas preferentemente en la cara, de curso crnico y persistente, y que dejan cicatriz permanente (fig. 3); b) LEC subagudo, que se describe con mayor detalle en el apartado de subgrupos clnicos (fig. 4), y c) LEC agudo, dentro del que encontramos una lesin muy caracterstica: la erupcin en forma de alas de mariposa en las mejillas y el dorso de la nariz (eritema en vespertilio) (fig. 5). Es una lesin de evolucin fugaz (das o semanas), y coinci(1097)
Los sntomas del aparato locomotor, incluyendo la sintomatologa articular, la muscular y la fatiga, constituyen una de las manifestaciones clnicas ms frecuentes del LES, as como la forma de presentacin ms habitual. El 95% de los pacientes con LES refiere artralgias, por lo que estas son el sntoma ms frecuente de esta enfermedad. Adems, pueden acompaarse de sensacin subjetiva de rigidez. La artritis intermitente es la forma ms habitual de artritis en el LES y por ello esta puede considerarse la artritis genuinamente lpica. En ocasiones, el dolor puede parecer desproporcionado en relacin con el grado de inflamacin. La afeccin articular suele ser simtrica y afecta, con mayor frecuencia, a las pequeas articulaciones. Estos sntomas duran entre 24 y 48 h, aunque a veces se prolongan hasta 7 o 10 das, para posteriormente resolverse sin dejar secuelas. En un porcentaje de pacientes no superior al 8-10% puede observarse una artritis poliarticular, que por persistir ms de 6 semanas y, en general, menos de un ao, merece el calificativo de persistente. Finalmente, en un 10-13% de los LES se pueden instaurar, despus de episodios repetidos de artritis, deformidades en las manos, desarrollando una artritis deformante como resultado de la afeccin capsular y ligamentosa (artritis de Jaccoud) (fig. 7). La osteonecrosis asptica se presenta en alrededor del 10% de los pacientes con LES, pero casi siempre guarda relacin con la teraputica corticoidea. En el caso del LES tambin se han implicado otros tres mecanismos: la vasculitis, el fenmeno de Raynaud y la trombosis relacionada con los anticuerpos antifosfolpido. Las localizaciones ms frecuentes son la cabeza femoral y humeral, y el platillo tibial. Tambin es relativamente frecuente la aparicin de debilidad muscular, mialgias y miositis. En ocasiones, es difcil diferenciar entre la miopata del LES y la producida por el tratamiento con esteroides o antipaldicos. El dolor a la palpacin de las masas musculares con elevaciones enzimticas es frecuente en la miositis lpica y prcticamente inexistente en la miopata esteroidea. Estudios recientes han demostrado una alta prevalencia en la poblacin lpica de sndrome de fibromialgia y de fatiga crnica, lo que representa un motivo aadido de malestar en estos pacientes. La fatiga o sensacin subjetiva de cansancio, la falta de energa o disminucin de la capacidad para llevar a cabo la actividad fsica o mental habitual son sntomas de carcter benigno, pero con una importante morbilidad por su naturaleza crnica y su dimensin afectiva altamente negativa.
Manifestaciones renales
La afeccin renal en el curso de la enfermedad lpica reviste un triple inters: a) prctico, ya que la localizacin renal es frecuente; b) pronstico, pues constituye, aun en la actualidad, una causa maJANO 10-16 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.491
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Figura 8 Nefropata lpica tipo III de la OMS.
Figura 9 Nefropata lpica tipo IV.
yor de mortalidad en el LES, y c) fisiopatolgico, pues permite el estudio privilegiado de las lesiones provocadas por los complejos inmunes que se depositan o se forman en los glomrulos. La afeccin renal del LES es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad. Su frecuencia clnica se sita alrededor del 30-50% y constituye una de las primeras manifestaciones del LES, en el 10% de los casos en el adulto y del 30% en la edad infantil. La supervivencia de los pacientes con nefropata lpica (NL) ha mejorado considerablemente durante los ltimos 20 aos. As, en un estudio reciente de pacientes con NL tratados con inmunosupresores, se refiere una supervivencia a los 5, 10 y 20 aos del orden del 84, el 72 y el 52%, respectivamente. La NL se puede presentar con cualquier sndrome renal y todos los componentes anatmicos del rin pueden afectarse (glomrulos, vasos, tbulos, intersticio), si bien destaca fundamentalmente el dao glomerular. Dentro del apartado de la afeccin glomerular, existen diversas formas anatomopatolgicas de la NL segn la clasificacin actual de la OMS y que se detallan a continuacin: 1. Tipo I: rin morfolgicamente normal o con cambios mnimos. No presenta alteraciones en la microscopia ptica, la inmunofluorescencia es negativa y la microscopia electrnica no releva depsitos electrodensos. Su prevalencia oscila entre el 2 y el 25%. 2. Tipo II: glomerulonefritis mesangial. Esta variedad representa el 10-20% de los casos de NL. La microscopia ptica muestra un rin normal o con una discreta proliferacin mesangial. La inmunofluorescencia y la microscopia electrnica revelan depsitos de IgG y complemento en el mesangio. El sedimento de orina suele ser normal o presentar proteinuria transitoria o microhematuria. Se ha subdividido en clase IIA, cuando la hipercelularidad es escasa, y clase IIB, cuando esta es moderada. 3. Tipo III: glomerulonefritis proliferativa focal. Su prevalencia oscila entre el 15 y el 30%. Adems de las alteraciones mesangiales descritas en el tipo II, presentan reas segmentarias de proliferacin endocapilar y/o extracapilar en menos del 50% de los glomrulos renales (fig. 8). La inmunofluorescencia y la microscopia electrnica demuestran depsitos subendoteliales y mesangiales. La proteinuria y la microhematuria son frecuentes y ocasionalmente se desarrolla un sndrome nefrtico. La insuficiencia renal, en caso de estar presente, suele ser moderada. 4. Tipo IV: glomerulonefritis proliferativa difusa. Es la forma ms frecuente (30%) y grave. Las anomalas son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan a ms del 50% de los glomrulos (fig. 9). En ambas formas proliferativas es frecuente la pre68
sencia de cuerpos hematoxilnicos, imgenes en asa de alambre y trombos hialinos. La presencia de esclerosis supone un pronstico grave. El cuadro clnico se caracteriza por proteinuria de intensidad variable y es frecuente la presencia de sndrome nefrtico, hematuria, hipertensin arterial (HTA) e insuficiencia renal grave. Suele acompaarse de unos valores elevados de anticuerpos antiADN y de una disminucin marcada de las cifras de complemento. 5. Tipo V: glomerulonefritis membranosa. Entre los pacientes con NL, la forma membranosa representa entre el 10 y el 25% de los casos. Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogneo, difuso y generalizado de la membrana basal glomerular, con escasa proliferacin celular. La inmunofluorescencia y la microscopia electrnica demuestran fundamentalmente la existencia de depsitos subepiteliales. Los enfermos presentan proteinuria importante, en la mayora de los casos de rango nefrtico. Sin embargo, el pronstico suele ser satisfactorio. 6. Tipo VI: glomerulosclerosis. Entre los pacientes con LES es poco frecunte el hallazgo de una nefropata en estadio final o esclerosis glomerular. No obstante, existen casos de pacientes con NL tratados durante perodos prolongados que presentan lesiones glomerulares crnicas en la autopsia. Esto puede ser difcil de diferenciar morfolgicamente de otras formas de glomerulonefritis crnica o de glomerulosclerosis senil. Sin embargo, en los glomrulos menos afectados pueden observarse cambios residuales proliferativos, asas de alambre y alteraciones en la inmunofluorescencia o en el estudio ultraestructural sugestivos de nefritis lpica. Con independencia de esta clasificacin, en numerosas ocasiones existen formas mixtas, y tambin es posible la transformacin y/o evolucin de un tipo histolgico a otro de forma espontnea o inducida por el tratamiento. Por otra parte, es interesante la valoracin de los signos de actividad y/o cronicidad por el anatomopatlogo, ya que ello repercutir en la teraputica y, a largo plazo, en el pronstico (tabla II). Son ejemplos de lesiones activas la presencia de proliferacin extracapilar (semilunas) y la infiltracin inflamatoria del intersticio. Por el contrario, las lesiones de cronicidad indican cicatrizacin y, por tanto, no se benefician de una teraputica agresiva que, por otro lado, puede acarrear una morbimortalidad importante. Los vasos renales tambin pueden estar afectados en parte como consecuencia de la presencia de HTA y/o de vasculitis. Recientemente se ha descrito la presencia de microtrombos en los pequeos vasos renales en pacientes con anticuerpos antifosfolpido. Estos pacientes tienen una afeccin vascular renal, pero no una
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TEMA MONOGRFICO
TABLA II ndices histolgicos de actividad y cronicidad en la nefritis lpica ndice de actividad (lmites 0-24) Lesiones glomerulares Proliferacin celular Necrosis fibrinoide/cariorrexis Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltracin por leucocitos Lesiones tubulointersticiales Infiltracin por clulas mononucleares ndice de cronicidad (lmites 0-12) Lesiones glomerulares Glomrulos esclerosados Semilunas fibrosas Lesiones tubulointersticiales Atrofia tubular Fibrosis intersticial
Las lesiones individuales reciben una puntuacin de 0 a 3 (ausencia, leve, moderada y grave) La necrosis/cariorrexis y las semilunas celulares se valorarn como 2.
el uso del trmino sndrome orgnico cerebral). La afeccin del sistema nervioso perifrico, en forma de polineuropata, sndrome de Guillain-Barr o disfuncin autonmica de origen perifrico, es poco frecuente. En los nuevos criterios diagnsticos se hace hincapi en la dificultad para distinguir si estas manifestaciones son una presentacin especfica del LES o simplemente una reaccin psicolgica al hecho de tener una enfermedad crnica como el LES. En cualquier caso, se definen tres posibilidades: trastornos por ansiedad (20%), alteraciones del estado de nimo (50%) y psicosis (5%).
Manifestaciones cardiovasculares
franca proliferacin glomerular, por lo que la trombosis glomerular es el acontecimiento patognico primario que provoca la progresin de la lesin renal. De forma similar, la presencia de vasculitis necrosante comporta un pronstico grave en pacientes con nefritis lpica. Estas lesiones son similares a las de la arteriolitis necrosante observada en la HTA maligna, en el sndrome hemoltico-urmico o en una arteritis necrosante genuina. Aparecen en el 10% de las series y se consideran un factor que agrava el pronstico de la nefropata. Por ltimo, la presencia de lesiones arteriosclerticas es un indicador morfolgico de la presencia de HTA, uno de los principales factores de morbilidad del LES. Los pacientes con nefropatas tipos III y IV presentan con frecuencia una nefritis tubulointersticial activa. En algunos casos estas lesiones progresan independientemente de la glomerulonefritis. Tambin pueden hallarse lesiones intersticiales en pacientes en tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se han estudiado numerosos parmetros analticos como indicadores de actividad de la nefritis lpica. As, en algunos estudios se han relacionado las alteraciones del complemento con la actividad de la nefropata. La persistencia de valores disminuidos de CH50 o de C3 se ha asociado con la progresin de la nefropata, aunque no se ha comprobado en otros estudios. Los valores de anticuerpos anti-ADN tambin se han relacionado con la actividad de la nefropata. Las anomalas analticas pueden aparecer varios meses antes de las primeras manifestaciones de la NL, y por ello en estos pacientes debe controlarse con frecuencia la proteinuria y el sedimento urinario.
Manifestaciones neuropsiquitricas
El estudio de las anomalas neuropsiquitricas del LES sigue representando, hoy da, un reto importante desde el punto de vista clnico, diagnstico, patognico y teraputico. La incidencia real de estas manifestaciones en el LES vara de forma significativa segn las series (46-91%) debido a su gran diversidad y a la variabilidad de su gravedad y duracin. Adems, la siempre temida psicosis esteroidea influye en la confusin que domina este mbito. En 1999, la American College of Rheumatologists (ACR), a travs de un comit de expertos, propuso una serie de definiciones de las diferentes manifestaciones neuropsiquitricas del LES que pueden consultarse en la pgina web: http://www.rheumatology.org/ar/ar.html. Entre las manifestaciones neurolgicas centrales destacan la enfermedad cerebrovascular (isqumica o hemorrgica), el sndrome desmielinizante, la cefalea (migraa), la crisis comicial y la epilepsia, la mielopata, los trastornos del movimiento (corea), la meningitis asptica y el estado confusional agudo (el comit desaconseja
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Los primeros estudios necrpsicos en los enfermos lpicos evidenciaron una afeccin cardaca en el 80% de los casos. En la ltima dcada los anticuerpos antifosfolpido y su relacin con las manifestaciones cardiovasculares del LES han revolucionado el captulo de la afeccin cardaca en esta enfermedad. Cualquiera de las estructuras cardacas pueden afectarse en el LES. La lesin ms frecuente es la pericarditis (un 40% de los enfermos), suele ser de intensidad leve o moderada y puede ser la primera manifestacin de la enfermedad. Por tanto, ante una pericarditis aguda idioptica siempre se debe descartar el LES. El taponamiento cardaco es excepcional. El miocardio tambin se puede afectar en forma de miocarditis, caracterizada por taquicardia, cambios no especficos de la onda T o ST en el ECG y la presencia de una o ms de las siguientes alteraciones: ritmo de galope, insuficiencia cardaca congestiva, cardiomegalia sin derrame pericrdico o elevacin de las enzimas cardacas. La endocarditis asptica (Libman-Sacks) y las alteraciones funcionales valvulares son relativamente frecuentes en los estudios ecocardiogrficos, pero suelen ser asintomticas. La asociacin de los anticuerpos antifosfolpido con lesiones valvulares cardacas se ha comprobado en bastantes series de LES. Las alteraciones en el electrocardiograma se han descrito en el LES con una prevalencia entre el 30 y el 70% de los casos. Lo ms frecuente es una taquicardia sinusal, que debe ser interpretada como reaccin a la fiebre, anemia, sepsis, hipertiroidismo o disfuncin miocrdica. Las arritmias supraventriculares o ventriculares con trastornos de la repolarizacin se presentan con relativa frecuencia en el curso de pericarditis o miocarditis lpicas. Adems, en el LES, como consecuencia de la propia enfermedad, se pueden observar trastornos de la conduccin con bloqueo de rama o de conduccin auriculoventricular. As, es conocida la relacin entre los bloqueos auriculoventriculares, tanto en el recin nacido como en el adulto, con la presencia de anticuerpos anti-Ro. Finalmente, la afeccin coronaria en el LES ha sido bien reconocida en los ltimos 10 aos. La manifestacin clnica ms comn es la isquemia miocrdica, el infarto de miocardio o ambos. Los mecanismos de esta lesin coronaria en el lupus incluyen la arteriosclerosis, la arteritis, la trombosis y la embolia, as como el espasmo y la reserva de flujo coronario anormal.
Manifestaciones del aparato respiratorio
El pulmn es un rgano especialmente vulnerable en las enfermedades del tejido conectivo de base autoinmune, posiblemente como consecuencia de su especial estructura anatmica, en la que destaca su abundante superficie serosa, la peculiaridad de sus sistemas circulatorios y la abundancia de tejido conectivo. Pueden existir cambios inflamatorios de estas estructuras y posiblemente el grado de afeccin de estas condicione los diferentes cuadros clnicos. La pleuritis, con o sin derrame asociado, es la manifestacin del aparato respiratorio ms frecuente en el LES. El dolor pleurtico
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TEMA MONOGRFICO
es ms frecuente que la evidencia radiolgica de derrame pleural. Tpicamente se trata de un exudado linfocitario con cifras de glucosa normales, a diferencia del derrame infeccioso o de la artritis reumatoide. La afeccin parenquimatosa es menos frecuente y se ha descrito en forma de neumonitis lpica aguda, hemorragia alveolar, enfermedad intersticial difusa crnica y obstruccin de la va area (bronquiolitis). Respecto a la primera, el mecanismo de produccin es una capilaritis por depsito de inmunocomplejos y las manifestaciones clnicas incluyen fiebre, disnea, dolor torcico e hipoxemia. En la radiografa de trax aparecen infiltrados alveolares uni o bilaterales, de predominio en los lbulos inferiores. La hemorragia alveolar representa, probablemente, una forma grave de la neumonitis lpica aguda. Afortunadamente es una complicacin poco frecuente, dada su elevada mortalidad. La hemoptisis y la disminucin de las cifras de hemoglobina caracterizan el cuadro clnico. La afeccin de la vasculatura pulmonar puede producir cuadros de hipertensin pulmonar con un curso anlogo al de la hipertensin pulmonar primaria, de tromboembolia pulmonar, relacionados sobre todo con la presencia de anticuerpos antifosfolpido y de hipoxemia aguda reversible, de mecanismo patogncio desconocido. La disfuncin muscular respiratoria con prdida progresiva de volumen pulmonar (sndrome del pulmn pequeo o encogido) es un hallazgo bien conocido en los pacientes con LES. La exploracin funcional respiratoria demuestra un patrn restrictivo con volmenes pulmonares pequeos, hemidiafragamas elevados y atelectasias basales en la radiografa de trax. Estos pacientes pueden beneficiarse del uso de frmacos betaadrenrgicos por va inhalatoria.
Manifestaciones gastrointestinales y hepticas
Figura 10 Cuerpos cistoides.
En la patogenia de la anemia pueden intervenir mltiples mecanismos: inflamacin, insuficiencia renal, prdidas sanguneas y hemlisis. Manifestaciones como la anemia hemoltica y la trombocitopenia autoinmune son fecuentes y, en ocasiones, pueden preceder en varios aos al resto de manifestaciones del LES. Otras alteraciones hematolgicas habituales son la linfopenia, que afecta tanto a las clulas B como a las T, la anemia normocrmica (o de enfermedad crnica) y las alteraciones de la coagulacin, como la presencia del denominado anticoagulante lpico. La aparicin de leucocitosis debe alertar sobre la presencia de una infeccin intercurrente. El sndrome de Evans consiste en la asociacin de una trombocitopenia y una anemia hemoltica y/o granulocitopenia autoinmunes, que ocurren de manera simultnea o sucesiva en un mismo paciente.
Manifestaciones oculares
Son las menos conocidas, debido principalmente a su baja frecuencia, aunque no por ello son despreciables. La presencia de lceras orales es una manifestacin comn en el lupus y constituye uno de los criterios diagnsticos de esta enfermedad. Las lesiones orales son principalmente de tres tipos: lesiones eritematosas, indoloras y planas, localizadas en el paladar duro; lesiones discoides, que pueden ser dolorosas y duras a la palpacin, y lceras, poco profundas, de presentacin dolorosa. Estas lesiones pueden coexistir en el mismo paciente. Los sntomas gastrointestinales pueden incluir nuseas, vmitos, disfagia, reflujo gastroesofgico y dolor abdominal por peritonitis asptica. Las complicaciones digestivas ms importantes y potencialmente ms graves ocurren en el intestino delgado y el grueso, siendo la vasculitis intestinal la etiologa ms frecuente, seguida de la trombosis. Estos sntomas se pueden presentar en forma de hemorragia gastrointestinal o de abdomen agudo secundario a isquemia o infarto con perforacin. En los pacientes con LES son frecuentes la hepatomegalia (3050%) y la alteracin de las enzimas hepticas (30-60%). Se han descrito casos de hepatitis crnica activa y cirrosis biliar primaria, aunque probablemente se trata de una asociacin fortuita. Por ltimo, tambin se han descrito casos de pancreatitis como consecuencia de fenmenos vasculticos.
Manifestaciones hematolgicas
Las manifestaciones oculares revisten gran importancia puesto que pueden constituir los primeros signos clnicos de la enfermedad a partir de los cuales se podr llegar al diagnstico especfico, o bien pueden servir como barmetro de la actividad y el pronstico de la enfermedad sistmica. El LES puede afectar a cualquier estructura del ojo, de manera que las manifestaciones vasculares retinianas son la forma ms frecuente de afeccin oftalmolgica en estos pacientes. En la mayora de las ocasiones consisten en exudados algodonosos (cuerpos cistoides) producidos por la obstruccin de las arteriolas retinianas capilares por vasculitis que, por lo general, no condicionan prdida de agudeza visual. La enfermedad oclusiva retiniana es una complicacin grave que puede conducir a la ceguera transitoria o permanente y que incluye oclusin de la arteria central de la retina, la vena central de la retina y cuadros localizados, con oclusiones de las ramas arterial y venosa. En estos casos, el pronstico visual es malo. En el polo anterior ocular tambin se ha descrito la aparicin de conjuntivitis y epiescleritis en perodos de actividad clnica. La sequedad ocular es frecuente y se debe, en muchas ocasiones, a la coexistencia con el sndrome de Sjgren. LABORATORIO La valoracin analtica de los pacientes con LES debe personalizarse en cada caso. Es siempre el sentido clnico el que debe presidir la eleccin de determinadas pruebas prescindiendo de otras que, aunque tiles en situaciones determinadas, son absolutamente innecesarias fuera de ellas. Dicha eleccin debe ir siempre de lo
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Los criterios del Subcomit de la American Rheumatism Association para la clasificacin del LES, revisados en 1997, establecen la sensibilidad y la especificidad de diversas alteraciones hematolgicas (anemia hemoltica, leucopenia, linfopenia y trombocitopenia) para el diagnstico de esta enfermedad.
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TEMA MONOGRFICO
suero del paciente con LES. Se encuentran en la mayora de los pacientes, pero su deteccin es complicada, por lo que su determinacin se ha sustituido por otros parmetros inmunolgicos de tcnica ms sencilla.
Anticuerpos
Con el desarrollo de las nuevas tecnologas se ha podido identificar un gran nmero de autoanticuerpos, inicialmente descritos como marcadores de diferentes enfermedades autoinmunes y posteriormente utilizados para estudiar y caracterizar diferentes molculas esenciales para la funcin y el crecimiento celular. Anticuerpos antinucleares Los ANA son inmunoglobulinas que se unen a eptopes de molculas de ADN y ARN, unidas o no a protenas, o bien slo a protenas individuales, de localizacin nuclear, nucleolar y/o citoplasmtica. Los determinantes antignicos, por tanto, pueden corresponder a componentes de la cromatina, a partculas de ribonucleoprotena (RNP) o a protenas no asociadas con el ADN o el ARN. Todos estos componentes son dianas potenciales en las enfermedades autoinmunes. En la actualidad los ANA son tiles clnicamente como marcadores de enfermedades autoinmunes. Su presencia o ausencia influye en la seguridad del diagnstico; sin embargo, la relacin entre autoanticuerpos y las manifestaciones clnicas es, en muchos casos, confusa. Existe amplia evidencia de que algunas manifestaciones clnicas aparecen en pacientes con ciertos autoanticuerpos en el suero, pero la relacin de estos con la inmunopatologa de la enfermedad no ha sido generalmente probada, por lo que su posicin en el esquema general de la enfermedad es discutida. Aunque la presencia de ANA es una de las caractersticas ms importantes de esta enfermedad, en aproximadamente un 5% de los pacientes lpicos no se detectan estos anticuerpos en ningn momento de su evolucin. Los estudios ms amplios de pacientes con LES indican que los pacientes sin ANA presentan con ms frecuencia lesiones cutneas discoides o de LEC subagudo y fenmenos trombticos. Mediante la tcnica clsica de inmunofluorescencia indirecta por la que se detectan estos ANA, podemos describir cuatro patrones distintos de inmunofluorescencia: a) patrn homogneo o difuso: se observa en pacientes con anticuerpos contra desoxirribonucleoprotenas e histonas; no es especfico del LES y se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes; b) patrn perifrico: es muy especfico del LES y detecta anticuerpos dirigidos contra el ADN nativo; c) patrn moteado: traduce la existencia de anticuerpos frente a diferentes protenas no histonas extrables del nucleo (ENA), y d) patrn nucleolar: en este slo se tien los nucleolos de las clulas, e indica la presencia de anticuerpos contra el ARN nucleolar; su incidencia en el LES es muy baja. Un aspecto que merece comentario es que, en los criterios actualmente vigentes, en la deteccin de los ANA no se especifica el sustrato utilizado ni el ttulo de positividad. Ahora se sabe que pueden encontrarse amplias variaciones en la incidencia y el ttulo de estos anticuerpos si se estudian por los mtodos clsicos (tejido de ratn) o si, por el contrario, se utilizan cultivos celulares (VERO, Hep-2, WIL-2), cuya sensibilidad es mucho ms elevada (fig. 11). Anticuerpos anti-ADN Fueron reconocidos por primera vez en 1957 de forma simultnea por varios grupos de investigadores y constituyen un conjunto de anticuerpos dirigidos contra eptopes situados sobre la molcula doblemente helicoidal del ADN.
Figura 11 Anticuerpos antinucleares.
simple a lo complejo reduciendo, dentro de lo posible, sobrecargas al laboratorio, molestias al paciente y gastos innecesarios. En nuestra experiencia, al igual que en la de otros autores, podemos afirmar que un valor aislado de un parmetro determinado no permite asegurar la existencia de actividad del LES. Por el contrario, la utilizacin de varios de ellos a la vez reduce el grado de inexactitud que presenta cada prueba de forma aislada. De este modo ser ms factible predecir una exacerbacin o monitorizar el tratamiento, aunque el control clnico por el mdico es todava insustituible. En este sentido, creemos que si los signos de actividad analtica no se acompaan de manifestaciones clnicas es conveniente adoptar una actitud expectante con controles ms frecuentes del enfermo.
Manifestaciones biolgicas inespecficas
Los datos aportados por el laboratorio general, mucho ms sencillos y menos costosos de obtener, carecen de la especificidad demostrada por los mtodos inmunolgicos para el establecimiento del diagnstico. Su importancia radica, junto a la facilidad, la rapidez y el bajo coste, en su capacidad de establecer la existencia e incluso el grado de actividad inflamatoria, aunque en principio independientemente de su agente causal (inflamacin autoinmune, propia de la enfermedad o inflamacin secundaria a complicaciones infecciosas). La elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) es frecuente en las fases de actividad y en el curso de complicaciones infecciosas. En cambio, la protena C reactiva (PCR) aumenta slo ligeramente en las reagudizaciones de la enfermedad, mientras que en los casos de infeccin sobreaadida sufre un marcado aumento. Otros hallazgos frecuentes son anemia, leucopenia, linfopenia, hipergammaglobulinemia y elevacin de la beta-2 microglobulina. Las citopenias, en cualquiera de sus modalidades, son muy habituales durante los brotes de agudizacin, pero tambin pueden observarse con gran frecuencia en la mayora de los pacientes sin que presenten otros datos de actividad clnica, por lo que se comportan como elementos con ms sensibilidad que especificidad para el diagnstico de actividad de la enfermedad.
Clulas LE
En 1948 Hargraves describi la clula del lupus eritematoso, conocida como clula LE, que fue la primera prueba relativamente especfica para el diagnstico del LES. Estas clulas son el resultado de la fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares de ncleos de linfocitos destruidos por la accin de los ANA, presentes en el
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TEMA MONOGRFICO
Los anticuerpos anti-ADN nativo o bicatenario son los responsables del patrn perifrico de inmunofluorescencia de los ANA. Se detectan en el 40-70% de los pacientes con LES, mientras que en otras enfermedades autoinmunes su hallazgo es infrecuente. La presencia de valores elevados de estos anticuerpos es relativamente especfica del LES y suele correlacionarse con la actividad clnica de la enfermedad. As, ttulos muy elevados pueden sugerir la existencia de una nefropata subyacente, mxime si se asocia con un descenso marcado del complemento (sobre todo CH50). Anticuerpos anti-ENA Son un grupo de anticuerpos muy frecuentes en las enfermedades autoinmunes. Estn dirigidos contra antgenos nucleares y citoplasmticos solubles, que corresponden a protenas no histonas desnudas y complejos ARN-protena (RNP). Inicialmente considerados como estructuras nicas, pronto se conoci que dentro de este grupo se incluan varias estructuras antignicas diferentes (Sm, RNP, Ro, La). Aparecen en el 10-40% de los pacientes con LES, pero se detectan tambin en otras enfermedades autoinmunes. Los ms frecuentes son los anticuerpos anti-Ro/SSA, antiLa/SSB, anti-Sm y anti-RNP. De ellos, los ms especficos del LES son los anticuerpos anti-Sm, aunque se detectan slo en aproximadamente el 20% de estos pacientes. La presencia de anticuerpos anti-Ro se relaciona con el lupus cutneo subagudo y el lupus neonatal. Otros autoanticuerpos Se han detectado tambin, entre otros, anticuerpos antihistonas (positivos en ms del 90% de los casos de lupus inducidos por frmacos), anticromatina (relacionados con el desarrollo de neuropata), linfocitotxicos, factor reumatoide (presente en el 30% de los pacientes con LES) y los anticuerpos antifosfolpido. Estos ltimos han sido intensamente estudiados durante los ltimos aos e incluyen aproximadamente el 10-20% de los pacientes con LES. Es tal su importancia que en la ltima revisin de los criterios diagnsticos su positividad ha sustituido a las clulas LE y a la serologa lutica falsamente positiva.
Otros parmetros inmunolgicos
TABLA III Nuevos criterios revisados de la American Rheumatism Association (ARA) para la clasificacin del lupus eritematoso sistmico (1997) 1. Eritema facial 2. Lupus discoide 3. Fotosensibilidad 4. lceras orales 5. Artritis no erosiva 6. Serositis (pleuritis o pericarditis) 7. Enfermedad renal (proteinuria > 0,5 g/da o presencia de cilindros celulares o hemticos) 8. Alteraciones neurolgicas (convulsiones o psicosis) 9. Alteraciones hematolgicas: Anemia hemoltica Leucopenia (menor de 4.000 en dos o ms ocasiones) Linfopenia (menor de 1.500 en dos o ms ocasiones) Trombocitopenia (menor de 100.000) 10. Alteraciones inmunolgicas Anticuerpos anti-ADNn elevados Anticuerpos anti-Sm Anticuerpos antifosfolpido Anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de anticoagulante lpico o serologa lutica falsamente positiva 11. Anticuerpos antinucleares
emplazar el proceso diagnstico ante la sospecha del LES, ni mucho menos el inicio del tratamiento adecuado, aun cuando no se cumplan los cuatro criterios. Aunque el LES es una entidad que se diagnostica segn una serie de criterios bien establecidos, su diagnstico no debe reducirse a una mera suma de estos sin tener en cuenta la globalidad del enfermo. Por tanto, se trata de una enfermedad con un diagnstico diferencial muy amplio y en el que hay que destacar un buen nmero de entidades (tabla IV). Por otra parte, durante el proceso diagnstico pueden aparecer algunos problemas relacionados con ciertas manifestaciones clnicas o con la interpretacin de algunos resultados inmunolgicos. Ejemplos de estos problemas son los siguientes: Las formas de inicio monosintomticas: es bien conocida la existencia de formas de inicio mono o paucisintomticas, en ocasiones graves, como la afeccin neurolgica, lo que impide clasificar de forma definitiva a estos pacientes como afectados de LES al no reunir los cuatro criterios mnimos exigidos. Algunos autores utilizan los trminos lupus-like o lupus incompleto para referirse a los pacientes que cumplen menos de cuatro criterios de LES. Las formas clnicas indiferenciadas: algunos pacientes presentan cuadros paucisintomticos cutaneoarticulares que permanecen enmascarados durante aos y tan slo con el paso del tiempo, al aparecer nuevas manifestaciones clnicas, es posible sospechar que se trata de un LES. Los subgrupos clnicos con presentacin clnica inhabitual: otro aspecto que dificulta la aplicacin de estos criterios es la diferente forma de presentacin del LES en subgrupos especficos de pacientes. As, el comportamiento de esta enfermedad suele ser diferente en los varones y en las mujeres tras la menopausia, donde las manifestaciones del LES suelen ser menos floridas, o en la infancia, donde, por el contrario, las manifestaciones clnicas suelen ser ms graves. La interpretacin difcil de ciertas manifestaciones clnicas: diversas manifestaciones clnicas del LES son, en ocasiones, de interpretacin compleja. Por ejemplo, los primeros tres criterios hacen referencia a lesiones cutneas, cuya valoracin puede ser difcil para los clnicos no especialistas en dermatologa; as, la interpretacin correcta de un eritema en vespertilio resulta difcil frente a otros problemas cutneos similares en forma y localizacin (roscea o telangiectasias faciales). Por otro lado, otro grupo de alteraciones, como las neurolgicas y, en especial, las psiquitricas,
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La valoracin del sistema del complemento constituye un buen parmetro para el control del LES. Su disminucin y su depsito en determinados tejidos sugieren actividad de la enfermedad. Tambin es frecuente la deteccin de inmunocomplejos circulantes y crioglobulinas. DIAGNSTICO Las formas de presentacin clnica e inmunolgica del LES pueden ser muy variadas, y si a ello unimos que no existe ninguna caracterstica clnica patognomnica ni tampoco ninguna prueba de laboratorio especfica, esto explica el inters existente en la elaboracin de unos criterios que sean tiles, si no para el diagnstico de todos los pacientes s al menos para su clasificacin de forma uniforme. Ello motiv a un grupo de expertos de la American Rheumatism Association (ARA) (actualmente American College of Rheumatologists) a elaborar, en 1982, unos criterios que han representado un avance notable en la sensibilidad y la especificidad diagnsticas del LES, y que se han actualizado en 1997 (tabla III). Es importante remarcar que se trata de criterios tiles bsicamente para la clasificacin de los enfermos con la finalidad de incluirlos en un registro o en un estudio cientfico, pero no deben re74
TEMA MONOGRFICO
TABLA IV Enfermedades que se deben considerar en el diagnstico diferencial del lupus eritematoso sistmico Autoinmunes/reumticas/inflamatorias EMTC EITC SAF Artritis reumatoide Artritis crnica juvenil Sndrome de Felty Sndrome de Sjgren Esclerodermia Polimiositis/dermatomiositis Polimialgia reumtica Vasculitis PAN Angetis de hipersensibilidad Sndrome de Behet Asociadas con ANCA Arteritis de clulas gigantes Sarcoidosis Prpura trombtica trombocitopnica Prpura trombocitopnica idioptica Hepatitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Infecciosas Endocarditis bacteriana Enfermedad de Whipple Infecciones virales Tuberculosis Lepra Sfilis secundaria Borreliosis Brucelosis Meningococemia crnica Otras Fibromialgia/sndrome de fatiga crnica Leucemia Sndromes mieloproliferativos Neoplasia Sndromes paraneoplsicos Porfirias Crioglobulinemia Amiloidosis Linfadenopata angioinmunoblstica mbolos de colesterol
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; EITC: enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; SAF: sndrome antifosfolipdico; PAN: poliarteritis nudosa; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo.
constituyen an hoy da un importante desafo debido, bsicamente, a sus mltiples manifestaciones. Por lo que respecta a la afeccin renal, la experiencia clnica de los ltimos aos ha puesto de manifiesto que la presencia de cilindros en el sedimento urinario (requisito de la ARA para la clasificacin del LES) no siempre es objetivable, mientras que la microhematuria es ms fcil de detectar. SUBGRUPOS CLNICOS DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO En este apartado se revisarn los subgrupos clnicos del LES mejor conocidos, as como diversos sndromes de solapamiento con esta afeccin que presentan caractersticas clnicas e inmunolgicas afines. El estudio conjunto de estos cuadros clnicos permite comprender de forma amplia el concepto de LES como sndrome.
Sndrome lpico inducido por frmacos
Numerosas sustancias pueden inducir un sndrome clnico similar al LES (tabla I). Se ha comprobado que el sndrome lpico inducido por frmacos presenta ciertas caractersticas diferentes del LES clsico. As, suele remitir tras la supresin del frmaco, se asocia con el HLA DR4 y su perfil de autoanticuerpos es diferente (generalmente los pacientes no tienen anticuerpos anti-ADN nativo ni anti-ENA, pero la mayora poseen anticuerpos antihistonas). Las manifestaciones clnicas son muy similares a las del LES idioptico. Posiblemente, el factor patognico ms importante en el desarrollo de este sndrome lpico sea el fenotipo acetilador de los enfermos. Ello es particularmente importante en el caso de la hidralacina, que desencadena cuadros lpicos con mayor frecuencia en los individuos acetiladores lentos.
Lupus neonatal
Figura 12 Lupus neonatorum. (Cortesa de la Dra. C. Herrero. Servicio de Dermatologa.)
El sndrome clnico del lupus neonatal puede desarrollarse en hijos de madres seropositivas para anticuerpos anti-Ro/SSA. La manifestacin ms grave es el bloqueo cardaco congnito, usualmente de tercer grado, en alrededor del 50% de los pacientes. El resto desarrolla lesiones cutneas similares a las del LEC subagudo que suelen desaparecer a los 6-8 meses de edad (fig. 12), coincidiendo con la eliminacin completa de los anticuerpos maternos. La coe78
xistencia de los deterioros cardaco y cutneo es poco frecuente, y la presencia de citopenias y lesin heptica (colestasis) es ms rara. Habitualmente es una afeccin autolimitada, es ms frecuente en los recin nacidos de sexo femenino y no se ha observado una mayor incidencia de LES en estos pacientes en la edad adulta. Las madres de estos nios padecen generalmente LES u otra enfermedad autoinmunitaria del tejido conectivo y son portadoras de anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB) y, en alguna ocasin, slo anti-RNP. Actualmente, se considera que esta afeccin es consecuencia del paso transplacentario de anticuerpos maternos dirigidos contra antgenos celulares del tipo Ro (SSA) y/o La (SSB). Se ha demostrado la riqueza de estos antgenos en el tejido cutneo y miocrdico del feto.
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TEMA MONOGRFICO
Lupus eritematoso sistmico de inicio en la infancia
Diversos estudios sugieren que la edad de inicio modifica la expresin de la enfermedad por lo que hace referencia a la presentacin clnica, la afeccin orgnica y el patrn serolgico. Aproximadamente el 8% de los pacientes desarrolla la enfermedad antes de los 14 aos. En este grupo, la relacin mujeres:varones no es tan pronunciada como en los adultos (7:1 en la infancia frente a 10:1 en edad adulta) y es ms frecuente como forma de presentacin la aparicin de afeccin orgnica grave, sobre todo nefropata, enfermedad neurolgica, trombocitopenia y anemia hemoltica. Un aspecto que cabe destacar es el retraso en el que se incurre muchas veces hasta el diagnstico de estos pacientes, probablemente debido a la ausencia de manifestaciones iniciales ms tpicas del LES, como eritema en vespertilio y artritis.
Lupus eritematoso sistmico de inicio tardo
habituales en el LES, como por ejemplo, artritis no erosiva, linfopenia o anticuerpos antinucleares, pero que no renen al menos cuatro criterios de la ARA para la clasificacin de esta enfermedad. Recientemente, Asherson et al han propuesto el concepto ms conciso de probable LES para diferenciarlo del LES definido.
Lupus eritematoso cutneo subagudo
El LES de inicio tardo (despus de los 50-60 aos de edad) engloba aproximadamente al 10-15% de los pacientes con esta afeccin. La edad avanzada modifica tambin la expresin de la enfermedad en cuanto a su presentacin clnica y gravedad. As los pacientes con LES de inicio tardo no tienen una preponderancia tan marcada del sexo femenino (relacin mujeres:varones de 5:1) y presentan una menor incidencia de manifestaciones tpicas, como eritema en vespertilio, fotosensibilidad, artritis y nefropata, pero mayor de sndrome seco y miositis, por lo que el cuadro clnico se asemeja ms al sndrome de Sjgren primario o a la polimialgia reumtica. Las anomalas serolgicas no son tan importantes como en los dems grupos y es menor la frecuencia de hipocomplementemia y la elevacin de los anticuerpos anti-ADN.
Lupus eritematoso sistmico en el varn
Es un sndrome de solapamiento cuya manifestacin clnica ms importante es la aparicin de lesiones cutneas floridas, caractersticamente fotosensibles y con un borde serpiginoso caracterstico. Esta afeccin puede tambin incluir otras manifestaciones sistmicas, como sndrome de Sjgren, pericarditis, artritis y, en ocasiones, la aparicin de bloqueo cardaco congnito en los recin nacidos de pacientes con esta enfermedad (lupus neonatal). El 50% de los pacientes con LEC subagudo desarrolla un LES definido. Su marcador serolgico son los anticuerpos anti-Ro (SSA), presentes en el 60-70% de los casos. EMBARAZO Y LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO Hace tan slo tres o cuatro dcadas padecer LES se consideraba una contraindicacin para el embarazo y se sola informar a las pacientes en el momento del diagnstico de que no podran tener hijos. En la actualidad este pronstico tan sombro ha cambiado drsticamente y la consideracin actual es que la mayora de las pacientes podrn tener el nmero de hijos deseado, es decir, tendrn una fertilidad similar a la de la poblacin general, aunque se precisar una monitorizacin estricta adecuada a cada caso, dada la mayor morbilidad e incluso mortalidad que puede existir tanto para el feto como para la madre. Esta mejora en el pronstico se ha logrado gracias a la creacin de unidades clnicas interdisciplinarias, formadas principalmente por clnicos expertos en enfermedades autoinmunes sistmicas, obstetras experimentados en el tratamiento de embarazos de alto riesgo y pediatras especializados en perinatologa. Uno de los mayores riesgos maternos en la gestacin de la paciente con LES es la reactivacin de la enfermedad, principalmente la aparicin de nefropata o la posibilidad de que empeore una nefropata previa. En pacientes con enfermedad bien controlada al inicio de la gestacin, el riesgo de exacerbacin oscila entre el 5 y el 10%. En la mayora de los casos se trata de brotes leves o moderados de lesiones cutneas, trombocitopenia, pericarditis o artritis, que suelen aparecer en la segunda mitad del embarazo o en el puerperio. En cambio, las pacientes cuyo embarazo coincide con un perodo de actividad del LES presentan empeoramiento en un 50-60% de los casos. Las pacientes con nefropata lpica tienen una mayor tendencia a presentar preeclampsia (hasta un 30%) que las mujeres sanas. La presencia de nefropata activa desaconseja, por tanto, la gestacin. Otro motivo de contraindicacin del embarazo es la utilizacin de tratamiento inmunosupresor, principalmente la ciclofosfamida y metotrexato. En este sentido, cuando resulte necesaria la administracin de un frmaco inmunosupresor, sobre todo en casos de nefropata, el que ha demostrado una mayor seguridad es la azatioprina. Por otra parte, la aparicin de complicaciones fetales en las gestaciones de las pacientes con LES es superior a la observada en la poblacin general. Se han descrito mayores incidencias de abortos espontneos, prdidas fetales, retraso en el crecimiento intrauterino, prematuridad y mortalidad perinatal. La aparicin de estas complicaciones se asocia principalmente con la presencia de anticuerpos antifosfolpido, aunque tambin pueden influir otros factores de la enfermedad, como la existencia de nefropata, la activiJANO 10-16 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.491
Existen solamente pequeas diferencias clnicas o biolgicas entre la presentacin de la enfermedad en ambos sexos. As, en los varones parece existir una mayor incidencia de serositis (pleuritis y pericarditis) como manifestacin inicial, mientras que durante la evolucin de la enfermedad es algo menos frecuente el desarrollo de artritis y lesiones cutneas.
Lupus eritematoso sistmico sin anticuerpos antinucleares
El perfil inmunolgico tambin influye en la expresin clnica del LES. Aunque la presencia de anticuerpos antinucleares es una de las caractersticas ms importantes de esta enfermedad, en aproximadamente un 5% de los pacientes lpicos estos anticuerpos no se detectan en ningn momento de su evolucin. Los pacientes sin anticuerpos antinucleares presentan con ms frecuencia lesiones cutneas discoides o LEC subagudo y fenmenos trombticos.
Lupus eritematoso sistmico con anticuerpos antifosfolpido
Un 30-40% de los pacientes con LES tienen anticuerpos antifosfolpido positivos. Parece que alrededor del 50% de estos pacientes desarrollarn trombosis en los siguientes 10-20 aos a la determinacin positiva de estos anticuerpos. El sndrome antifosfolipdico se caracteriza por presentar trombosis venosas y arteriales mltiples, abortos y muertes fetales de repeticin y trombocitopenia. Ocasionalmente tambin se pueden desarrollar otras manifestaciones, como lesiones valvulares cardacas, livedo reticularis, corea y anemia hemoltica. La coexistencia de anticuerpos antifosfolpido y las manifestaciones clnicas descritas ha recibido el nombre de sndrome antifosfolipdico.
Sndrome similar al lupus (lupus-like syndrome) o problable lupus eritematoso sistmico
El trmino lupus like fue introducido por el grupo de Hughes para clasificar a los pacientes que presentan algunas manifestaciones
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TEMA MONOGRFICO
dad de la enfermedad, el tratamiento inmunosupresor, la rotura prematura de membranas o la aparicin de preeclampsia. La lactancia en s misma no tiene ninguna contraindicacin para la madre ni para el nio. Sin embargo, factores como la prematuridad, la enfermedad de la madre o la medicacin que le est siendo administrada impiden a menudo que pueda hacerse uso de este tipo de alimentacin. Durante la lactancia pueden usarse glucocorticoides como prednisona o prednisolona ya que menos de un 10% del frmaco activo pasa a la leche materna. La ciclofosfamida est formalmente contraindicada ya que se secretan cantidades considerables de este frmaco. Tambin se desaconseja el uso de azatioprina y metotrexato durante la lactancia. Otro aspecto que se debe tener en cuenta es el empleo en pacientes lpicas de anticonceptivos orales. En este sentido, no existe en la actualidad un estudio prospectivo acerca de estos frmacos en el LES. Basndose en series de un nmero reducido de pacientes o en casos individuales publicados en la bibliografa se puede afirmar que los anticonceptivos orales slo estaran indicados en pacientes con una enfermedad inactiva o estable, sin afeccin renal y sin la presencia de anticuerpos antifosfolpido a ttulos elevados. INFECCIN Y LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO Los factores que predisponen a la infeccin en pacientes lpicos varan segn las series y, entre ellos, destacan la actividad de la enfermedad, la afectacin renal lpica, la insuficiencia renal, la proteinuria, la hipoalbuminemia, y el tratamiento con corticoides e inmunosupresores. Aparte de estos factores predictivos de infeccin en pacientes con LES es conocido que los que no han sido tratados con corticoides ni inmunosupresores tambin muestran una elevada incidencia de infeccin. Ello se explica por las alteraciones en el sistema inmunitario provocadas por la misma enfermedad. As, se han descrito anomalas en el funcionamiento de los polimorfonucleares con una deficiente fagocitosis y degranulacin en los monocitos, y en el sistema del complemento, de manera que es frecuente hallar en pacientes lpicos una disminucin de la actividad del complemento con una reduccin de la fraccin C4 y menos de C1q, C3 y C9. En cuanto a los linfocitos, la linfopenia (CD4+) es frecuente en pacientes con LES y se correlaciona con los brotes de la enfermedad. Las alteraciones funcionales en los linfocitos T se manifiestan en forma de una disminucin en la produccin de IL-2 e interfern gamma lo que provoca una reduccin de la capacidad citoltica de estas clulas. Dentro del espectro de las infecciones, las ms frecuentes son las urinarias, seguidas de las cutneas, y en tercer lugar, aunque de gran trascendencia clnica, las respiratorias, los cuadros spticos, las infecciones del sistema nervioso central (SNC) y las osteoarticulares. Los grmenes aislados con mayor frecuencia son bacterias gramnegativas, sobre todo enterobacterias. Por otra parte, con el uso de los tratamientos inmunosupresores hay que pensar igualmente en infecciones oportunistas por Listeria, Candida, Aspergillus, Pneumocystis, citomegalovirus o Nocardia. Ante un paciente afectado de LES con fiebre se plantea el diagnstico diferencial entre un brote de actividad o un proceso infeccioso. Por otra parte, la misma actividad de la enfermedad, como se ha apuntado anteriormente, es uno de los factores que favorecen la aparicin de infecciones. La ausencia de tratamiento de la infeccin que complica el LES o el retraso en su instauracin derivados de los problemas diagnsticos pueden tener consecuencias irreparables. Algunas manifestaciones clnicas infecciosas, como la fiebre, pueden ser hallazgos constantes en la fase activa del LES.
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En un principo se concedi gran importancia al aumento de los valores de protena C reactiva en caso de infeccin, pero su elevacin en pacientes no infectados ha restado valor a este parmetro. En los ltimos aos, se ha dado importancia a la procalcitonina como marcador temprano de infeccin bacteriana, aunque su valor real est pendiente de confirmacin. Por todo ello, ante toda sospecha de infeccin es recomendable iniciar un tratamiento antibitico emprico que cubra el espectro de infecciones que con mayor frecuencia complican un curso evolutivo. TRATAMIENTO El tratamiento del enfermo con LES es complejo por ser una enfermedad todava de causa desconocida, de mecanismo etiopatognico complejo y de manifestaciones clnicas mltiples. Es una enfermedad sin tratamiento especfico y en la que las pautas teraputicas actuales son todava empricas, si bien, con la profundizacin en los ltimos aos en el estudio de los mecanismos de la apoptosis y sus alteraciones en el LES, se empiezan a comprender algunos de los mecanismos por los que actan algunos de los frmacos que se utilizan. La complejidad del LES hace difcil establecer unas pautas nicas de tratamiento o de protocolizar el tratamiento de esta enfermedad, lo que le infiere un carcter apasionante. No obstante, se puede afirmar que el pronstico del LES ha cambiado favorablemente en los ltimos aos, ya que en general se diagnostica y se trata mejor. En la actualidad no existe ningn tratamiento etiolgico del LES ni puede establecerse una gua teraputica uniforme, ya que el LES es una entidad de curso variable, con manifestaciones clnicas cuya gravedad depende del rgano afectado y de la intensidad de la afeccin, y al mismo tiempo porque los diversos frmacos empleados no estn exentos de efectos secundarios. Adems, existe un porcentaje de pacientes que presentan remisiones clnicas espontneas y otros cuya enfermedad evidencia un curso tan benigno que apenas requiere tratamiento. Antes de formular un plan teraputico debe procederse a una valoracin del tipo y la gravedad de los sistemas afectados, de la actividad de la enfermedad y de la monitorizacin de la respuesta al tratamiento. Su objetivo, cuando sea necesario, es conseguir mantener al paciente en una remisin clnica que le permita desarrollar sus actividades cotidianas o su trabajo habitual con la dosis ms baja de frmaco posible. Por ello, no es preciso perseguir la normalizacin de los parmetros analticos, pues estos pueden persistir alterados de forma indefinida, incluso durante las fases de remisin clnica.
Medidas de soporte general
Un punto fundamental antes de iniciar cualquier teraputica consiste en explicar de forma comprensible la naturaleza y el pronstico actual de la enfermedad al paciente y a su familia, con la finalidad de eliminar conceptos errneos y conseguir con ello una buena colaboracin por parte del enfermo en el tratamiento y control posterior. En cualquier brote clnico son medidas imprescindibles el reposo, guardar suficientes horas de sueo y evitar las situaciones que puedan fatigar psquica o fsicamente. Una vez superado el brote, el paciente debe reanudar progresivamente una vida normal o incluso puede realizar de forma regular un ejercicio moderado. La aplicacin de dietas especiales en los enfermos con LES no parece cambiar el curso de la enfermedad. El aporte de vitaminas no est indicado, ya que no ha demostrado eficacia. En algunos pacientes los sntomas empeoran con la exposicin a los rayos ultravioletas del sol, mientras que a otros no les influye, o
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TEMA MONOGRFICO
bien slo les afecta en alguna ocasin. A nuestro juicio, es aconsejable evitar la exposicin solar tanto directa como indirecta (agua de la piscina o del mar, arena, nieve) en pacientes cuyos sntomas empeoran claramente en relacin con la misma; en todo caso, es imperativo aplicar previamente en las partes expuestas una crema de proteccin solar y utilizar prendas de vestir adecuadas. Estas precauciones deben ser menos estrictas en fases inactivas de la enfermedad y en los pacientes sin fotosensibilidad, aunque todos deben conocerlas. Los filtros solares se aplican aproximadamente una hora antes de una posible exposicin solar y de nuevo despus del bao o tras una sudacin profusa, puesto que con el sudor tambin pueden eliminarse. Es muy importante no prescribir frmacos con capacidad para desencadenar nuevos brotes (como los anticonceptivos) y prestar una adecuada atencin a las situaciones que pueden reactivar la enfermedad (embarazo, infecciones, aborto o intervenciones quirrgicas). Finalmente, y acerca de la vacunacin en pacientes con LES, es aconsejable administrar aquellas contra los patgenos ms comunes (gripe, neumococo, H. influenzae), si bien se han publicado casos de LES posteriores a vacunacin en pacientes previamente sanos; por otra parte, se han descrito brotes renales despus de vacunacin, aunque en este aspecto existe controversia en la bibliografa. De un modo general se puede decir que la vacunacin es segura en la mayora de los pacientes con LES, si bien se desaconseja la administracin de vacunas de virus vivos atenuados en pacientes que estn recibiendo inmunosupresores o glucocorticoides a dosis elevadas (20 mg/da) por el peligro potencial de desarrollar una infeccin grave. Por otra parte, la seguridad de la vacuna del virus de la hepatitis B en el LES est por determinar. No obstante, los pacientes con riesgo de exposicin deben vacunarse.
Tratamiento farmacolgico
Glucocorticoides Los glucocorticoides ms usados son los de vida media corta (prednisona, prednisolona y deflazacort) ya que permiten cambios en su dosificacin. Estn indicados en los pacientes con enfermedad cutaneoarticular activa que no han respondido a los AINE y antipaldicos, en casos de intensa alteracin del estado general, que no ha mejorado con el reposo y el tratamiento anterior, y en las manifestaciones sistmicas graves (nefropata, anemia hemoltica, trombocitopenia marcada, miocarditis y vasculitis). En las dos primeras situaciones la dosis de inicio es de 0,5 mg/kg/da por va oral. En los casos ms graves se inician a dosis ms altas (1 mg/kg/da) en dosis nica diaria matutina. En casos de nefropata tipo IV con proliferacin extracapilar, hemorragia pulmonar o alteracin del SNC (episodios convulsivos, sndrome orgnico cerebral, mielitis transversa) se pueden administrar en forma de bolos intravenosos (1 g/da durante 3 a 5 das) seguidos de la va oral a dosis de 1 mg/kg/da. En los casos que requieren dosis elevadas durante un perodo prolongado se aconseja su asociacin con inmunosupresores. Sus mltiples efectos secundarios (osteoporosis, hipertensin arterial, hiperglucemia, dislipemia, etc.) obligan a buscar la mnima dosis eficaz y la citada asociacin con frmacos inmunosupresores que faciliten su progresiva disminucin. Inmunosupresores Estn indicados en la nefropata proliferativa difusa (tipo IV de la clasificacin de la OMS) o la focal con proliferacin extracapilar, en casos de afeccin del SNC, hemorragia pulmonar, citopenias graves y en los pacientes que requieran dosis altas de corticoides para controlar la actividad de la enfermedad o que precisen reducir sus dosis por presentar efectos secundarios establecidos. Los ms importantes son: Ciclofosfamida. En la actualidad se considera el tratamiento de eleccin en la nefropata lpica tipo IV. En este caso se administra en forma de bolo intravenoso, aunque la dosis y la duracin de este tratamiento es motivo de controversia. Por un lado tenemos la pauta clsica de los National Institutes of Health (NIH), en la que la ciclofosfamida se administra en dosis de 0,75 g/m2 mensual durante 6 meses y semestral hasta completar 2 aos, frente a otras pautas como la del St Thomas Hospital de Londres, en la que se administran seis bolos quincenales de 500 mg/m2, para pasar posteriormente a azatioprina y corticoides (1-2 mg/kg/da). Los resultados preliminares de los estudios que comparan las dos pautas (European Lupus Nephritis Trial) indican que la pauta corta es tan eficaz como la clsica en conseguir la remisin a corto plazo. En la prctica clnica, es probable que lo mejor sea una combinacin de las dos pautas y en los casos de afeccin renal grave que no responden a pautas con dosis bajas sean necesarios regmenes ms agresivos. En referencia a los efectos secundarios, cabe destacar las infecciones, que son ms frecuentes en casos de leucopenia por debajo de 3.000 leucocitos, afeccin multiorgnica y corticoterapia a altas dosis. Otros efectos secundarios importantes son la supresin del sistema hematopoytico, la insuficiencia ovrica (presente hasta en el 26% de las pacientes lpicas) y un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias a largo plazo. Azatioprina. Se administra por va oral a dosis de 2-3 mg/kg/da. Las indicaciones seran las mismas que para la ciclofosfamida, cuando su uso est contraindicado. Su efecto inmunosupresor es menor y se manifiesta ms tardamente, pero por el contrario posee mejor tolerancia, menor toxicidad y adems puede utilizarse durante el embarazo. La toxicidad hematolgica es el efecto secundario ms importante.
Los frmacos ms utilizados en el LES son los AINE, los antipaldicos, los corticoides y diversos citostticos, como la ciclofosfamida y la azatioprina. Antiinflamatorios no esteroideos Se usan ampliamente por sus efectos antitrmicos, analgsicos y antiinflamatorios. Las manifestaciones articulares (artralgias y artritis) y de las serositis (pleuritis y/o pericarditis) responden con frecuencia a los salicilatos y a otros AINE. La eleccin entre los diferentes frmacos de este grupo depende especialmente de sus propiedades farmacocinticas y, en particular, de sus efectos adversos, fundamentalmente la hemorragia gastrointestinal. Antipaldicos Son tiles en el tratamiento de las manifestaciones cutneas y articulares, aunque cabe tener en cuenta que los efectos de estos frmacos no se observan hasta pasadas 3 o 4 semanas. Los dos frmacos ms usados son el sulfato de cloroquina, usada a dosis de 250 mg/da, y la hidroxicloroquina a dosis de 200 mg/da. Los principales efectos secundarios estn relacionados con el depsito del frmaco en el organismo y se han descrito en relacin con el sulfato de cloroquina. As, si se sobrepasan las dosis habituales se puede observar la aparicin de retinopata, miocardiopata (en forma de alteraciones del ritmo) o miopata. Es, por tanto, aconsejable efectuar controles oftalmolgicos y electrocardiogrficos al inicio del tratamiento y cada 6 o 9 meses e interrumpir la teraputica si es necesario. Durante el embarazo se desaconseja la utilizacin del sulfato de cloroquina por la falta de estudios controlados de teratogenicidad, no as en el caso de la hidroxicloroquina.
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TEMA MONOGRFICO
Metotrexato. Sus principales indicaciones son los casos de afeccin articular grave con escasa respuesta a otras teraputicas y el tratamiento de lesiones cutneas, serositis o fiebre. La dosis inicial sera de 2,5 mg/12 h tres veces a la semana aumentando a intervalos mensuales hasta 15 mg semanales. Sus principales efectos secundarios son la toxicidad medular y heptica, por lo que es necesario un control hematolgico y de enzimas hepticas estricto de estos pacientes. Su probada teratogenicidad restringe su uso a pacientes que no planeen quedarse embarazadas. Otros tratamientos Talidomida. Se ha utilizado para el tratamiento del lupus discoide cuando las teraputicas clsicas con antipaldicos y corticoides no han sido eficaces. La dosis inicial es de 50 a 100 mg/da y la de mantenimiento, de 25 a 50 mg/da. Se han publicado remisiones completas hasta en el 60% de los pacientes y parciales en el 30%. Sin embargo, cuando se suspende su administracin se han observado recadas hasta en el 75% de los casos. La neuropata aparece como efecto secundario entre el 20 y el 50% de los pacientes. Su conocida teratogenicidad restringe absolutamente su uso a las pacientes que no se planteen quedar embarazadas. Ciclosporina. Puede ser til en casos de afeccin cutnea del LES. Su mxima utilidad reside en el hecho de que permite reducir la dosis de corticoides. Recientemente se ha utilizado en el tratamiento de la nefropata lpica membranosa sin insuficiencia renal pero el nmero de pacientes en que se ha probado es pequeo; por otra parte, parece que su efectividad desaparece al suspender el frmaco. Micofenolato de mofetilo. Es un frmaco usado en el trasplante renal que tambin se ha utilizado en casos de glomerulonefritis proliferativa difusa con buenos resultados, aunque el nmero de pacientes tratados es an muy pequeo. La dosis utilizada en estos pacientes es de 0,75-1 g dos veces al da. Otros. Las inmunoglobulinas, el danazol por va oral y la plasmafresis pueden estar indicados en casos de trombocitopenia marcada que no ha respondido a otros tratamientos. En este caso cabe contemplar la posibilidad de realizar una esplenectoma. Las inmunoglobulinas y la plasmafresis tambin se han utilizado en el tratamiento de la afeccin renal del LES. La hemodilisis es necesaria en caso de insuficiencia renal crnica en fase terminal. En estos pacientes est indicado el trasplante renal, con un ndice de supervivencia del injerto a los 5 aos que vara entre el 45 y el 69% y una recurrencia de nefritis lpica de aproximadamente el 2%. Tratamientos experimentales El objetivo en los ltimos aos ha sido hallar terapias que acten selectivamente sobre las clulas autorreactivas implicadas en el LES. As, se contina ensayando en modelos animales la eficacia de tratamientos como los anticuerpos monoclonales anti-ADN o los dirigidos contra subpoblaciones linfocitarias especficas, especialmente contra la molcula anti-CD40L (ligando del CD40) (cabe recordar que la molcula de CD40 interviene a travs de su ligando en la estimulacin de los linfocitos B). Por otra parte, el metimazol, efectivo en el tratamiento de la enfermedad de Graves, se ha estudiado en el modelo animal de LES, demostrndose una reduccin en el ttulo de anticuerpos anti-ADN, anti-Ro, anti-La y
anti-Sm. Tambin se ha ensayado el uso de hormonas sexuales, en particular de la deshidroepiandrosterona (en casos de afeccin leve o moderada) o de agonistas dopaminrgicos como la bromocriptina. La eficacia de esta estara en relacin con su funcin supresora de la secrecin de prolactina. Finalmente, merece especial atencin el trasplante autlogo de mdula sea en pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas, entre las que se encuentra el LES. Sin embargo, en la actualidad no existe suficiente experiencia para determinar en qu pacientes y en qu momento del curso clnico estara indicada su realizacin. PRONSTICO La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado de forma notable en los ltimos 20 aos. As, se ha pasado de una supervivencia de menos del 50% a los 5 aos a alcanzar casi el 90%. Esta mejora es debida a varios factores, entre los que cabe destacar la precocidad en el diagnstico, el manejo ms correcto de los corticoides, la aparicin de los inmunosupresores, los avances en el tratamiento de la hipertensin arterial y de las infecciones intercurrentes, as como una mayor disponibilidad de la dilisis y el trasplante renal. En cuanto a las causas de mortalidad en el LES, la actividad lpica (fundamentalmente renal) y las infecciones son, segn las series, la primera o la segunda causa en frecuencia.
Bibliografa general
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TEMA MONOGRFICO ENFERMEDADES SISTMICAS AUTOINMUNES (I)

Lupus eritematoso sistmico

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Alteraciones estructurales (?) Alteraciones funcionales

Factores genticos Factores hormonales Factores ambientales UV-B Frmacos Infecciones

Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Activacin celular

Haptenos Desnaturalizacin Defectos de eliminacin

Inmunocomplejos Depsito tisular Inflamacin Lesin

Figura 1 Mecanismos patognicos del lupus eritematoso sistmico.

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Figura 3 Lupus cutneo crnico.

Figura 4 Lesiones de lupus eritematoso cutneo subagudo.

Figura 5 Lesiones de lupus cutneo agudo (eritema en vespertlio).

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Figura 6 Lesin ulcerada de paniculitis lpica.

Figura 7 Artropata de Jaccoud.

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Figura 8 Nefropata lpica tipo III de la OMS.

Figura 9 Nefropata lpica tipo IV.

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Figura 10 Cuerpos cistoides.

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Figura 11 Anticuerpos antinucleares.

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Figura 12 Lupus neonatorum. (Cortesa de la Dra. C. Herrero. Servicio de Dermatologa.)

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico de inicio en la infancia

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

Lupus eritematoso sistmico J. Font, G. Espinosa, R. Cervera y M. Ingelmo

JANO 10-16 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.491

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