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La crise des essais cliniques

De la mise sous contrle des industriels par la socit au contrle de la socit par les industriels
Le modle des essais cliniques est devenu dominant et a fini par vacuer une pense centre sur la maladie (disease centred model) au profit dune approche centre sur les mdicaments (drug centred model). Mais ce modle ne tient plus et les tensions financires sur les firmes pharmaceutiques le rvlent. Il est temps que les patients reprennent place aussi dans ces choix de modles dessais cliniques.

l nest plus trs original dexpliquer quentre les questions techniques et les questions politiques, il ny a pas un rapport dextriorit ; il est naf de croire quil suffirait de dbarrasser les premires des scories produites par les secondes pour que nous vivions dans un monde pacifi. Il ny a pas dun ct de bons outils techniques, une bonne science, et de lautre, des intrts conomiques et financiers parasites qui troubleraient les bonnes rgles de fonctionnement des premiers. Les choses sont plus compliques et plus intressantes : cest la manire mme dont sarticulent entre eux les techniques, les modes dinnovation, les 1 Auteur avec Isabelle Stengers programmes de recherche, qui modifient le de La Sorcellerie capitaliste. Pratiques de dsenvotement, La monde dans lequel nous vivons. Faire de la Dcouverte,Paris,2005 et de Les politique implique donc daller se mler de malheurs des psy,La Dcouverte, problmes techniques et non pas de se battre Paris, 2006.

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pour leur isolement, leur sortie du dbat, dans lespoir que les vraies questions politiques pourront alors se dployer dans toute leur puret. La question de la mise au point des mdicaments est un bon exemple. Nous allons essayer de montrer comment ce qui parat premire vue tre seulement une technique banale, sans histoire, est le lieu stratgique o de multiples enjeux politiques se nouent. Il ne suffit pas en ce lieu prcis de dnoncer la mauvaise qualit de nombreuses tudes cliniques pour rgler le problme. Je vais donc traiter le sujet des mdicaments travers la question des essais cliniques. Lhistoire des tudes cliniques contrles est rcente. La mthode a t mise au point partir de la Seconde Guerre mondiale avec, en premier lieu, les antibiotiques. Un essai sur la streptomycine en 1949 confirmait lintrt de la nouvelle mthode en donnant des rsultats spectaculaires. Le but de leurs initiateurs, ceux que lon a appel les rformateurs thrapeutiques aux tats-Unis, tait dabord de faire le mnage dans la pharmacope de lpoque. Personne na encore ide de limportance que va prendre cette mthode. Progressivement elle sest tendue tous les mdicaments, donc tous les secteurs de la mdecine en mme temps quelle devenait plus exigeante. videmment, les tudes cliniques nont pas t unanimement acceptes. La rsistance sest faite sous le mot dordre humaniste ce sont toujours des malades diffrents que lon soigne , contre la rification quimpliquent les tudes cliniques. On verra que lon nen a pas fini avec ce mode de protestation et pourquoi nous navons aucune bonne raison de le reprendre notre compte. Jutiliserai tout au long de ce texte une opposition, que jemprunte deux auteurs amricains, sociologues de la mdecine, entre un diseasecentred model et un drug-centred model 2. Pour ces deux auteurs, on est pass du premier modle au second et ils illustrent cette proposition avec lexemple de la psychiatrie.

Lillusion dun modle fort

Il faut runir quatre conditions (et les industriels comme les chercheurs savent que cest trs difficile) pour pouvoir faire des essais cliniques : 2 Joanna Moncrieff, David 1. la possibilit de crer des groupes de patients les plus homognes possibles Cohen, Do antidepressants cure or create abnormal brain atteints dune mme maladie ; states ? , PLOS Medicine, juin 2. la possibilit dadministrer la moiti 2006. Cet article a t publi dentre eux une thrapeutique semblable : la dans une excellente revue en mme substance chimique en mme ligne :http://medicine.plosjournals.org. quantit ;

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3. la possibilit dadministrer lautre moiti des patients un placebo qui ne soit, en principe, pas diffrentiable de la thrapeutique dont on teste lefficacit, ou un mdicament de rfrence galement nondiffrentiable et dont lefficacit a elle-mme dj t contrle ; 4. lexistence doutils (chelles) permettant de juger, sur une priode de temps limit (dpassant rarement un an), lvolution de la pathologie, les ventuels effets indsirables. On a longtemps pens que lon avait dfini l une mthode infaillible pour tester toutes les thrapeutiques existantes ou en projet. Lide dun modle fort sest impose. Les tudes cliniques ont eu un effet rorganisateur profond sur la mdecine en obligeant la dfinition de groupes de patients atteints de la mme pathologie et la cration dchelles et de tests. Cest vident en psychiatrie : lpisode de 1972 o on sest aperu que les psychiatres amricains tiquetaient schizophrne des patients que les psychiatres britanniques tiquetaient, eux, bipolaires aboutira la mise au point du DSM-III en 1980 3. Mais cest vrai aussi en cancrologie dans la dfinition des tumeurs. On voit trs clairement apparatre le drug-centred model avec sa capacit rorganiser des pans entiers de la mdecine. Ds lors, certains ont pens que ce ne sont pas seulement les mdicaments invents classiquement par lindustrie pharmaceutique quil serait intressant de tester de cette manire mais aussi les mdecines alternatives, les remdes homopathiques, les psychothrapies. Mais lintention ntait pas nave : ctait videmment pour leur rgler leur compte ! Il ny avait l que des placebos ! La mthode des essais cliniques ne constitue donc pas seulement ce quon pourrait appeler un modle dominant , mais bien plus un modle dominateur .

Un modle en crise
Mais depuis quelques annes, de manire totalement imprvue, ce modle est entr en crise. Laspect le plus vident de cette crise est le retrait du march de mdicaments qui avaient pourtant franchi lpreuve des essais cliniques (le Vioxx). Il y a aussi lincertitude et le doute qui se rpandent comme une trane de poudre propos de classes entires de mdicaments : les antihypertenseurs, les traitements de substitution au moment de la mnopause, les neuroleptiques. Quel est leur vritable bnfice/risque ? Les nou- 3 Sur cet pisode voir Pierre veaux sont-ils meilleurs que les anciens ? Pichot, Un Sicle de psychiatrie, Ce qui est prsent comme un modle fort se Les empcheurs de penser en rvle de plus en plus tre un modle faible ! rond, Paris, 1996.

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Il apparat, en premier lieu, quil ne sagit pas dune mthode quil suffirait dappliquer. Ce nest pas un test de conformit dfini une fois pour toutes. Cest une srie dpreuves multiples : il faut plusieurs tudes cliniques aux buts diffrents (rparties en quatre phases successives : phase 1, phase 2, phase 3, phase 4) pour obtenir une AMM (autorisation de mise sur le march). Chaque tude est inventer de manire particulire, mme si les autorits de sant ont cr des guidelines suivre dans les diffrentes indications. quel autre mdicament (ou placebo) va-t-on se comparer ? quelles doses ? Pendant combien de temps ? Quels critres va-t-on observer ? Il faut bien faire des choix (et bien tudier les choix faits par les industriels de protocoles qui ont toujours pour objectif de dissimuler les inconvnients et de mettre en valeur les avantages de leurs nouvelles molcules). Une question trs importante a surgi : la question du temps ; on ne peut pas le rduire pour le faire entrer dans le laboratoire (au sens o les sociologues des sciences parlent de laboratoire). Or les mdicaments invents sont de plus en plus des traitements chroniques. Le modle des mdicaments modernes est davantage le neuroleptique pris toute une vie, que lantibiotique pris quelques semaines. On a donc t amen dfinir lefficacit dun mdicament sur des critres intermdiaires , souvent sur des constantes biologiques. Mais ce genre de critres sest rvl peu fiable : un antihypertenseur peut certes faire baisser la tension mesure, mais savoir sil protge efficacement contre un accident crbro-vasculaire est une autre affaire, alors que cest la seule chose qui importe. On ne le saura quavec de vastes tudes de cohortes durant 20, 30 ans que les industriels du mdicament nont aucune raison de financer puisquelles se terminent quand leur mdicament nest plus protg par un brevet. Les autorits de rgulation amricaines viennent de refuser de donner une autorisation de march un mdicament (le torcetrabip) augmentant le bon cholestrol qui ntait jug que sur des critres intermdiaires 4. Cela pourrait bien faire cole, mais faire exploser tout le systme car la phase des essais cliniques sallongera alors de manire considrable (jusquen 2011 au lieu de 2007 dans ce cas prcis). La question est pose de ce quon mesure et de ce quon ne mesure pas (ce que lon ignore des effets induits par une substance prise sur une trs longue priode mais aussi ce que lon est 4 Shannon Pettypiece,Michelle oblig doublier pour que ltude clinique soit Fay Cortez, Drug delay casts doubt on Pfizers growth plan , concrtement ralisable). De ce point de vue, International Herald Tribune, 26 lexemple des lobotomies massivement pratinovembre 2006. ques entre 1945 et 1952 est intressant :

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quest-ce que lon prenait en compte et quest-ce que lon ne mesurait pas qui faisait que cela a sembl, si bien marcher lpoque, tel point que des psychiatres, certainement pas anims de sentiments malfiques, ont t aussi enthousiastes ? Les tests doivent tre en permanence radapts aux promesses des nouvelles molcules qui arrivent sur le march : souvent les tests existants sont incapables de saisir le type de petites diffrences que fait une nouvelle molcule. Chaque grande nouvelle famille dantidpresseurs a ainsi oblig les cliniciens et les chercheurs mettre au point de nouveaux tests et chelles dvaluation. Avec les tests dj existants, toutes les diffrences que ces nouvelles classes taient censes faire restaient invisibles. Cest ici la dynamique du drug-centred model que lon voit luvre.

Comment cela tient ?

Toute une srie de pratiques (mdecines alternatives, homopathie) sont coinces entre la description du modle comme un modle fort et sa ralit comme modle faible. Cela se traduit de la manire suivante : 1. la mthode est imparable ; vous devez vous y soumettre 2. si vous obtenez des rsultats positifs, on constatera que le protocole ntait pas assez rigoureux. Ce qui nest pas difficile dmontrer car le protocole dune tude clinique est toujours un compromis afin dtre techniquement ralisable. Il peut donc toujours tre considr comme insuffisant. Mais ce quil est intressant de constater, cest que pour continuer fonctionner, le modle doit rester faible. Allonger trop les tudes entrerait en contradiction avec la logique des brevets. Faire des tudes cliniques trop scientifiques se retournerait en son contraire : on ne dmontrerait plus rien. Si cest un modle faible, quest-ce qui le fait donc tenir ? Pour rpondre cette question nous devons maintenant examiner comment ce modle fabrique une nouvelle conomie de la mdecine et, par l mme, participe de la fabrication dune nouvelle socit. En premier lieu, les tudes cliniques sont une machine recruter des patients et vrifier que a tient : la faon dont les patients ont t slectionns pour participer ltude (tel ou tel type de pathologie) a permis de montrer un effet statistiquement significatif dune molcule sur ce groupe ainsi slectionn. Il est ensuite intressant de constater que dans la suite chronologique des diffrentes tudes cliniques qui constituent le dveloppement

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du mdicament, le nombre de patients recruts augmente sans cesse : les premires tudes sont faites sur une dizaine de patients, les dernires sur plusieurs milliers. Le mdicament prpare son entre en socit , mord de plus en plus profondment sur lancienne socit pour la refabriquer. Les tudes cliniques fabriquent du lien entre des acteurs htrognes : actionnaires, industriels, chercheurs, cliniciens, patients, pouvoirs publics. Ce lien prend la forme dun pacte juridique contractuel (le protocole de ltude). Chaque tude russie, consolide ce pacte dont lvolution est suivie de prt par les actionnaires reprsents par les analystes financiers (valorisation dun laboratoire pharmaceutique sur la base de ce que les banquiers appellent son pipe-line , soit lensemble de ces produits en phase de dveloppement clinique). On voit couramment les rsultats dune seule tude clinique faire senvoler ou seffondrer le cours en bourse de lentreprise concerne. Ce sont ces caractristiques complmentaires qui transforment le modle faible en modle fort. Cest justement dans les cas o cet environnement nexiste pas (ou est moins puissant), quun espace existe pour que se dveloppent de gigantesques polmiques sur la nature des protocoles. Il ny a pas eu beaucoup de polmiques autour du Plavix (clopidogrel) de Sanofi-Aventis dont la supriorit sur laspirine faibles doses nest pourtant quinfime 5. la diffrence des polmiques rcurrentes sur lhomopathie, et sur les psychothrapies.

Comment est-on pass du disease-centred model au drug-centred model ?

Nous avons jusquici fait semblant de croire que les tudes cliniques sont nes partir de rien, dans le cerveau fertile des rformateurs thrapeutiques amricains qui voulaient mettre les 5 Ainsi Philippe Even et Bernard prtentions de lindustrie pharmaceutique Debr (Avertissement aux malalpreuve. Ce nest pas le cas : les tudes des, aux mdecins et aux lus, Le Cherche midi,Paris,2002,p.212- cliniques sont venues reformater, recouvrir un 213) constatent que pour mode que lon pourrait dire primitif comparer le Plavix de Sanofi la dtudes cliniques. Quand les chercheurs banale aspirine, il a fallu 19 185 allemands la suite de Paul Ehrlich (1854patients suivis pendant 2 ans.Et on a ainsi seulement mis en 1915) mettent au point les premiers sulfavidence que les accidents mides (qui seront lorigine de nombreuses artriels taient de 5,32 % sous classes de mdicaments : anti-infectieux, antiPlavix contre 5,83 % avec laspi- allergiques, antidiabtiques, neuroleptiques, rine. Et pourtant le mdicament est 25 50 fois plus cher etc.), ils ralisent leurs inventions grce une que laspirine stonnent les srie dallers et retours entre ltude de ce que deux auteurs. font les substances sur des cellules, sur des

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animaux vivants et sur des tres humains. Nous sommes alors en plein disease-centred model. La maladie qui mobilise les efforts des chercheurs allemands est dailleurs, ce qui nest pas un hasard, celle qui apparat alors comme la plus menaante : la tuberculose. Il ne sagit pas l dun mode de connaissance au sens o nous avons employ cette formule pour parler des tudes cliniques, mais bien plutt dun mode dinvention dont le matre mot est la prdictivit. Les allers et retours doivent permettre didentifier des tests prcliniques qui soient le plus prdictifs possibles de ce que fera la molcule chez un tre humain. La prdictivit est depuis ces travaux jusqu aujourdhui le conceptacle qui dfinit la recherche pharmaceutique : pouvoir tester des molcules, quelque soit leur origine, sur quelque chose qui donnera de srieuses indications sur son usage ultrieur chez un tre humain. Les tudes cliniques telles que nous venons de les dcrire de manire dtaille dans la premire partie de cet article se sont empares de ces essais primitifs mais elles les ont retravaills, rgls, formats, prolongs, organiss, prparant le retournement du disease-centred model en drug-centred model. Le but des essais a chang : ce nest absolument pas la prdictivit qui intresse les rformateurs thrapeutiques et leurs successeurs dans les Agences du mdicament, cest seulement de connatre le rapport bnfices/risques. Les deux oprations se sont confondues au profit du second objectif. On emploi dailleurs, juste titre, de moins en moins le mot essai et de plus en plus le mot tude pour dcrire ces oprations. Lhypothse que je soumets la discussion est que plus les tudes cliniques sorganisent autour de ce second objectif et plus la prdictivit baisse. La prdictivit suppose en effet le maximum dinteractions, dallers et retours, alors que la connaissance du ratio bnfices/risques suppose des oprations menes de manire linaire, les unes aprs les autres : ce nest plus linteractivit qui dicte lavance des travaux mais, au contraire, la suite logique des expriences dans leur linarit. Les rsultats dune phase permettent de passer la phase suivante. Les allers et retours, les interactions, sont ce qui menace alors la rigueur du dploiement de lappareil de la connaissance. Progressivement, tout ce qui fait interaction entre la phase du dveloppement et la phase de la recherche sera limin. Cest le modle mme dinvention des mdicaments qui, sans que les acteurs en aient eu une claire conscience, tait mis en cause, bureaucratis. Les dirigeants de lindustrie pharmaceutique nont pas

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vraiment vu venir lensemble des consquences de ce grippage du modle dinvention qui devient pourtant de plus en plus vident partir de la fin des annes 1970. tait-elle dailleurs capable de rendre compte de la manire dont elle inventait les mdicaments ? Na-t-elle pas t la premire victime de la faon, souvent truque, dont elle a racont lhistoire des inventions des mdicaments pour tenter de lembellir (en recyclant, par exemple, lide dune articulation entre recherche fondamentale et recherche applique) ? Elle a cru aussi de multiples reprises quil serait facile de mettre au point de nouveaux modes de fabrication de prdictivit alors quils nont, de manire gnrale, pas tenus leurs promesses. Le dernier exemple en date est celui de la gntique. On pourrait rsumer les choses ainsi : la rgulation qui accompagne la monte en puissance du modle des tudes cliniques impose de sparer de plus en plus la phase de recherche de la phase de dveloppement . Elles deviennent techniquement et logiquement diffrentes alors quelles formaient auparavant un tout en interaction sauto-justifiant. La question est de savoir si la recherche peut continuer tre productive quand elle est ainsi, pratiquement, spare de la phase du dveloppement . Si la recherche publique fournit des cibles biologiques sur lesquelles tester les nouvelles molcules, on pourra avancer. Cest ce qui sest pass dans le domaine du cancer depuis plusieurs annes o le problme est de faire fondre une tumeur. Mais cest l un modle de maladie et aussi un modle de traitement qui sont assez simples. Dans dautres domaines, o on agit sur des systmes de causes et deffets extrmement complexes, cest seulement ce que font les anciennes molcules dj sur le march qui reste le fil conducteur le plus sr pour tester les nouvelles molcules : on regarde si les nouvelles molcules font peu prs la mme chose que les mdicaments dj commercialiss sur une srie de tests cellulaires, sur organes, sur animaux entiers, sans que lon en comprenne toujours trs bien la logique avec ce qui se passe en clinique humaine. On est alors pass au drug-centred model. Il faut bien constater que plus le modle du drug-centred model simpose et plus le rythme de linnovation baisse. Le systme a chang de centre de gravit. Lancien modle de prdictivit (englouti par les tudes cliniques standardises) permettait de sintresser aux grandes maladies existantes et reconnues comme telles. Il sagissait en permanence de crer de toutes les manires possibles (elles furent parfois sauvages) des raccourcis entre les patients et les oprations de test de molcules.

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Consquences politiques des problmes techniques

Nous pouvons maintenant comprendre ce que nous posions comme une hypothse en introduction. La priode actuelle pourrait tre caractrise de quatre manires : 1. lre des me-too, cest--dire des mdicaments qui se copient les uns les autres, 2. lre des gnriques, cest--dire des mdicaments mis sur le march il y a plus de vingt ans et qui restent mdicalement utiles, 3. mais aussi (paradoxalement en apparence) lre des mdicaments dont le prix pour la collectivit devient exorbitant 6 : cest le prix du dclin, 4. lre de lextension du champ de la mdecine en fonction de la dcouverte dapplications possibles pour des molcules aux indications peu claires a priori : requalifications de difficults, de troubles, de conduites en maladie . Ainsi la psychiatrie se voit redfinie comme une mdecine des comportements et des conduites. Les deux rcents rapports de lInserm sur les troubles mentaux et des conduites chez lenfant et ladolescent publis en 2002 et en 2005 sont les tentatives les plus oses de ce type de redfinitions. Mais on nest pas encore au bout de tous les effets produits par ce changement de moteur . Puisque les mdicaments, malgr la faible inventivit, sont devenus le moteur du systme, lindustrie pharmaceutique essaie de pousser lavantage en proposant un nouveau modle de relation entre les patients et les mdecins : la publicit directe vers les consommateurs pour les mdicaments de prescription comme cest dj le cas aux tats-Unis ; mais, en mme temps, il nest pas question pour elle de remettre en cause le monopole de la prescription par le corps mdical. Il garantit en effet le maintien des rapports de pouvoir : lindustrie pharmaceutique veut des consommateurs de mdicaments et non pas des usagers . Publicit directe et monopole de la prescription verrouillent ce systme. Il serait donc faux de croire que le drug-centred 6 Le prix de la prise en charge model implique la totale disparition du disease- mdicamenteuse du cancer du colon est pass aux tatscentred model. Celui-ci survit, on pourrait dire ici Unis de 500 $ en 1999 de manire idologique , pour cimenter le 250 000 $ en 2004. Sur ces systme. Lerreur pourrait donc tre de rver augmentations vertigineuses un retour au disease-centred model ou une des cots, lire Deborah Schrag, The price tag on progress. utilisation du disease-centred model pour Chemiotherapy for colorectal contrler toutes les caractristiques effrayantes cancer , NEJM, 351, 4, 21 juillet du drug-centred model. En agissant ainsi, on 2004.

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aiderait seulement cimenter toujours davantage le nouveau systme Sil faut, par exemple, sopposer au droit pour lindustrie pharmaceutique de faire de la publicit la tlvision et dans les journaux pour ses mdicaments de prescription, ce nest pas pour dfendre le monopole de la prescription pour les mdecins, cest pour sopposer tout ce qui renforce le pouvoir de loffre , et vise donc nous assujettir en consommateurs aveugles. La seule voie prometteuse pourrait tre celle qui transforme les consommateurs en usagers , cest--dire qui implique les patients dans la production et la gestion des savoirs sur les mdicaments. On peut penser que les outils les plus efficaces seront des associations de patients indpendantes de lindustrie pharmaceutique mais finances par la Scurit sociale ou les mutuelles. Il se trouve que cest dsormais indispensable galement du point de vue des Agences en charge du mdicament : elles ont besoin, comme on la vu la lumire des crises rcentes, dune connaissance sur les mdicaments qui ne soit pas seulement limite aux conclusions des tudes cliniques faites par les industriels. Il nous faut savoir ce que font les molcules qui saccumulent dans lorganisme pendant de longues priodes. Cela ne passera sans doute pas par une simple amlioration de la pharmacovigilance, mais par de vritables tudes de suivi des mdicaments dont les protocoles doivent tre totalement imagins. Cela suppose des usagers actifs.

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