UNIVERSIDAD NACIONAL DE CRDOBA FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS DEPARTAMENTO DE FARMACIA

CENTRO DE INFORMACIN SOBRE MEDICAMENTOS INFORMACIN ACTIVA SOBRE MEDICAMENTOS ASPECTOS MS IMPORTANTES DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES
(Noviembre 2003) Cchero, C.;Tesan, G.; Caffaratti , M.; Brin ,M. C.

Caractersticas generales de estrgenos y progestgenos De los estrgenos orales el que ms se utiliza en preparados anticonceptivos es el etinilestradiol. En cuanto a los gestgenos son muchos los utilizados, ya sea en forma combinada con estrgenos o en forma unitaria. La falta de eficacia de la progesterona por va oral promovi la sntesis de nuevos compuestos. Sin embargo, la actividad biolgica de estos productos difiere notablemente en cuanto a su actividad gestgena (transformacin endometrial), antiestrognica y andrognica entre otras.1 Tabla 1. Tabla 1 Gestgenos y sus caractersticas 1--3
Transformacin Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad endometrial estrognica antiestrognica andrognica antiandrognica glucomineralocorticoidea corticoidea S/D S/D + +b

Desogestrel Drospirenona Gestodeno Levonorgestrel Linestrenol Norestisterona Norgestimato Norgestrel Progesterona

+ + + + + + + +

+ S/D

S/D

+ + +
S/D

+ +

+a + + + +b + -

+ S/D

S/D

* S/D

+a Mnima a dosis anticonceptivas. +b Tiene muy poca actividad andrognica. *La drospirenona tiene efecto antimineralocorticoide. S/D Sin datos o informacin disponible.

Formas de administracin 1- Forma combinada. Es la ms utilizada; en ella se asocian el estrgeno y el gestgeno en tres posibles combinaciones; las dosis son muy variadas segn cada preparado. Los denominados monofsicos, contienen una mezcla de cantidades fijas y constantes de un estrgeno y un progestgeno.

Aquellos en los que vara la cantidad de estas dos hormonas acorde al estadio del ciclo son denominados bifsicos y trifsicos. Con estos preparados se reduce la cantidad total de gestgeno administrado y la incidencia de sangrados que ocurren a mitad de ciclo cuando se emplean dosis muy bajas de estrgenos.1,3 2- Forma unitaria (minipldora). Contienen gestgenos solos; se pueden administrar de forma continuada, es decir, diaria por va oral.1 Puede ser una buena alternativa de anticoncepcin en mujeres lactantes o en las que est contraindicado el uso de estrgenos.4 3- Preparados poscoito. Existen tambin preparados orales para anticoncepcin de urgencia que se administran despus de un coito desprotegido y evitan la anidacin del blastocito. La anticoncepcin de urgencia, administrada despus de la fertilizacin, no debe utilizarse como mtodo habitual. Inicialmente se utilizaban altas dosis de estrgenos durante 5 das. Esta pauta era efectiva pero tena importantes efectos adversos. La administracin de dos comprimidos de un anticonceptivo oral combinado que contenga 50 mcg de etinilestradiol y 0,5 mg de norgestrel seguido de dos comprimidos ms a las 12 horas es tan eficaz como las dosis altas de estrgenos y tiene menos efectos adversos. Este rgimen es el mtodo de anticoncepcin urgente ms frecuentemente empleado. Tambin se emplean gestgenos solos (por ejemplo comprimidos de levonorgestrel en dosis de 750 mg).1,4,5,8 Clasificacin de anticonceptivos orales combinados Anticonceptivos de primera generacin: Utilizaban dosis altas de estrgenos y gestgenos con efectos andrognicos.1 Siguiendo las recomendaciones de la FDA, desde 1988 se discontinuaron los preparados anticonceptivos que contenan ms de 50 mcg de etinilestradiol, ya que no se consideraron ms efectivos que aquellos que contenan dosis menores de estrgeno.6 Con el fin de reducir la toxicidad del estrgeno se ha disminuido la dosis de etinilestradiol a menos de 50 mcg.1 Anticonceptivos de segunda generacin: contienen menos de 50 mcg (30-40 mcg) de etinilestradiol asociado a levonorgestrel.7 Anticonceptivos de tercera generacin: contienen al menos 20 mcg de etinilestradiol asociado a desogestrel y gestodeno.7 Mecanismo de accin Se admite de forma universal que la eficacia anticonceptiva casi completa de los frmacos hormonales se debe a su accin conjunta a todos los niveles: la funcin hipotlamo-hipofisiaria, la ovrica y la tubo-endometrio-vaginal. Sin embargo, el grado o la intensidad con que cada una de estas funciones resulta alterada vara con cada preparado o forma de administracin, de manera que un preparado determinado puede modificar sobre todo una de ellas y solo secundariamente las dems.1 Tabla 2. Tabla 2: Mecanismo de accin de los principales anticonceptivos orales

Inhibicin de la ovulacin Forma combinada monofsica Forma combinada bifsica Forma unitaria Gestgeno minipldora Formas poscoito

Inhibicin del factor cervical

Efectos sobre el transporte del huevo

Influencia sobre Inhibicin de la el endometrio formacin de gestgeno

++ ++ (+-) -

+ (+-) -

+ + + +

+ (+) (+) (+-)

+ + (+-) -

Los anticonceptivos combinados actan fundamentalmente en el hipotlamo y la hipfisis donde inhiben la secrecin de gonadotrofinas. El estrgeno inhibe la liberacin de hormona folculo estimulante (FSH), suprimiendo as el crecimiento y el desarrollo foliculares; estabiliza adems el endometrio, con lo que evita la aparicin de hemorragias o manchados. El gestgeno suprime la secrecin de hormona luteinizante (LH), impidiendo por lo tanto la ovulacin y produce un engrosamiento del moco cervical que perturba la penetrabilidad y la motilidad de los espermatozoides. De forma complementaria, altera el endometrio impidiendo la anidacin del blastocisto y modifica la motilidad de las trompas.1 Las bajas dosis de progestgenos en los anticonceptivos orales unitarios no suprimen el pico de LH de manera fiable en todos los ciclos. As pues, la eficacia anticonceptiva en este tipo de preparados se consigue por espesamiento del moco cervical (que impide la penetracin del esperma) y por el impedimento en la proliferacin del endometrio(que dificulta la implantacin del vulo fertilizado).8 En relacin al mecanismo de accin de los anticonceptivos orales combinados estrgenoprogestgeno, la FDA ( Food and Drug Administration) propone unificar los prospectos con la siguiente leyenda: El principal mecanismo de accin por el cual los anticonceptivos orales combinados estrgeno-progestgeno previenen la concepcin, es la supresin de la ovulacin. Otros mecanismos posibles incluyen cambios en el moco cervical que inhibe la penetracin de los espermas y produce alteraciones en el endometrio que reduce las probabilidades de implantacin.15 NOTA: Segn la Comisin de Prospectos de ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica) en Argentina, se est discutiendo la posibilidad de realizar una unificacin de prospectos en cuanto a mecanismo de accin. 9 Farmacovigilancia Riesgo de tromboembolismo venoso asociado a la utilizacin de anticonceptivos orales de tercera generacin El Comit de Especialidades Farmacuticas (CPMP) dependiente de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha advertido a gineclogos y a consumidoras de anticonceptivos orales de tercera generacin acerca de los posibles efectos secundarios derivados del consumo de estos medicamentos, entre los que destaca el riesgo incrementado de tromboembolismo venoso.

En octubre de 2001 la Agencia Espaola del Medicamento, dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, hace eco de esta advertencia.7 El CPMP concluye lo siguiente: El tromboembolismo venoso (TEV) es una reaccin adversa infrecuente, pero grave, asociada a cualquier tipo de anticonceptivo oral combinado. El riesgo de TEV es bajo, por lo que el balance riesgo-beneficio de todos los anticonceptivos orales combinados (AOC) disponibles permanece favorable. En la Tabla 3 se muestra la relacin del riesgo de TEV con los AOC.7 Tabla 3. Riesgo de tromboembolismo venoso 7
Poblacin Mujeres sanas entre 15 y 44 aos que no toman AOC Mujeres que toman AOC que contienen menos de 50 microgramos de etinilestradiol con levonorgestrel Mujeres que toman AOC que contienen al menos 20 microgramos de etinilestradiol en combinacin con desogestrel o gestodeno (presentaciones mono, bi o trifsicas) Mujeres que toman AOC que contienen menos de 20 microgramos de etinilestradiol Riesgo de tromboembolismo venoso 5-10 casos por 100.000 mujeres-ao 20 casos por 100.000 mujeres-ao 30 a 40 casos por 100.000 mujeres-ao No se disponen datos

Con respecto al anticonceptivo que contiene etinilestradiol con drospirenona aprobado en el 2001 por la FDA, el British Medical Journal public en febrero de este ao un informe perteneciente al Centro Holands de Farmacovigilancia sobre cinco casos de cogulos sanguneos asociados con el uso de este anticonceptivo (uno de los cuales fue un tromboembolismo pulmonar severo con desenlace fatal). La revista Worst Pills Best Pills de mayo de este ao aconseja no utilizar etinilestradiol asociado a drospirenona.10 Segn recomendacin de la Agencia Espaola del Medicamento a la hora de prescribir un AOC a una mujer por vez primera, debe tenerse en cuenta que el incremento de riesgo de tromboembolismo venoso estimado para los AOC de 3 generacin frente a los AOC de 2 generacin, es mayor durante el primer ao de uso. Debe recordarse que el uso de AOC est contraindicado en mujeres que padezcan, o tengan antecedentes de enfermedad tromboemblica venosa. Los AOC estn tambin contraindicados en caso de historia previa o reciente de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Los factores de riesgo conocidos de TEV, que deben tenerse en cuenta a la hora de prescribir un AOC, incluyen la obesidad, el perodo post-parto, intervencin quirrgica reciente o antecedentes familiares de trombosis venosa. Adems, deber valorarse la interrupcin del tratamiento con AOC en caso de intervencin quirrgica o inmovilizacin por cualquier causa. Efectos adversos Se han publicado numerosos estudios sobre los efectos adversos asociados con el uso de anticonceptivos orales combinados. La mayora de ellos recoge informes previos y a menudo se refiere a preparados ms antiguos (anticonceptivos de primera generacin).8 Las propiedades estrognicas estn determinadas por la afinidad del progestgeno a los receptores estrognicos. Los efectos adversos estrognicos ms comunes incluyen tensin mamaria, nauseas, vmitos, dolor de cabeza y hemorragia menstrual excesiva.2

Los preparados que contienen un progestgeno con propiedades andrognicas, como el levonorgestrel y el norgestrel, pueden relacionarse con un incremento de la secrecin sebcea cutnea y con el acn.8 Otros efectos adversos andrognicos incluyen aumento de peso, hirsutismo, alteracin en el metabolismo de carbohidratos, disminucin de la tolerancia a la glucosa y cambios en el metabolismo lipdico.2,8 El progestgeno drospirenona posee actividad antimineralocorticoide por lo que puede incrementar las concentraciones sricas de potasio. No debe utilizarse en pacientes con riesgo de hiperpotasemia, con insuficiencia renal, suprarrenal o heptica.11 El uso simultneo con productos que contienen potasio u otros medicamentos (que aumentan las concentraciones de potasio) pueden incrementar el riesgo de hipercalemia. Se debe monitorizar las concentraciones sricas de potasio particularmente durante el 1 mes de tratamiento.2 Los efectos adversos de los estrgenos en lactantes son impredecibles, no se recomienda su uso en madres lactantes. Los anticonceptivos unitarios no afectan a la lactancia, pero no deben administrarse hasta 3 semanas despus del nacimiento para evitar un aumento del riesgo de hemorragia profusa.8 Efectos adversos cardiovasculares Existe un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares y una mortalidad asociada al uso de anticonceptivos hormonales relacionada por lo menos en parte, con el contenido de estrgenos de los anticonceptivos orales combinados. La incidencia de efectos secundarios cardiovasculares es probablemente menor con los preparados ms nuevos con dosis menores que con los antiguos preparados de dosis mayores. El aumento de la mortalidad por infarto de miocardio es mucho mayor entre las pacientes de mayor edad y las fumadoras, aunque hay datos indicativos que muestran que las mujeres mayores de 35 aos no fumadoras no estn sujetas a un aumento del riesgo. Otros factores de riesgo son los antecedentes familiares de arteriopata, diabetes mellitus, hipertensin, obesidad y migraa. La trombosis puede ser ms frecuente cuando est presente el factor V Leiden o en pacientes de los grupos sanguneos A, B o AB. Factores de riesgo especficos para la tromboembolia venosa son los antecedentes familiares de tromboembolia venosa, varices y, de nuevo, la obesidad. Los anticonceptivos orales combinados pueden causar hipertensin. Los anticonceptivos unitarios disponibles entraan menor riesgo de enfermedad tromboemblica y cardiovascular que los anticonceptivos orales combinados.8 Carcinogenia Existen datos que indican que los anticonceptivos orales combinados protegen, de hecho, frente al carcinoma de endometrio y de ovario. Sin embargo, existe un pequeo aumento del riesgo de cncer de mama durante su empleo y durante los 10 aos siguientes a la interrupcin del tratamiento. Adems, parece existir un pequeo riesgo de cncer de cuello uterino con el uso prolongado de anticonceptivos orales combinados y un riesgo insignificante de carcinoma heptico.

El ltimo informe que cada dos aos hace pblico el gobierno federal norteamericano ha incorporado en su lista de sustancias cancergenas a los estrgenos esteroideos empleados en la terapia de reemplazo estrognica y en los anticonceptivos orales.12,13 Otros efectos adversos -

cloasma (melasma) cambios en la piel o el pelo retencin de agua cambios en la libido irregularidades menstruales, manchado, hemorragia intercurrente excesiva, amenorrea intolerancia a las lentes de contacto, deterioro de la visin en pacientes miopes depresin u otras alteraciones mentales deterioro de la funcin heptica, ictericia, tumores hepticos benignos o malignos 8

Teratogenia Con excepcin de la progesterona, los progestgenos no se recomiendan para ninguna aplicacin durante los primeros 4 meses de embarazo, ya que existen pruebas de efectos adversos en el feto, incluyendo masculinizacin del feto hembra cuando se toman progestgenos durante este perodo. Los progestgenos no deben utilizarse en las pruebas de diagnstico del embarazo. Categora X*: noretisterona, acetato de noretisterona, norgestrel, drospirenona. 2,14 Estudios realizados sugieren asociacin del uso de algunos estrgenos con malformaciones congnitas, por lo que no se recomienda utilizarlos durante el embarazo. Las pacientes que estn tomando estrgenos y quedan embarazas, deben ser informadas de los posibles riesgos para el feto. Categora X para el embarazo segn FDA.14
*Categora X: Estudios realizados en humanos o en animales han demostrado anomalas fetales y/o evidencia positiva de riesgo para el feto humano basada en datos de reacciones adversas obtenidos tanto en experiencias de investigacin como en la comercializacin, y los riesgos implicados en el uso del frmaco en mujeres embarazadas superan claramente los beneficios potenciales.14

Contraindicaciones absolutas 5,14, 15 Mujer fumadora mayor de 35 aos Embarazo conocido o sospechado Enfermedad heptica activa. Tumores hepticos benignos o malignos o antecedentes Hipertensin mal controlada. Hipertensin severa Diabetes mellitus con afectacin vascular Inmovilizacin prolongada de un miembro inferior Tromboflebitis, trombosis o trastornos tromboemblicos activos, antecedentes de asociacin al uso previo de estrgeno Enfermedad arterial coronaria Antecedentes de accidentes cerebrovasculares: Ictus, antecedentes, especialmente si la paciente es fumadora Enfermedad cardaca isqumica o antecedentes Cncer de mama conocido o sospechado

Carcinoma de tero, cervix o vagina Dolor de cabeza con sntomas neurolgicos focales Embolia pulmonar o antecedentes Ictericia colesttica del embarazo Contraindicaciones relativas5 Depresin Cefalea migraosa Amenorrea de causa no diagnosticada Mujer fumadora importante menor de 35 aos. Interacciones clnicamente significativas 4 Incrementan la concentracin de los Disminuyen la concentracin de los anticonceptivos orales anticonceptivos cido ascrbico-Paracetamol Antibiticos-Barbitricos-Fenitona Primidona-Carbamazepina Griseofulvina-Rifampicina Los anticonceptivos orales producen incremento de las concentraciones de: Alprazolam-Antipirina-Cafena Clordiazepxido-Corticosteroides Diazepam-Imipramina-Metoprolol Nitrazepam-Teofilina-Triazolam Vitamina A y D Los anticonceptivos orales producen disminucin de las concentraciones de: Paracetamol-Clofibrato-Lorazepam Anticoagulantes-Morfina-Oxazepam Temazepam

Especialidades medicinales orales que contienen estrgenos y progestgenos indicados como anticonceptivos 16,17
levonorgestrel etinilestradiol drospirenona norgestimato desogestrel Preparados linestrenol gestodeno norgestrel

Nombres comerciales

15 mcg 20 mcg 30 mcg 20 mcg 30 mcg 50 mcg 30 mcg 20 mcg 35 mcg 50 mcg 50 mcg

60mcg 75 mcg 75 mcg 100 mcg 150 mcg 250 mcg 150 mcg 150 mcg 250 mcg 500 mcg 2,5 mg

Mirelle, Minesse, Secret 28 Femiane, Ginelea MD, Harmonet Gynovin, Minulet Miranova, April, Femexin Microgyn, Microvlar Nordette, Norgestrel Neogynon, Nordiol Marvelon, Mercinon Cilest Ovral Lindiol 2,5

Monofsicos

30 mcg 30-40-30 mcg 30-40-30 mcg 35-35-35 mcg

3 mg 50-75125 mcg 50-70100 mcg

180-215250 mcg

Trifsicos

Yasmin Tridestan, Trinordiol Triquilar Ginelea T Tridette

0,5 mg Unitarios 30 mcg 750 mg 75 mcg

Exluton Microlut, Norgial Norgestral Max * Cerazette

* Preparado poscoito

Bibliografa
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Jess Flrez. Farmacologa Humana. 3 Edicin. Barcelona. Espaa. Masson 1999 Clinical Pharmacology 2000. [en lnea] Gold Standard Multimedia. (Acceso restringido). Acceso: Disponible en http://www.cp.gsm.com British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary. [on line] Inglaterra. Acceso: Disponible en: http://www.bnf.org/ Eric T. Herfindal, Dick R. Gourley, ediors. Textbook Of Therapeutics. Drug and Disease Management. Sixth Edition. United States of America. 1996 El Manual Merck. Dcima Edicin. CD. ROM. 10 edicin en espaol correspondiente a la 17 edicin de la obra original en ingls: The Merck Manual, Copyright: 1999, Merck & Co., Inc First DataBank, the American Society of Health-System Pharmacists and Medscape. Medscape DrugInfo [en lnea] New York Acceso: Disponible en: http://www.medscape.com Agencia Espaola del Medicamento [en lnea] Madrid. Espaa. Acceso: Disponible en: http://www.msc.es/agemed/csmh/notas/AOC_profesionales.pdf Kathleen Parfitt, editor. The Complete Drug Reference. Martindale. 32th Edition. United States of America. Pharmaceutical Press. 1999 Ins Bignone. Comisin de Prospectos. Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica. ANMAT. E mail: ibignone@anmat.gov.ar Fecha de recepcin: 15/10/03 Boletn Frmacos. Acceso: 31/10/03. Disponible en: http://www.boletinfarmacos.org/062003/medicamentos_cuestionados.htm#NO UTILICE YASMIN (DROSPIRENONA CON ETINIL ESTRADIOL) Micromedex Healthcare Series. Drugdex Database. Martindale - The Complete Drug Reference ( Acceso restringido). Acceso: . Fundacin Gonzlez Montaner Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Base de datos del medicamento. [en lnea] Espaa. CGCOF. Acceso:13/12/02. Disponible en http://www.portalfarma.com/home.nsf El Diario mdico Acceso: 13/12/02 Disponible en: http://www.diariomedico.com/edicion/noticia/0,2458,217452,00.html Ministerio de Sanidad y Consumo. Informacin de Medicamentos para el Profesional Sanitario. USP-DI. 2da Edicin Espaola. Madrid. Espaa. 1995 FDA Food and Drug Administratin. (on-line) EEUU. Acceso: 7/10/03. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/guidance/2448dft.htm Vademcum Vallory. 3 Edicin. Argentina. Medimedia. 2002 Alfabeta SACIFyS. AlfaBETA.net Manual Farmacutico On Line. [en lnea]. Bs. As. Argentina. Alfa-Beta Ediciones. ltima Actualizacin: Acceso14/11/03: Disponible en: http://www.alfabeta.net

SE AGRADECE A LA FUNDACIN GONZLEZ MONTANER POR LA INFORMACIN PROVISTA