ARTIGOS COMPOSTOS INORGNICOS COMO FRMACOS

MNICA APARECIDA RODRIGUES, REINALDO RUGGIERO E WENDELL GUERRA*

INTRODUO
As inmeras actividades biolgicas exercidas por ies metlicos tm recentemente estimulado o desenvolvimento de frmacos base de metais (metal-based drugs). Embora o uso de compostos inorgnicos para o tratamento de enfermidades seja muito antigo, at descoberta da actividade antitumoral do complexo denominado cisplatina, [Pt(NH3)2Cl2], por Rosenberg e colaboradores em 1965, no havia grande interesse em sintetizar ou entender as bases moleculares responsveis pelo mecanismo de aco destes compostos. De facto, a descoberta de Rosenberg impulsionou a pesquisa e o desenvolvimento de frmacos base de metais [1, 2]. A introduo da cisplatina nas prticas mdicas em 1978 provocou uma corrida cientca no sentido de obter novos compostos com melhor actividade antitumoral, menor toxicidade e maior espectro de aco, sobretudo no que diz respeito s clulas resistentes cisplatina. Assim, desde 1965 at hoje, foram lanados no mercado seis novos complexos de platina dos quais podemos destacar a carboplatina que possui menor efeito nefrotxico do que a cisplatina, podendo ser administrada em doses maiores. Alm da cisplatina e da carboplatina, os outros complexos de platina disponveis para tratar diversos tipos de cancro so a oxaloplatina, nedaplatina,
Instit Inst t I tituto d Qu i Instituto de Q mica, Universidade Federal de UbelnQumica, Universidade Fe Uni sidade iver id dia dia, Campus Santa Mnica Bloco 1D, Mnica, 1D 38400-902, Uberlndia - MG - Brasil * e-mail: wg@iqufu.ufu.br

sunpla/SK-2053R e lobaplatina [2,3]. Em relao a outros frmacos base de metais, h actualmente vrios compostos inorgnicos que so utilizados na medicina moderna, dentre os quais podemos destacar os complexos de gadolnio(III), que so utilizados como agentes de contraste em ressonncia magntica, os
H3N H3N cisplatina O H3N Pt H3N O nedaplatina PEt3 Au S OAc Auranofina R N R N C C C C N Tc C O Cl Pt Cl

de tecncio-99, que so usados na obteno de imagens cardiovasculares, e os de ouro, ferro e bismuto, que so utilizados no tratamento da artrite reumatide, hipertenso e lceras ppticas, respectivamente [2-6]. Na Figura 1 e na Tabela I listam-se vrios compostos inorgnicos actualmente disponveis como frmacos.
O H2N Pt H2N O carboplatina H 2N Pt H 2N O O 2NO NC NC CN Nitroprussiato de sdio Fe CN CN 2 Na+ oxaloplatina O O O O

AcO OAc

OAc O

CH3 R= CH2COCH3

CH3

R Hexamibi - 99mTC Ag N H2N S N O O Sulf adiazina de prata N

Figura 1 Estrutura de alguns complexos metlicos utilizados na clnica mdica

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Tabela 1 Compostos inorgnicos utilizados no tratamento e diagnstico de doenas

Composto Li2CO3 CaCO3 e Mg(OH)2 La2III(CO3)3 FosrenolTM BaSO4

Uso clnico/funo* Tratamento de perturbao bipolar Anticidos Falncia renal crnica Agente de contraste

Comentrio

Age reduzindo a absoro de fosfato

Alm dos complexos citados, que so amplamente utilizados como medicamentos, h uma variedade de compostos inorgnicos que esto a ser investigados em relao ao seu possvel uso em clnica mdica. Dentre os mais promissores como agentes antitumorais esto os complexos de rutnio, glio, ouro, titnio e platina [7-11]. Outros complexos promissores so os de vandio para tratamento da diabetes [10] e os de paldio(II) como agentes anti-infecciosos [12, 13]. A coordenao de metais a frmacos e molculas que no so utilizadas como medicamento representa um potencial considervel para aumentar o arsenal de medicamentos disponveis para o tratamento de enfermidades [14, 15]. Entretanto, o desenvolvimento de frmacos, sejam eles orgnicos ou inorgnicos, no uma tarefa fcil. No caso especco de compostos inorgnicos, a bioacumulao do io metlico pode causar efeitos colaterais graves e, portanto, devem ser investigados aspectos farmacolgicos e siolgicos in vivo utilizando modelos animais que comprovem a eccia e segurana do composto antes da libertao do frmaco para testes clnicos em humanos [6]. interessante comentar que recentemente o medicamento FosrenolTM (Ln2(CO3)3) foi autorizado pela FDA (Food and Drug Administration-USA) para uso clnico no tratamento de pacientes que sofrem de falncia renal crnica. O frmaco, que age reduzindo a absoro de fosfato, considerado uma droga simples, ecaz e segura [7]. Considerando a relevncia do tema, este artigo relata alguns dos avanos recentes no desenvolvimento de

complexos de platina, bismuto e prata como agentes teraputicos promissores.

DESENVOLVIMENTO

DE COMPLEXOS DE PLATINA COMO AGENTES ANTITUMORAIS

A cisplatina, um complexo com geometria quadrangular plana, foi preparada pela primeira vez em 1844 por Michele Peyrone, mas somente em 1965 que a sua propriedade antitumoral foi descoberta. Como referido anteriormente, a cisplatina apresenta alguns efeitos colaterais severos como nefrotoxicidade, pelo que a preparao e desenvolvimento de novos complexos de platina que sejam mais ecientes e mais seguros so um estmulo para investigadores da rea. De facto, milhares de complexos tm sido sintetizados e testados, mas somente seis so actualmente utilizados em clnica mdica [4]. Complexos antitumorais clssicos de platina possuem ligandos lbeis, sendo haletos e carboxilatos os mais comuns, e ligandos estveis, como por exemplo, aminas, que acompanham o complexo at ao interior da clula onde o mesmo interage com o ADN. Neste sentido, a utilizao de diferentes ligandos pode modicar a actividade biolgica dos complexos [16]. Alm de novos tipos de ligandos, outra estratgia utilizada a modicao da carga do metal. Os complexos de platina (IV) esto bem estudados, pois so em geral mais solveis em gua quando comparados com os anlogos de platina (II), alm de possuirem outras caractersticas que despertam o interesse no seu estudo [16]. Alm disso, os complexos de Pt(IV) possuem um nmero

de coordenao maior apresentando a possibilidade de serem mais lipoflicos atravs da insero de ligandos adicionais que conferem esta caracterstica. Alm dos complexos de Pt(II) e Pt(IV) com geometria cis, os complexos do tipo trans tambm so alvo de investigao. Durante dcadas, estes complexos foram marginalizados devido ao facto de o anlogo trans da cisplatina ser inactivo in vivo e signicativamente menos citotxico in vitro quando comparado com a cisplatina. Porm, vrios complexos com geometria trans foram obtidos nos ltimos anos, os quais demonstraram resultados animadores em relao actividade citotxica, pois demonstraram ser activos em linhagens celulares resistentes cisplatina. Contudo, por enquanto, nenhum destes compostos entrou em fase de testes clnicos [17]. Alguns autores tm especulado que a sntese racional de complexos do tipo trans pode ser uma soluo para o problema da resistncia intrnseca ou adquirida cisplatina e, portanto, merecem continuar a ser investigados, at mesmo por que no se sabe ao certo o mecanismo de aco destes compostos [17]. Actualmente, h vrios complexos de platina em fase de testes clnicos e outros que embora ainda no estejam em fase de testes clnicos so muito promissores. Um complexo de platina(II) anlogo cisplatina, que alvo de particular ateno, o complexo denominado ZDO473 ou AMD473 (complexo I, Figura 2), que apresenta na sua estrutura o ligando 2-metilpiridina e que se encontra na fase III de testes clnicos. Este complexo, em combinao com adriamicina, est a ser avaliado no tratamento de cancro do ovrio onde outros frmacos antitumorais semelhantes cisplatina e paclitaxel no tiveram efeito. Quanto toxicidade, durante a fase II de testes clnicos no foram observados efeitos txicos como nefrotoxicidade, neurotoxicidade perifrica ou ototoxicidade. Outros efeitos colaterais como nuseas, vmitos e gosto metlico na boca foram considerados brandos [18-22]. A ausncia de efeitos colaterais graves importante, pois permite que o frmaco possa ser administrado em doses maiores.

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Vrios complexos de platina(IV) mostraram ser promissores durante testes realizados in vitro e in vivo, mas apenas o complexo II, Figura 2, conhecido como JM-216 (satraplatina) se encontra na fase III de testes clnicos. A satraplatina pode vir a ser o primeiro composto de platina a ser administrado por via oral e, quando comparado com a cisplatina, apresenta a vantagem de ser menos txica [6, 9]. Curiosamente este composto teve os testes interrompidos durante a fase I de testes clnicos por apresentar diferentes modos de mecanismo de aco e uma baixa absoro celular [4]. Outro complexo de platina(IV) bastante promissor o complexo III, Figura 2, que activo em linhagens celulares resistentes cisplatina e que pode futuramente ser utilizado em casos onde h uma resistncia adquirida ou intrnseca cisplatina [23]. A utilizao de complexos metlicos como frmacos limitada principalmente pela toxicidade, pela degradao do frmaco in vivo e pela pouca solubilidade em gua. Neste aspecto, a utilizao de sistemas capazes de transportar o frmaco at um alvo especco uma estratgia que vem contribuindo para resolver estes problemas [24]. As ciclodextrinas (CDs) so uma classe de compostos macrocclicos livres de toxicidade e de baixo custo, que formam complexos de incluso com vrios frmacos. Como resultado, obtm-se complexos que so em geral mais solveis em gua, mais estveis nos meios bilogicos e menos txicos [24]. Um exemplo interessante, envolvendo a formao de um complexo de incluso com ciclodextrinas, a encapsulao do complexo trans-dicloro(dipiridina)platina(II). O complexo resultante, Figura 2, complexo IV, tornou-se mais solvel em gua e sua actividade antitumoral melhorou signicativamente. Os resultados obtidos mostraram que o complexo de incluso do tipo 1:1 4,6 e 6,1 vezes mais activo in vitro do que a cisplatina nas linhagens celulares CT26 e B16F10, respectivamente [17]. Krause-Heur et al [25] obtiveram complexos de incluso do tipo 1:1 e 1:2 com -ciclodextrina substituda e

demonstraram que ocorre um decrscimo signicativo na degradao dos complexos de platina pela L-glutationa reduzida. Alm do aumento na estabilidade, os complexos formados permaneceram activos em linhagens celulares (LoVo) de cancro colo-rectal. Estes resultados reforam a utilizao de ciclodextrinas como sistemas transportadores de frmacos nas circunstncias em que o composto apresente pouca solubilidade em gua ou quando instvel nos meios biolgicos. Tm sido publicados inmeros trabalhos na literatura demonstrando as vantagens obtidas nos processos de incluso [26-28]. Uma outra classe de compostos bastante promissora, no sentido de se obterem novos complexos de platina activos em clulas resistentes cisplatina, aquela em que os complexos contm duas ou mais unidades de platina ligadas por um ligando diaminado de cadeia carbnica de comprimento varivel (grupo espaador), sendo o grupo lbil composto por cloretos, sulfxidos ou malonatos [29-31]. Uma caracterstica interessante destes complexos multinucleares a possibilidade de obteno de compostos com diferentes grupos a ligarem os centros metlicos, grupos espaado-

res, que vo alterar as propriedades fsico-qumicas do composto, inuenciando o seu modo de aco. Dentre os compostos obtidos at ao momento, um complexo trimetlico de platina conhecido como BBR3464, complexo V, Figura 2, considerado bastante promissor, pois testes feitos in vitro demonstraram resultados interessantes, uma vez que o complexo exibiu maior actividade que a cisplatina em linhagens resistentes [32]. Este composto encontra-se na fase II de testes clnicos para tratamento de cancro do estmago e do ovrio [33]. A interaco destes compostos contendo dois ou mais centros metlicos com o ADN apontada como o maior factor para a citotoxicidade, sendo sugerido que ocorre a formao de diferentes aductos com o ADN, podendo ser esta a causa da elevada sensibilidade apresentada por eles em clulas resistentes cisplatina [34]. Entretanto, a acumulao de frmaco pode ser um factor determinante para a sua citotoxicidade, e uma especulao que a concentrao intracelular destes compostos seja superior de cisplatina em clulas resistentes, ou que a sua taxa de entrada na clula seja maior do que a de cisplatina.

Figura 2 Estrutura de alguns complexos de platina promissores

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USO

E DESENVOLVIMENTO DE COMPLEXOS DE BISMUTO COMO AGENTES TERAPUTICOS

As lceras ppticas induzidas pela bactria Gram-negativa Helicobacter pylori esto entre as infeces mais comuns em seres humanos, afectando aproximadamente 80% da populao em pases subdesenvolvidos. Alm disso, acredita-se que existe uma relao entre a infeco causada pela H. pylori e o cancro gstrico [35]. O tratamento de lceras ppticas causadas pela H. pylori consiste na erradicao da bactria. Neste aspecto, diversas formulaes farmacuticas contendo complexos de bismuto (De-nol, Pepto-Bismol, Pylorid) so no s utilizadas no tratamento de lceras ppticas, mas tambm nos casos de diarreia e dispepsia [36]. Alm disso, compostos de bismuto so tambm utilizados noutras situaes como no tratamento da slis e cancro [36, 37]. No que respeita ao desenvolvimento de frmacos base de bismuto, rera-se que complexos de bismuto(III) contendo derivados de tiosemicarbazonas apresentam boa actividade antibacteriana contra as bactrias Gram-positivas Staphylococcus aureus e Bacillus subtilis [38]. A respeito da coordenao de metais em molculas biologicamente activas, foram obtidos complexos de Bi(III) contendo antibiticos da famlia das uorquinolonas (ciprooxacina e noroxacina). O complexo com ciprooxacina tem potencial uso no tratamento de H. pylori [39]. J o complexo de Bi(III) contendo a noroxacina, mais solvel em gua e mais activo quando comparado quer com a noroxacina livre quer com a mistura fsica noroxacina/citrato de bismuto. Os resultados deste trabalho demonstram que este complexo uma alternativa noroxacina, principalmente no tratamento de infeces provocadas por Bacillus pumilis (NTCC 8241) e Escherichia coli (ATCC 25922) [40]. interessante comentar que, recentemente, um medicamento contendo citrato de bismuto coloidal, metronidazol e tetraciclina foi aprovado pela FDA para o tratamento e erradicao da H. pylori [37].

Rera-se que, em relao actividade antitumoral de compostos de bismuto, estes foram estudados inclusive in vivo contra cancro do sangue (leucemia) em ratos e exibem ptima actividade antitumoral que pode atingir 100% de cura. Estudos in vitro realizados com diversos complexos de bismuto demonstraram que estes compostos possuem actividade superior exibida pela cisplatina quando utilizados no tratamento de leucemia e cancro do ovrio [41]. Recentemente, foi sugerida a administrao de bismuto em associao com a cisplatina, uma vez que alguns compostos de bismuto diminuem a nefrotoxicidade causada pela cisplatina [41]. Iuchi et al [42] sintetizaram um complexo organometlico de Bi(III) que apresenta forte actividade antibacteriana e antitumoral em linhagens celulares de leucemia e cancro humano. Um complexo de bismuto interessante e muito promissor o que contm o ligando TPC, Figura 3. Alm de ser solvel em gua, ele apresenta excelente actividade citotxica contra a linhagem de cancro de pele B16-BL6. A inibio de 82% no crescimento celular deu-se em apenas 48 horas, para uma concentrao de 0,25 M. O IC50 (concentrao inibitria para 50% de clulas) do complexo para a linhagem B16-BL6 de apenas 41 nM, que cerca de 100 vezes maior que o da cisplatina [43]. Investigadores do National Cancer Institute dos EUA avaliaram uma srie de compostos inorgnicos com potencial actividade antitumoral. Nestes estudos, as relaes entre estrutura e actividade so avaliadas pela capacidade do frmaco de inibir o crescimento de clulas tumorais. Com estes esforos, os investigadores tm sugerido possveis mecanismos de aco para diversos compostos considerados promissores. No caso dos complexos de bismuto contendo ditiocarbamatos e tropolonas foi sugerido que a actividade antitumoral destes compostos pode estar relacionada com a inibio de enzimas [44]. Apesar de alguns avanos recentes, ainda persistem dvidas sobre o mecanismo de aco destes compostos e novos estudos devem ser realizados. Em relao ao potencial uso de complexos de bismuto em clnica m-

dica, os ligandos contendo oxignio e enxofre como tomos doadores so bastante promissores e merecem ser objecto de investigao [38]. Alm de complexos de Bi(III), compostos contendo istopos de 212Bi e 213Bi tm sido utilizados em rdioterapia para o tratamento de cancro [45]. Relativamente segurana no emprego destes compostos, os complexos de bismuto so frmacos que possuem baixa toxicidade, tendo como efeitos colaterais mais comuns a disfuno neurolgica e a nefrotoxicidade em consequncia da sobredosagem. A nefrotoxicidade diagnosticada pela deteco de bismuto no plasma, soro ou sangue. Os efeitos txicos provocados pelo bismuto so reversveis ao longo de algumas semanas ou meses, quando a ingesto de bismuto interrompida. Em ensaios com animais, a sobredosagem de bismuto causou uma diminuio nos nveis sricos de testosterona sugerindo que estes compostos podem causar disfuno reprodutiva [38].

N N

N N N

N N

Figura 3 Estrutura do ligando TPC

O USO DE COMPLEXOS DE PRATA

COMO AGENTES ANTIMICROBIANOS

Um bom exemplo de metal coordenado a frmaco a sulfadiazina de prata, Figura 1, que muito utilizada em pacientes queimados para evitar e tratar infeces. Este frmaco de uso tpico combina, num s composto, as propriedades antibacterianas do io prata e da sulfadiazina que um antibitico de origem sinttica. Como resultado, este composto possui amplo espectro de actividade contra bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, sendo muito eciente contra Pseudomonas aeruginosa que um dos principais organismos responsveis por infec-

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es decorrentes de queimaduras. interessante notar que sais de prata, como por exemplo o AgNO3, foram utilizados durante sculos como agentes antimicrobianos e que o uso destes compostos diminuiu muito quando os antibiticos foram introduzidos nas prticas mdicas. Porm, eles mantiveram-se como um dos agentes mais populares para tratar infeces, especialmente em pacientes queimados. Em virtude do aumento de casos envolvendo resistncia aos antibiticos, os compostos de prata, em especial o da sulfadiazina, vm ganhando espao [46]. No que se refere ao desenvolvimento de novos compostos, um complexo de prata(I) contendo o sulfametoxazol, que tambm um antibitico da mesma famlia da sulfadiazina (sulfonamidas) foi avaliado em relao a Staphylococcus aureus, Escherichia Coli e Pseudomonas aeruginosa. Os resultados mostraram que o complexo (IC50 = 64 g mL-1) quatro vezes mais activo nas linhagens S. aureus e E. Coli quando comparado com o frmaco livre. Na linhagem P. aeruginosa o composto metlico trinta e duas vezes mais activo que o antibitico, exibindo um valor de IC50 igual a 16 g mL-1 [47]. Um complexo de prata, tambm contendo um antibitico, a noroxacina, foi obtido e vericou-se que o mesmo pode ser utilizado para prevenir infeces em humanos durante o tratamento de queimaduras. A sua actividade antibacteriana superior do frmaco sulfadiazina de prata [48]. Ra et al [49] sintetizaram um complexo de prata (I) do tipo [Ag4(dppm)2(L)2(NO3)2] sendo dppm = bis(difenilfosna)metano e HL2 = [(E)3-(4-(9H-carbazol-9-il)fenil)cido acrlico] e a sua actividade antibacteriana foi avaliada em relao a duas bactrias Gram-positivas (Bacillus subtilis ATCC 6633 e Staphylococcus aureus ATCC 6538) e duas bactrias Gram-negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 13525 e Escherichia coli ATCC 35218). O complexo [Ag4(dppm)2(L)2(NO3)2] apresenta forte actividade antibacteriana contra a linhagem B. subtilis ATCC 6633 ( MIC = 0,78 g / mL) sendo superior actividade do antibitico penicilina (MIC = 1,562 g / mL).

A respeito do uso da prata como agente antibacteriano e antifngico, estudos promissores indicam que nanopartculas de prata (NPs) podem ser utilizadas contra bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo estirpes multi-resistentes. O efeito bactericida das NPs, bem como de nanocompsitos de prata, tem sido intensamente estudado [50].

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CONCLUSES
O sucesso dos compostos inorgnicos nas prticas mdicas tem estimulado novas pesquisas no sentido de desenvolver novos agentes teraputicos base de metais. Neste aspecto, a sntese e a avaliao biolgica tm conduzido descoberta de importantes frmacos. Vrios complexos de platina, como agentes antitumorais, tm sido obtidos e, considerando as estruturas destes compostos, parece no haver um pr-requisito estrutural. Novos compostos de bismuto vm sendo obtidos e devido s excelentes actividades citotxicas demonstradas in vitro e a baixa toxicidade exibida por compostos deste elemento, h a possibilidade dos mesmos serem utilizados como agentes antitumorais, szinhos ou em associao com outros frmacos. Quanto ao uso de compostos de prata, reforamos a necessidade de se concentrarem esforos na sua preparao e desenvolvimento, uma vez que podem ser desenvolvidos novos compostos de prata como agentes teraputicos de uso tpico.

AGRADECIMENTOS
Universidade Federal de Uberlndia.

REFERNCIAS
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ZELITOS COM POROS EQUILIBRADOS
De acordo com investigadores do Instituto de Investigao Qumica da Catalunha, o tratamento de zelitos com uma soluo alcalina e caties orgnicos relativamente grandes, promove a formao de uma estrutura cristalina porosa caracterizada por uma distribuio de tamanhos de poros idealmente adequados para aplicaes catalticas (Adv. Funct. Mater. 19 (2009) 1). Os zelitos so aluminossilicatos cristalinos e porosos, largamente usados como catalisadores na renao do petrleo. Durante anos, os investigadores procuraram formas de preparar zelitos com poros largos (mesoporos) para melhor acomodar molculas grandes e permitir o uxo de reagentes e de produtos para o interior e o exterior dos cristais. Nesse sentido, foram desenvolvidos vrios mtodos, no entanto, muitos formam poros largos por eliminao de poros mais pequenos (microporos), onde frequentemente se localizam os centros activos catalticos do material, afectando por isso a sua performance cataltica. Recentemente, uma equipa de investigadores liderada por Javier Prez-Ramrez, anunciou que o tratamento do zelito ZSM-5 com hidrxido de sdio na presena de ies tetrapropil- ou tetrabutilamnio (TPA+ e TBA+, respectivamente) aumenta o tamanho dos microporos maiores sem sacricar os microporos mais pequenos. A equipa explica que os ies hidrxido lixiviam a slica do interior dos microporos, aumentando por isso o seu tamanho. Mas o crescimento dos poros, que at esta descoberta era difcil de controlar, moderado pelos caties TPA+ e TBA+, que adsorvem entrada dos poros, impedindo a lixiviao do hidrxido. Para quanticar os benefcios catalticos do novo mtodo, o grupo da Catalunha comparou zelitos preparados de vrias formas por um parmetro que desenvolveram, o factor hierrquico (HF), que representa o produto entre o volume de microporos e a rea supercial mesoporosa. Em testes reaccionais efectuados, a equipa concluiu que os catalisadores mais produtivos eram os zelitos com os valores de HF mais elevados. (adaptado de Chemical & Engineering News - http://pubs.acs.org/cen/ news/87/i46/8746news8.html, acedido em 19/11/2009)

Helder Gomes

QUMICA 115