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Folia

Priodique mensuel Mars 2012 Volume 39 Numro 3

Pharmacotherapeutica

Quelle est la place des nouveaux anticoagulants oraux dans la fibrillation auriculaire?
>>p. 19

Prise en charge des nauses et des vomissements pendant la grossesse


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Informations rcentes fvrier 2012


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Pharmacovigilance: raction dhypersensibilit dissue fatale avec la lamotrigine


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CE mOIS-CI daNS lES FOlIa


On signale rgulirement que les patients atteints de fibrillation auriculaire ne sont pas suffisamment traits en ce qui concerne la prvention thrombo-embolique. Ceci sexplique souvent par les entraves pratiques lies un traitement classique par des antagonistes de la vitamine K. Chez nombre de patients, il est difficile dobtenir un contrle optimal de lINR en raison dune observance thrapeutique parfois moins bonne et des nombreuses interactions possibles avec le traitement mdicamenteux, mais aussi avec lalimentation. Les nouveaux anticoagulants oraux semblent avoir un avantage ici, mais larticle du prsent numro montre que ces mdicaments ont aussi leurs limites. Le dbut de la grossesse est souvent associ des nauses et des vomissements. Dans la plupart des cas, un traitement mdicamenteux nest pas requis. Si toutefois un traitement mdicamenteux simpose, il importe dopter pour un mdicament qui soit non seulement efficace mais galement inoffensif en priode de grossesse. Le prsent numro prsente les preuves actuellement disponibles, bien que limites, afin de faciliter le choix dans la pratique.

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Un index rcapitulatif des dernires annes est insr annuellement dans les Folia de dcembre.

QUEllE EST la PlaCE dES NOUVEaUX aNTICOaGUlaNTS ORaUX daNS la FIBRIllaTION aURICUlaIRE?
Rcemment, des nouveaux anticoagulants oraux ont t enregistrs dans le cadre de la fibrillation auriculaire non valvulaire. Les tudes actuellement disponibles ont compar ces nouveaux anticoagulants la warfarine: le dabigatran et le rivaroxaban savrent aussi efficaces que la warfarine en prvention des thrombo-embolies dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. Leur balance bnfices-risques ne semble pas suprieure celle dun antagoniste de la vitamine K condition que celui-ci soit utilis dose ajuste dans les valeurs cibles de lINR. Dans lattente dtudes supplmentaires et tenant compte en outre des donnes limites et du cot lev de ces nouveaux anticoagulants, un antagoniste de la vitamine K reste le premier choix chez de nombreux patients. Le dabigatran et le rivaroxaban peuvent tre des alternatives chez les patients chez qui un traitement par un antagoniste de la vitamine K est difficile quilibrer. En labsence dtudes comparatives entre le dabigatran et le rivaroxaban, il ny a pas darguments permettant de privilgier un produit par rapport lautre. Ces nouveaux anticoagulants peuvent entraner certaines interactions mdicamenteuses bien que dans une moindre mesure par rapport aux antagonistes de la vitamine K et des surdosages en cas de diminution de la fonction rnale (attention chez les personnes ges). Chez la plupart des patients atteints de fibrillation auriculaire, un traitement antithrombotique de longue dure doit tre envisag en prvention dun accident vasculaire crbral ou dune embolie systmique. Le choix du traitement se fait en fonction de lestimation du risque thrombo-embolique dune part, et du risque hmorragique dautre part. En prsence dun risque thrombo-embolique lev (voir Note), un antagoniste de la vitamine K (acnocoumarol, phenprocoumone, warfarine) reprsente le traitement de rfrence [voir Folia de novembre 2009]. Bien que lefficacit des antagonistes de la vitamine K soit clairement dmontre, ces mdicaments prsentent toutefois un certain nombre dinconvnients tels quune marge thrapeutique-toxique troite, de nombreuses interactions mdicamenteuses ou avec l'alimentation, et la ncessit dun monitoring de lINR et dune adaptation de la posologie. Il existe ds lors un grand intrt pour de nouveaux anticoagulants oraux dusage moins contraignant tels que le dabigatran (Pradaxa) et le rivaroxaban (Xarelto), qui taient dj enregistrs pour la prvention des thromboembolies veineuses dans le cadre de la chirurgie orthopdique. Lapixaban (Eliquis), disponible depuis peu (voir rubrique Informations rcentes dans ce mme numro des Folia) est enregistr uniquement pour la prvention des thrombo-embolies veineuses dans le cadre de la chirurgie orthopdique. Cet article fait le point sur les caractristiques du dabigatran et du rivaroxaban, leurs avantages et leurs inconvnients, et tente de situer leur place dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire. Dabigatran Proprits pharmacologiques Le dabigatran texilate est une prodrogue mtabolise en dabigatran, un inhibiteur

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direct de la thrombine. La demi-vie du dabigatran est denviron 12 14 heures. Il nest pas mtabolis par les isoenzymes du cytochrome P450, mais cest un substrat de la glycoprotine P. Le dabigatran est principalement limin sous forme inchange par voie rnale. Etude dans la fibrillation auriculaire Leffet du dabigatran en prvention des thrombo-embolies dans la fibrillation auriculaire non valvulaire a t valu dans ltude Re-Ly ayant inclus plus de 18.000 patients prsentant pour la plupart un risque thrombo-embolique modr. [N Engl J Med 2009;36:1139-51 (doi:10.1056/ NEJMoa0905561)] Les patients taient traits par le dabigatran (soit 110 mg 2 x p.j., soit 150 mg 2 x p.j., en double aveugle), ou par la warfarine (en visant un INR entre 2 et 3). Les rsultats montrent quaprs 2 ans, le dabigatran raison de 300 mg p.j. est lgrement plus efficace que la warfarine en prvention des thrombo-embolies systmiques (1,11% versus 1,69% par an; NNT = 170 pour un an), et qu raison de 220 mg p.j., il est aussi efficace que la warfarine. Avec le dabigatran raison de 300 mg p.j., le risque dhmorragies majeures est comparable celui de la warfarine (3,11% versus 3,36% par an), mais le risque dhmorragie digestive est par contre plus lev (1,51% versus 1,02% par an); avec le dabigatran raison de 220 mg p.j., le risque dhmorragies majeures est moindre quavec la warfarine (2,71% versus 3,11% par an). Dans les deux groupes traits par le dabigatran, des hmorragies intracrniennes, pouvant tre graves, taient moins frquentes que sous warfarine (0,23% par an avec le dabigatran faible dose, 0,30% par an avec le dabigatran dose leve, et 0,74% par an avec la warfarine).

Indications Les indications mentionnes dans le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP, anciennement la notice scientifique) sont les suivantes. - Dabigatran (Pradaxa) 110 mg et 150 mg: prvention des accidents vasculaires crbraux et des embolies systmiques chez les patients adultes prsentant une fibrillation auriculaire non valvulaire associe un ou plusieurs des facteurs de risque suivants: antcdents daccident vasculaire crbral (AVC), daccident ischmique transitoire (AIT) ou dembolie systmique fraction djection ventriculaire gauche < 40% insuffisance cardiaque symptomatique, classe NYHA 2 ge 75 ans ge 65 ans en cas de diabte, de coronaropathie ou dhypertension artrielle. La posologie mentionne dans le RCP est de 300 mg p.j. en 2 prises; une posologie plus faible de 220 mg p.j. en 2 prises y est recommande en cas de risque hmorragique lev chez des patients prsentant un faible risque thrombo-embolique, ainsi que chez les personnes ges de plus de 80 ans. - Dabigatran 75 mg et 110 mg: prvention primaire des thrombo-embolies veineuses profondes en cas de chirurgie orthopdique programme pour une prothse totale de hanche ou de genou. Effets indsirables, interactions, contre-indications et prcautions particulires Les effets indsirables du dabigatran consistent principalement en des hmorragies (surtout au niveau du systme digestif) et des troubles digestifs (nauses). Avec le dabigatran dose leve (300 mg p.j.), un risque

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lgrement accru dinfarctus du myocarde a t constat par rapport la warfarine dans ltude Re-Ly (risque relatif de 1,38; intervalle de confiance 95% de 1,00 1,91). Ladministration concomitante de dabigatran et dun inhibiteur de la glycoprotine P (tel que lamiodarone, le vrapamil, la quinidine, la clarithromycine, le ktoconazole, litraconazole, la ciclosporine ou le tacrolimus) entrane une augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran et un risque accru dhmorragies, et est viter. Par ailleurs, le dabigatran tant principalement limin sous forme inchange par voie rnale, toute diminution de la fonction rnale (p. ex. due un ge avanc ou la prise de certains mdicaments) expose un risque accru dhmorragie. Le dabigatran est contre-indiqu en prsence dune insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 30 ml/min). Contrairement aux antagonistes de la vitamine K, le dabigatran ne ncessite pas de contrle de lINR ni dadaptation de la posologie, mais il impose un contrle de la fonction rnale (entre autres avant linstauration du traitement, au moins 1 fois par an pendant le traitement et lors de toute suspicion de diminution de la fonction rnale). Si ncessaire, la mesure du Temps de Cphaline Active (TCA) et du Temps de Thrombine (TT) peuvent tre utiles pour valuer leffet anticoagulant. Rivaroxaban Proprits pharmacologiques Le rivaroxaban est un inhibiteur spcifique du facteur Xa. Sa demi-vie est denviron 7 11 heures. Le rivaroxaban est mtabolis par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotine P. Un tiers de la dose de rivaroxaban est limin sous forme inchange par voie rnale.

Etude dans la fibrillation auriculaire Leffet du rivaroxaban en prvention des thrombo-embolies dans la fibrillation auriculaire non valvulaire a t valu dans ltude Rocket-AF ayant inclus plus de 14.000 patients avec un risque thromboembolique modr lev. [N Engl J Med 2011; 365:883-9 (doi:10.1056/ NEJMoa1009638)] Les patients taient traits en double aveugle par le rivaroxaban (20 mg p.j.) ou par la warfarine (en visant un INR entre 2 et 3). Les rsultats de cette tude rvlent la non-infriorit du rivaroxaban par rapport la warfarine. Il ny a pas de diffrence significative entre les groupes en ce qui concerne la mortalit, le risque dinfarctus du myocarde et le risque dhmorragies majeures, mais le risque dhmorragies intracrniennes (0,5% versus 0,7% par an) et dhmorragies fatales (0,2% versus 0,5% par an) est plus faible dans le groupe sous rivaroxaban. Indications Les indications mentionnes dans le RCP sont les suivantes. - Rivaroxaban (Xarelto) 15 mg et 20 mg Prvention des AVC et des embolies systmiques chez des patients prsentant une fibrillation auriculaire non valvulaire associe un ou plusieurs facteurs de risque suivants: - insuffisance cardiaque congestive - hypertension - ge 75 ans - diabte - antcdents dAVC ou dAIT. La posologie mentionne dans le RCP est de 20 mg p.j. Traitement de la thrombose veineuse profonde et prvention secondaire de

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lembolie pulmonaire et de la thrombose veineuse profonde. - Rivaroxaban 10 mg: prvention des thrombo-embolies veineuses profondes en cas de chirurgie orthopdique programme pour une prothse totale de hanche ou de genou. Effets indsirables, interactions, contre-indications et prcautions particulires Les principaux effets indsirables du rivaroxaban consistent en des hmorragies (surtout au niveau du systme digestif), des troubles digestifs (nauses) et une lvation des enzymes hpatiques. Etant donn que le rivaroxaban est excrt en partie par les reins, la prudence simpose chez les patients atteints dune insuffisance rnale svre. Le rivaroxaban peut entraner une diminution de la fonction rnale. Ladministration concomitante de rivaroxaban et dun inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir tableau dans lIntroduction du Rpertoire Comment des Mdicaments,) ou de la glycoprotine P (voir plus haut) est associe un risque accru dhmorragies. Le rivaroxaban est contre-indiqu chez les patients prsentant une atteinte hpatique associe une coagulopathie et un risque de saignement. Comme le dabigatran, le rivaroxaban ne ncessite pas de contrle de lINR ni dadaptation de la posologie, mais la prudence simpose en cas de diminution de la fonction rnale ou hpatique, et dutilisation de mdicaments susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Si ncessaire, la mesure du Temps de Prothrombine (PTT) peut tre utile pour valuer leffet anticoagulant. Discussion Les rsultats de ltude Re-Ly et de ltude Rocket-AF permettent de faire un cer-

tain nombre de commentaires applicables au dabigatran et au rivaroxaban. Les principales conclusions que lon peut tirer de ces deux tudes sont que le dabigatran et le rivaroxaban sont aussi efficaces que la warfarine en prvention des thrombo-embolies dans la fibrillation auriculaire non valvulaire chez des patients avec un risque thrombo-embolique modr lev, et que par rapport la warfarine, ils sont associs un risque lgrement moindre dhmorragies intracrniennes. Le dabigatran et le rivaroxaban ne ncessitent pas de contrle de lINR ni dadaptation de la posologie, ce qui peut tre peru comme un avantage. Vu leur courte demivie, leffet anticoagulant apparat plus rapidement et dure moins longtemps quavec la warfarine. Ceci a pour consquence quune bonne observance du traitement est particulirement importante, et quen cas deffet exagr, larrt sans autres mesures est gnralement suffisant. Bien que ces donnes soient encourageantes, il faut souligner que ces conclusions ne reposent pour chacun des produits que sur une seule tude large chelle sponsorise par leur producteur. Dans ces deux tudes, le dabigatran et le rivaroxaban ont chacun t compars la warfarine (en visant un INR entre 2 et 3), mais cette valeur cible de lINR ntait atteinte que dans 64% du temps dans ltude Re-Ly et dans 55% du temps dans ltude Rocket-AF. Il nest en effet pas toujours facile en pratique dobtenir un INR optimal. Dans ltude Re-Ly, le niveau de preuve est affaibli par le fait que le dabigatran et la warfarine n'ont pas t compars en double aveugle. Par ailleurs, le manque de recul ne permet pas de connatre les effets et linnocuit de ces nouveaux mdicaments long terme. Avec le dabigatran, il existe des donnes

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concernant la possibilit dun risque accru dinfarctus du myocarde; pour le rivaroxaban, de telles donnes nexistent pas. Avec le dabigatran comme avec le rivaroxaban, il existe un risque dinteractions mdicamenteuses (moins important par rapport aux antagonistes de la vitamine K, mais pas insignifiant), et de surdosage en cas dinsuffisance rnale (attention chez les personnes ges). Si ncessaire, des tests de coagulation peuvent tre utiles pour valuer leffet anticoagulant, p. ex. en cas dhmorragie, de thrombose malgr le traitement anticoagulant, de geste invasif ou de risque de surdosage. A ce sujet, nous renvoyons un article paru rcemment dans Louvain Mdical [2012;131: 5-10]. En cas de surdosage, on ne dispose pas dantidote spcifique. En ce qui concerne linterruption ou non du traitement antithrombotique en cas dintervention chirurgicale ou dhmorragie, on adoptera la mme attitude quavec les antagonistes de la vitamine K, sauf quici, un contrle de lINR nest pas requis. Si lon dcide dinterrompre le rivaroxaban ou le dabigatran, il convient de le faire 24 heures avant lintervention [voir Folia de fvrier 2012]. Enfin, le cot lev de ces nouveaux anticoagulants doit galement tre pris en considration dans le choix dun traitement prolong aussi largement utilis. Le dabigatran et le rivaroxaban ne sont actuellement pas rembourss par lINAMI pour la prvention des thrombo-embolies dans la fibrillation auriculaire, mais bien pour la prvention des thrombo-embolies veineuses dans le cadre de la chirurgie orthopdique (situation au 01/03/12). En conclusion, le dveloppement de nouveaux anticoagulants oraux nayant pas les inconvnients des antagonistes de la vita-

mine K suscite beaucoup dintrt, mais chez les patients bien contrls par des antagonistes de la vitamine K (dans les valeurs cibles de lINR), il ny a pas de raison de changer de traitement. Note Le choix dun traitement antithrombotique en cas de fibrillation auriculaire (acide actylsalicylique versus antagonistes de la vitamine K ou nouveaux anticoagulants) est dtermin principalement par le risque thrombo-embolique. Celui-ci peut tre valu au moyen du score CHADS2 ou du score CHA2DS2-VASc. - Pour le score CHADS2: 2 points sont attribus en cas dantcdents dAVC ou dAIT; 1 point en cas dge > 75 ans, danamnse dhypertension artrielle, de diabte, dinsuffisance cardiaque rcente. - Pour le score CHA2DS2-VASc: 2 points sont attribus en cas dantcdents dAVC ou dAIT, ou d'ge 75 ans; 1 point en cas danamnse dhypertension artrielle, de diabte, dinsuffisance cardiaque rcente, de pathologie vasculaire, de sexe fminin, ou dge entre 65 et 74 ans. Chez les patients avec un score CHADS2 ou CHA2DS2-VASc 2, le risque thromboembolique est lev et un anticoagulant oral est recommand. Les recommandations de lEuropean Society of Cardiology (ESC) [European Heart Journal (2010)31,23692429 (doi:10.1093/eurheartj/ehq278)] sont les suivantes.
Score 0 Traitement Pas de traitement antithrombotique (ou traitement par l' acide actylsalicylique) modr Anticoagulants oraux (ou acide actylsalicylique) lev Anticoagulants oraux Risque faible

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PRISE EN CHaRGE dES NaUSEES ET dES VOmISSEmENTS PENdaNT la GROSSESSE


Des nauses et des vomissements surviennent frquemment en dbut de grossesse. Ces symptmes sont souvent bnins et dans la majorit des cas, ils ne ncessitent pas de traitement mdicamenteux. Une hydratation adquate - par voie intraveineuse en cas dhypermse gravidique - est importante. Les donnes concernant la tratognicit sont rassurantes pour la plupart des antimtiques, mais tant donn que ladministration se fait durant la priode critique de lorganogense, lindication doit tre rigoureusement pose, quel que soit le mdicament. Le prsent article mentionne la posologie de quelques mdicaments proposs en cas de vomissements pendant la grossesse. Le prsent article propose une mise jour de larticle paru dans les Folia de juin 2002. Les nauses et les vomissements constituent un problme frquent en dbut de grossesse. Lincidence en est estime 50 80%, avec une influence sur la qualit de vie chez environ 35% des femmes enceintes. Les symptmes apparaissent gnralement dans les 4 semaines suivant les dernires menstruations, culminent 9 semaines de grossesse et disparaissent entre la 16e et la 20e semaine. Une forme svre de vomissements, lhypermse gravidique, survient chez 0,3 1% des femmes enceintes; elle se caractrise par des vomissements persistants, une perte de poids (plus de 5% du poids avant la grossesse), une dshydratation, des troubles lectrolytiques et une ctose; lencphalopathie de Wernicke et un retard de croissance ftale sont des complications possibles. Mesures gnrales Dans les formes lgres, un traitement spcifique nest pas ncessaire. Les mesures prendre consistent rassurer la patiente sur le caractre bnin et temporaire des symptmes, viter les facteurs dclenchants (par ex. certaines odeurs et certains aliments), prendre des repas lgers et plus frquents (de prfrence pauvres en graisses et riches en protines), manger quelque chose avant de se lever, veiller avoir une hydratation adquate. Ces mesures seront souvent suffisantes. Traitement - Chez de nombreuses femmes enceintes, un traitement est instaur. Il ny a pas de preuves, ou des preuves trs limites, pour tayer lefficacit des traitements alternatifs (par ex. rhizome de gingembre, acupressure, acupuncture) dans la prise en charge des nauses et des vomissements pendant la grossesse, mais cela vaut galement pour des traitements plus classiques tels que la vitamine B6 (pyridoxine) ou les antimtiques (antihistaminiques H1, mtoclopramide, dompridone). On propose surtout certains antihistaminiques H1 (entre autres la mclozine), le mtoclopramide et la dompridone comme options thrapeutiques lorsquun traitement est indiqu. - Mme pour des traitements parfois utiliss en cas dhypermse gravidique, tels que des corticostrodes ou londanstron (un antagoniste 5HT3), on ne dispose que de peu de preuves defficacit. - La prudence simpose tant donn que ladministration a lieu durant la priode

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critique de lorganogense. Il nexiste pas dindices dun effet tratogne pour la plupart des traitements ( lexception des corticostrodes avec lesquels il existe des indices dun risque de fente labio-palatine), mais les donnes restent limites. Une tude de cohorte grande chelle ayant examin le profil dinnocuit du mtoclopramide durant le 1er trimestre de grossesse na rvl aucun indice dun effet tratogne. Il convient en outre de tenir compte des effets indsirables possibles chez la mre: sdation et effets anticholinergiques associs aux antihistaminiques H1, effets indsirables extrapyramidaux associs au mtoclopramide. Avec la dompridone, un avertissement a t rcemment mis en ce qui concerne la possibilit dun allongement de lintervalle QT; la prudence simpose chez les femmes prsentant des facteurs de risque de torsades de pointes [voir Folia de novembre 2011]. - Une hydratation par voie intraveineuse et ladministration dlectrolytes sont indiques dans les cas svres. En cas dhypermse gravidique, il est recommand dadministrer de la vitamine B1 (thiamine) en prvention de lencphalopathie de Wernicke, mais la ncessit dune administration systmatique ne fait pas lunanimit. Note - Nous mentionnons ci-dessous les posologies de la dompridone, de la mclozine, et du mtoclopramide telles quelles sont mentionnes dans le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP, an-

ciennement la notice scientifique) et dans Martindale (situation au 01/02/12). Dompridone. Les posologies mentionnes dans les RCP des spcialits base de dompridone (Motilium et gnriques) en cas de nauses et de vomissements en gnral sont classiquement de 10 20 mg, 3 4 fois par jour (max. 80 mg/jour). Martindale propose la mme posologie en cas de nauses et de vomissements en gnral. Il faut signaler qu'en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT, des doses leves (>30 mg p.j.) sont dconseiller. Mclozine. Les spcialits disponibles en Belgique (Agyrax, Postafene) sont indiques uniquement dans le mal des transports. En cas dutilisation chez des femmes enceintes, une dose maximale de 50 mg par jour est recommande dans le RCP. La posologie propose dans Martindale en cas de nauses et de vomissements en gnral est de 25 50 mg par jour. Mtoclopramide (Dibertil, Docmetoclo, Metoclopramide EG, Primperan). Les doses en cas de nauses et de vomissements varient lgrement dun RCP lautre, la posologie est gnralement de 5 10 mg par voie orale, 3 fois par jour (max. 0,5 mg/kg/jour). La posologie propose dans Martindale en cas de nauses et de vomissements en gnralest la suivante: 10 15 mg prendre par voie orale, 3 4 fois par jour (max. 0,5 mg/kg/jour). Les rfrences de cet article sont disponibles sur notre site Web (www.cbip.be).

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Informations rcentes fvrier 2012


Pour les Informations Rcentes de mars 2012, voir la rubrique Bon savoir sur notre site Web et les Folia davril 2012. : mdicament base dun nouveau principe actif ou nouveau mdicament biologique, pour lequel la notification deffets indsirables au Centre Belge de Pharmacovigilance est encourage.

- Lapixaban (Eliquis; chapitre 2.1.2.3.) est un nouvel anticoagulant oral; il sagit dun inhibiteur spcifique du facteur X, comme le rivaroxaban. Contrairement au dabigatran et au rivaroxaban, le produit nest pas enregistr pour la prvention thrombo-embolique dans le cadre de la fibrillation auriculaire, mais uniquement pour la prvention des vnements thrombo-emboliques veineux chez les patients adultes en cas de chirurgie orthopdique majeure (prothse totale de la hanche ou du genou). Les rsultats des tudes (ADVANCE 2 et 3) ayant valu lefficacit de lapixaban dans cette indication, montrent une diminution statistiquement significative de lincidence du critre dvaluation primaire (une combinaison de tous les vnements thrombo-emboliques et de la mortalit) avec lapixaban par rapport lnoxaparine. Il ny a pas de diffrence statistiquement significative entre ces deux mdicaments en ce qui concerne le risque dhmorragies majeures. Il faut toutefois attirer lattention sur le fait que ces tudes ont t ralises chez des patients sans comorbidit, et que ces rsultats ne peuvent donc pas tre extrapols lensemble de la population. Les principaux effets indsirables de lapixaban consistent en des hmorragies, une anmie, des troubles digestifs et une lvation des enzymes hpatiques. Lapixaban est mtabolis par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotine P, avec possibilit dinteractions. Linsuffisance hpatique svre est une

contre-indication, et la prudence simpose en cas de diminution de la fonction rnale et hpatique. En pratique, la balance bnfices-risques de lhparine de bas poids molculaire est mieux connue, et celle-ci reste le traitement de premier choix en prvention primaire des accidents thromboemboliques en chirurgie orthopdique. - La rtigabine (Trobalt; chapitre 10.7.2.8.) est un antipileptique propos en association dans le traitement de lpilepsie focale avec ou sans gnralisation secondaire chez les patients gs de 18 ans et plus. Par rapport au placebo, lajout de rtigabine au traitement antipileptique diminue le nombre de crises focales, mais on ne dispose pas dtudes comparatives avec dautres antipileptiques. Les effets indsirables de la rtigabine sont ceux des antipileptiques en gnral, avec un risque accru de troubles neurologiques (surtout des hallucinations visuelles), ainsi que des troubles urinaires (troubles de la miction, coliques nphrtiques) et un risque dallongement de lintervalle QT. La rtigabine prsente un faible risque dinteractions pharmacocintiques (pas dinteractions avec les isoenzymes CYP et la glycoprotine P), mais la prudence simpose en cas de diminution de la fonction rnale et chez les patients avec un risque dallongement de lintervalle QT. En labsence dtudes comparatives avec dautres antipileptiques, il est difficile de dterminer la place de la rtigabine dans

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la prise en charge de lpilepsie partielle; le faible risque dinteractions pourrait toutefois tre un avantage dans certains situations. - Le fingolimod (Gilenya; chapitre 12.3.2.10.) est un immunosuppresseur usage oral propos en monothrapie dans le traitement des formes trs actives de la sclrose en plaques avec alternance de pousses et de rmissions. Les rsultats de deux tudes montrent une diminution statistiquement significative du taux annuel des pousses chez les patients traits par le fingolimod par rapport au placebo et par rapport linterfron , mais le bnfice observ est

modeste en valeurs absolues, et un effet sur laggravation du handicap na pas t dmontr. Les principaux effets indsirables du fingolimod consistent en des troubles parfois graves de la conduction cardiaque (bradycardie svre, bloc auriculo-ventriculaire, surtout en dbut de traitement), un dme maculaire et une lvation des enzymes hpatiques. Compte tenu de son profil deffets indsirables et de lexprience limite par rapport linterfron , le fingolimod nest pas un premier choix dans la sclrose en plaques avec alternance de pousses et de rmissions [voir aussi Folia de mars 2009].

Communique par le Centre de Pharmacovigilance REaCTION dHYPERSENSIBIlITE dISSUE FaTalE aVEC la lamOTRIGINE
Le Centre Belge de Pharmacovigilance a t rcemment inform de la survenue dun cas dhypersensibilit grave chez un patient pileptique de 42 ans trait par la lamotrigine (Lambipol, Lamictal, Lamotrigine EG, Lamotrigine Sandoz) la dose de 100 mg p.j. Six semaines aprs le dbut du traitement, le patient a dvelopp une lymphadnopathie, un dme de Quincke, de lurticaire, de la fivre et une hpatite fulgurante. Malgr une corticothrapie et larrt du traitement, le patient est dcd. Le patient tait aussi trait depuis longtemps par les antipileptiques clonazpam et lvtiractam. Ceci correspond trs vraisemblablement un syndrome de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) qui se caractrise par de la fivre, un exanthme, une lymphadnopathie et une osinophilie, pouvant tre associs une atteinte rnale, hpatique et pulmonaire. Selon la littrature, lincidence de ce type de syndrome est estime entre 1/1.000 et 1/10.000 patients traits par la lamotrigine. La gravit de ce syndrome est trs variable. Le syndrome de DRESS est mentionn dans le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP, anciennement la notice scientifique) des spcialits base de lamotrigine. Ce syndrome est le plus souvent rapport avec des antipileptiques divers mais a aussi t dcrit avec lallopurinol, les anti-infectieux, la sulfasalazine, les AINS et le ranlate de strontium (voir aussi Folia de juillet 2008). Les premiers signes de la raction dhypersensibilit, entre autres fivre, adnopathie, peuvent apparatre avant lruption cutane. Si de tels symptmes voquant un syndrome de DRESS apparaissent, le traitement par le mdicament suspect doit tre immdiatement interrompu.

Folia Pharmacotherapeutica

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mars 2012

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