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Manual sobre

INSULINO-RESISTNCIA
Realizado pelo:

GEIR Grupo de Estudo da Insulino-Resistncia da Sociedade portuguesa de endocrinologia, diabetes e doenas do metabolismo

ndice

ndice

Introduo
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Manuela Carvalheiro Manuela Carvalheiro Lus Raposo Sandra Paiva

Insulino-Resistncia: O que ?

Sensibilidade Insulina: como medir

Sndromo de Resistncia Insulina, S. Metablico - Definies

Etiopatogenia
00 Etiopatogenia da insulino-resistncia 00 Causas genticas 00 Iatrogenia Mariana Monteiro Martim Martins

Claudia Horta Helena Cardoso

00 Estilo de vida

Insulino-resistncia e morbilidades
00 Insulino-Resistncia e Obesidade Helena Cardoso Sequeira Duarte 00 Insulino-Resistncia e Alteraes do Metabolismo Glicdico 00 Insulino-Resistncia e Hipertenso 00 Insulino-Resistncia e Dislipidemia Silva Nunes Isabel Palma

Preveno e tratamento
00 Insulino-Resistncia e Exerccio 00 Insulino-Resistncia e Alimentao Themudo Barata M Joo Oliveira Elisabete Rodrigues

00 Sndroma Metablico: Estratgias de preveno 00 Sndromo Metablico: Tratamento

M Helena Ramos

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Concluses

Helena Cardoso

Introduo

INTRODUO
Manuela Carvalheiro
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra

No momento actual, o conceito de insulino-resistncia ou diminuio da sensibilidade insulina a nvel dos tecidos alvo (principalmente msculo, fgado e rim) da maior importncia para a compreenso de um conjunto de entidades clnicas, que partilham entre si idntica base etiopatognica. De entre elas, teremos de referir as "epidemias" de doenas no transmissveis que ensombram o nosso sculo como a obesidade e a diabetes tipo 2, com o corolrio de dismetabolismos que originam e cuja histria natural termina na doena cardio-vascular, causa primeira de morte nos pases ditos desenvolvidos A possibilidade de se poder quantificar o grau de resistncia insulina, pelo uso de tcnicas especficas, o conhecimento mais aprofundado dos seus mecanismos indutores quer a nvel molecular quer bioqumico, e consequentemente cascata de eventos patolgicos a que pode dar origem, veio aguar a curiosidade cientfica, na perspectiva do diagnstico, da preveno e do tratamento. imperioso ter presente a relao directa entre o estilo de vida ocidental e o aumento da resistncia insulina o que desde logo implica o reforo da vertente dita comportamental, no farmacolgica na sua preveno e tratamento A indstria farmacutica no tem ficado alheia a esta modernidade e hoje temos ao alcance um armamentrio teraputico que preciso saber quando e como utilizar. Todos estes e outros aspectos relacionados com a resistncia insulina, levaram a que o Grupo de Estudo da Insulino-resistncia (GEIR), da SPEDM, considerasse premente escrever sobre o tema, um pequeno manual de caracter educativo e informativo Os textos nele reunidos foram da responsabilidade dos diversos membros do grupo, entusiasticamente coordenados pela Prof. Doutora Helena Cardoso. No pretende o GEIR, que o manual seja interpretado como um consensus, mas apenas, um instrumento de consulta cientificamente correcto e actual adaptado realidade nacional.

Manual sobre Insulino-resistncia

Insulino-resistncia. O que ?

Insulino-resistncia um estado patolgico comum, no qual as clulas alvo tm uma resposta insuficiente aos nveis normais de insulina circulante
O conceito engloba toda a aco biolgica da insulina: crescimento e desenvolvimento, metabolismo glicdico, lipdico e proteico, funo endotelial e expresso gentica.

Mecanismos moleculares indutores de insulino-resistncia: 1. mutaes ou modificaes de post-translao do receptor insulina (RI), ou das suas molculas efectoras 2. defeitos na ligao da insulina a nvel do IR ou a nvel do psreceptor 3. da actividade da cinase a nvel do RI, com eventuais mutaes do gene do RI. 4. da expresso do TNF-, translocao dos GLUT4, e eventuais mutaes das molculas PPAR.

Na base destes processos celulares alterados h sempre uma componente gentica e ambiental, nomeadamente atravs da aco dos cidos gordos livres

A resistncia insulina, com carcter transitrio ou definitivo uma alterao fisiopatolgica de base nas seguintes situaes: Fisiolgicas: puberdade, gravidez, menopausa... Patolgicas: obesidade,DM tipo 2, dislipidemia, HTA, S. metablico, PCOS...

Insulino-resistncia. O que ?

Insulino-resistncia. O que ?
Manuela Carvalheiro
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra

O conceito de insulino-resistncia ou mais exactamente diminuio da sensibilidade insulina (sinnimo de insulino-resistncia), foi introduzido por Himsworth e Kerr em 1939, para definir a relao entre uma deficiente resposta glicmica insulina exgena, encontrada num grupo de pessoas obesas com diabetes. O avano tecnolgico (destaca-se a capacidade de medir a insulina pelas tcnicas RIA na dcada de 60) permitiu rapidamente esclarecer este conceito. Primeiro, mostrou-se pela evidncia que a obesidade induzia um aumento da resistncia insulina, que por sua vez aumentava o stresse secretor da clula b pancretica, conducente sua insuficincia e posterior exausto. Depois, veio a evidenciar-se que o hiperinsulinismo, estimado em valor absoluto, poderia estar presente independente-mente do habitus corporal e ser um marcador de um estdio pr-diabtico. Posteriormente verificou-se um grande avano em termos conceptuais, ao demostrar-se que a resistncia insulina, definida como uma resposta biolgica diminuda insulina, quer endgena quer exgena, no se confinava ao metabolismo dos hidratos de carbono. De facto estende-se a toda e qualquer aco biolgica da insulina, o que deve incluir o crescimento e desenvolvimento, o metabolismo glicdico, lipdico e proteico, a funo vascular endotelial e a expresso gentica. O avano da biologia molecular e celular, tambm se revelou extremamente proveitosa na compreenso dos mecanismos indutores de insulino-resistncia. A insulina circulante atinge rapidamente os tecidos alvo onde interage com o seu receptor, (uma tirosina cinase transmembranria), largamente expresso a nvel tecidular. A reduo da aco da insulina parece resultar de mutaes ou modificaes de posttranslao do receptor insulina (RI) em si mesmo, ou das suas molculas efectoras. A insulino-resistncia pode ser devida a defeitos na ligao da insulina a nvel do IR ou a nvel do ps-receptor. Foram ainda encontrados outros tipos de defeitos relacionados com a reduo da actividade da cinase a nvel do RI, com ocorrncia ou no de mutaes do gene do RI. Outras alteraes a nvel celular tm vindo a ser demonstradas, embora os seus efeitos interajam directamente na cascata metablica desencadeada pela ligao da insulina ao RI. Referimo-nos ao aumento da expresso do TNF-, translocao dos GLUT4 de

Manual sobre Insulino-resistncia

que resulta reduo da actividade destes transportadores de glicose, e eventuais mutaes das molculas PPAR. Na base de todos estes processos celular alterados h sempre uma componente gentica e ambiental, nomeadamente atravs da aco dos cidos gordos livres. Tendo em conta estes conhecimentos, podemos redefinir insulino-resistncia como um estado patolgico comum, no qual as clulas alvo (por diminuio do "insulin signaling") tm uma resposta insuficiente aos nveis normais de insulina circulante. A noo de que a insulino-resistncia um estado patolgico comum capaz de induzir aumento de morbilidade e mortalidade, da maior relevncia. So hoje conhecidas diversas situaes fisiolgicas, (puberdade, gravidez, menopausa etc.) e patolgicas (obesidade, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertenso arterial, sndroma metablico, sndroma do ovrio poliqustico (PCOS), infeces crnicas entre outras), em que a resistncia insulina, com carcter transitrio ou definitivo uma alterao fisiopatolgica de base. Acresce ainda, que o estado de insulino-resistncia, pode preceder por vezes em anos o eclodir das situaes de morbilidade. Concluindo, poderemos afirmar, que o conhecimento quanto natureza da insulinoresistncia, nomeadamente o seu impacto na sade e na doena, as suas bases bioqumicas e as formas da sua avaliao, permitem compreender e implementar um conjunto de medidas de ordem preventiva e teraputica, que privilegie e combata esta alterao fisiopatolgica.

Sensibilidade insulina: como medir

Sensibilidade insulina: como medir


Lus Raposo
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz

A resistncia insulina um fenmeno de reconhecida importncia na patognese da diabetes mellitus tipo 2, estando ainda associada a diversas entidades patolgicas de que se destaca a obesidade, a hipertenso arterial e outros factores de risco vascular. A avaliao da sensibilidade insulina reveste-se assim, de grande interesse na prtica clinica. De um ponto de vista genrico, podemos considerar duas metodologias para a medio da sensibilidade insulina: na sequncia de uma interveno dinmica (por exemplo a injeco ou perfuso de glicose e/ou insulina) ou em condies basais. As tcnicas de maior rigor utilizadas para a determinao da sensibilidade insulina recorrem a uma interveno dinmica e so de execuo complexa e no apropriadas prtica e investigao clnicas; destacam-se o clamp euglicmico hiperinsulinmico1 e o teste de tolerncia glicose iv (TTGIV) com a anlise do modelo mnimo - "minimal model analysis"2. O clamp euglicmico hiperinsulinmico a tcnica de referncia na avaliao da sensibilidade insulina (SI). Consiste na infuso contnua de insulina com o objectivo de induzir uma hiperinsulinmia; durante o exame a glicmia fixada ("clampada") dentro de valores normais, custa de uma infuso varivel de glicose, que acaba por atingir uma fase estacionria ("steady-state"). O clculo de SI feito com base nas necessidades de glicose e nos nveis de insulinmia em condies de "steady-state". O teste de tolerncia glicose iv com colheitas frequentes (para doseamentos de glicose e insulina) apresenta uma grande correlao com a tcnica anterior. O clculo de SI efectuado de acordo com a anlise do modelo mnimo, que utiliza os resultados dos vrios doseamentos de glicmia e insulinmia efectuados no decurso do teste. Em condies basais fisiolgicas (aps um jejum nocturno) os nveis sanguneos da insulina (I0) e da glicose (G0) podem ser correlacionados e permitem o clculo de um ndice da sensibilidade (ou resistncia) insulina. Destacam-se a razo glicose / insulina3, o ndice de resistncia insulina do HOMA (homeostasis model assessment)4,5, o ndice de resistncia insulina FIRI (fasting insulin resistance index)6, o ndice de sensibilidade insulina QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index)7,8.

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Manual sobre Insulino-resistncia

Estes ndices so de simples determinao, tm uma boa correlao com as tcnicas mais fiveis de medio da sensibilidade insulina e so reprodutveis; podero ser por isso adequados para uma utilizao alargada em estudos de investigao clnica. Os ndices referidos tm porm algumas limitaes: no podem ser aplicados em indivduos com defeitos da secreo de insulina (como o caso da diabetes mellitus); fornecem alguma informao indirecta sobre a retroalimentao entre o figado e as clulas beta mas muito pouca sobre o efeito da insulina nos tecidos perifricos (nomeadamente no tecido adiposo e msculo); de referir ainda, que nestas equaes apenas considerado um valor de insulinmia, pelo que os resultados dependem da preciso da sua medio. Tendo em ateno as limitaes dos ndices de sensibilidade insulina, o valor da insulinmia em jejum poder ser usado, em sua substituio como mero indicador da sensibilidade insulina, desde que exista um estudo populacional que suporte especificamente a populao em que aplicado. Clculo dos diversos ndices de sensibilidade (resistncia) insulina: A razo glicose / insulina dada por: Razo G / I = G0 (mg/dL) / I0 (U/ml) (uma razo < 6 sugere resistncia insulina)3 O ndice de resistncia insulina determinado por HOMA definido pela equao: HOMA-RI = I0 (U/ml) / 22.5 e Ln Go ( mmol/l ) ou HOMA-RI = [ I0 (U/ml) x G0 ( mmol/l ) ] / 22.5 (valores mdios: 2.06 0.14)5 O ndice de resistncia insulina FIRI definido por: FIRI = [ I0 (U/ml) x G0 ( mmol/l ) ] / 25.0 (valor mdio terico de 1)6 O ndice de sensibilidade insulina denominado por QUICKI definido por: QUICKI = 1 / [ log I0 (U/ml ) + log G0 (mg/dL) ] (valores mdios: 0.382 0.007)7

Sensibilidade insulina: como medir

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Sndroma de insulinoresistncia, sndroma metablica: definies


Sandra Paiva
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra

A constatao da coexistncia frequente de hipertenso arterial, alteraes da homeostase da glicose, obesidade e dislipidmia em determinados grupos populacionais ou no indivduo, levou descrio de uma sndroma clnica que as associa e agrupa. Assim, em 1988, G. Reaven prope a designao de sndroma X, que engloba alteraes da glicose, aumento das VLDL, diminuio das HDL e hipertenso arterial1. Prope tambm serem a insulinoresistncia e o consequente hiperinsulinismo os responsveis fisiopatolgicos desta associao, que determina um risco cardiovascular acrescido. No entanto, a descrio inicial no incluiu a obesidade, posteriormente referida com base na evidncia de que a acumulao de tecido adiposo intra- abdominal fundamental para o aparecimento das alteraes metablicas descritas. Em 1995, em artigo de reviso, Reaven prope integrarem a sndroma X a elevao do PAI-1 (inibidor do activador do plasminognio) bem como a hiperuricmia2. A importncia desta sndroma torna-se cada vez mais conhecida, tomando designaes mltiplas na literatura: sndroma de insulinoresistncia, sndroma plurimetablica e quarteto mortal3. Os componentes que a definem variam tambm nas diversas publicaes, o que acentua a confuso terminolgica. Alguns autores sugerem que as alteraes homorreolgicas (alteraes da homeostase e da reactividade vascular)4 e elevao dos nveis sricos de leptina5 esto frequentemente presentes nesta entidade. O relatrio da Organizao Mundial de Sade de 19996 prope a designao de sndroma metablica (argumentando no estar a obesidade central includa na definio original de Reaven ), definida como: intolerncia glicose (diminuio da tolerncia ou diabetes mellitus) e/ou insulinorresistncia (definida como captao da glicose inferior ao quartil mais baixo para a populao estudadad em clamp euglicmico) associadas a dois ou mais dos seguintes componentes: hipertenso arterial ( 140/90 mmHg) hipertrigliceridmia ( 150 mg/dl) e/ou diminuio do colesterol-HDL (< 35 mg/dl nos homens e < 39mg/dl nas mulheres)

Sndroma de insulinoresistncia, sindrome metablica: definies

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obesidade central ( relao cintura anca > 0,9 nos homens e > 0,85 nas mulheres) e/ou IMC >30 Kg m-2 microalbuminria 20 gg/24 horas ou relao albumina creatinina 30 mg/g outras componentes da sndroma foram descritas mas no so necessrias para o diagnstico Esta definio impe a realizao de clamp euglicmico hiperinsulinmico, s realizado em centros especializados, facto que lhe fez merecer algumas crticas. Neste contexto, o EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) defende a utilizao de uma definio com critrios mais simples e aplicveis na prtica clnica, sugerindo a seguinte definio (aplicvel apenas a indivduos no diabticos dada a dificuldade em determinar a resistncia insulina nos ltimos)7: insulinoresistncia ou hiperinsulinmia de jejum e dois dos seguintes critrios: hiperglicmia (>110 mg/dl mas < 126 mg/dl) hipertenso arterial ( 140/90 mmHg) dislipidmia ( trigliceridios > 180 mg/dl ou colesterol-HDL < 40 mg/dl ) obesidade central (cintura 94 cm nos homens e 80 cm nas mulheres). Salienta-se que os componentes da sndroma metablica podem anteceder por mais de dez anos as alteraes homeostase da glicose, pelo que se torna mandatrio o seu reconhecimento para a preveno e diminuio do risco cardiovascular.

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Manual sobre Insulino-resistncia

Etiopatogenia

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Manual sobre Insulino-resistncia

Etiopatogenia da insulino-resistncia / hiperinsulinismo

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Etiopatogenia da insulino-resistncia / hiperinsulinismo


Martim Martins
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral

Em termos conceptuais a insulino-resistncia define-se como uma situao com uma resposta biolgica insuficiente insulina endgena ou exgena. Para manter a homeostase da glicemia ento necessrio o desenvolvimento de um hiperinsulinismo mantido, o que requer a capacidade adaptativa e de reserva da clula; quando esta falha, em geral ao fim de algumas dcadas, surge ento a hiperglicemia e a Diabetes Mellitus1-3. Sob o ponto de vista metablico, a insulino-resistncia evidencia-se nas clulas hepticas, musculares e adiposas. O msculo e o tecido adiposo so os principais rgos responsveis pela utilizao perifrica da glicose em condies ps-prandiais; assim a diminuio da produo dos transportadores de glicose GLUT-4, responsveis pela captao de glicose e defeitos de actividade da glicognio sintetase muscular, contribuem para hiperglicemia ps-prandial. O fgado o principal responsvel pela produo de glicose em condies de jejum; assim a insuficiente inibio da glicogenlise e gliconeognese heptica, aparentemente em relao com alteraes da glicocinase heptica, contribuem para a hiperglicemia de jejum. O aumento relativo dos nveis da glicemia e dos cidos gordos circulantes que ocorrem nessas circunstncias podem contribuir para a insulino-resistncia e para a leso progressiva da clula glico- e lipotoxicidade. O receptor de insulina constitudo por quatro subunidades; 2 subunidades , extracelulares e duas subunidades , transmembrana, formando dois pares . A insulina liga-se subunidade a, e estimula a auto-fosforilao de trs resduos de tirosina da subunidade b adjacente, o que resulta numa estimulao marcada da actividade da ATP-ase includa nessa subunidade . Pelo contrrio a fosforilao dos resduos de serina e treonina da subunidade , que ocorre noutras circunstncias, resulta numa inibio da actividade da referida ATP-ase. A estimulao da actividade desta ATP-ase resulta na activao de diversos mensageiros intracelulares de natureza proteica, genericamente designados de substratos do receptor de insulina (IRS). Estes activam por sua vez mltiplas outras protenas intracelulares, nomeadamente as fosfatidilinositol-3-cinases (PI3Ks) numa cascata amplificadora que afecta o metabolismo intracelular das protenas, hidratos de carbono e lpidos, alm de resultar em importantes efeitos sobre o crescimento celular. Os defeitos bsicos da insulinoresistncia no so completamente conhecidos, mas devem ocorrer na autofosforilao dos resduos de tirosina da subunidade , ou nos fenmenos celulares ps-receptor.

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Manual sobre Insulino-resistncia

Embora os mecanismos exactos da insulino-resistncia no sejam conhecidos e possam at ser variveis, tem sido possivel isolar vrios factores. Assim o hiperinsulinismo de qualquer causa determina insulino-resistncia desde logo por fenmenos de regulao homloga negativa dos receptores de insulina ("receptor downregulation") e tambm por fenmenos ps-receptor dessensibilizao. A este respeito podero ser relevantes os dados relativos hiperactividade parassimptica pelo menos relativa, que ocorre na resistncia leptina que caracteriza a obesidade humana, na medida em que esse um factor conhecido da secreo de insulina. O defeito da insulino-resistncia em grande parte reversvel, podendo depender de eventuais inibidores endgenos, ou diversas hormonas e factores nalguns casos de identificao recente e com origem no tecido adiposo, como o factor de necrose tumoral a e a resistina. De facto outras alteraes do tecido adiposo, por exemplo ao nvel dos PPARs, ou dos receptores adrenrgicos 3, podero justificar a insulino-resistncia a nvel deste tecido. De uma forma mais geral insulino-resistncia e/ou o hiperinsulinismo podem ocorrer em diversas fases do desenvolvimento e em diversas situaes patolgicas: 1) puberdade, gravidez e idade avanada; 2) sedentarismo; 3) plano alimentar inadequado; 3) obesidade, sobretudo a obesidade abdominal visceral; 4) Diabetes Mellitus tipo 2; 5) endocrinopatias com excesso de hormona de crescimento (acromegalia), glicocorticides (sndrome de Cushing), catecolaminas (feocromocitoma), insulina (insulinoma), glicagina (glucagunoma), hormonas tiroideias (hipertiroidismo) ou andrognios (sindrome dos ovrios poliqusticos). 6) Insuficincia heptica e insuficincia renal; 7) Hipertenso Arterial; 8) Aterosclerose; 9) sndromes genticos de insulinoresistncia extrema como o Leprecaunismo ou o sndrome de RabsonMendenhall, em algumas situaes de lipodistrofia, a ataxia de Friedreich, a distrofia miotnica e o sndrome de Alstrom; 10) autoanticorpos adquiridos contra o receptor de insulina muitas vezes no contexto de outras doenas autoimunes, incluindo as conectivites ou associado a uma forma de ataxia com telangiectasias; 11) autoanticorpos adquiridos contra a insulina associados ou no administrao de insulina; 12) alguns frmacos como os corticoesterides, os progestagnios, agentes -adrenrgicos, diurticos do tipo das tiazidas, ciclosporina e alguns anti-virais do tipo dos inibidores das proteases1-3. O problema que ainda antes do aparecimento da diabetes com a sua fisiopatologia prpria, esta situao de insulino-resistncia e hiperinsulinismo em si mesma patognica constituindo o vulgarmente designado de Sndrome X, vulgarizado por Reaven, que ser discutido noutra seco deste manual.

Etiopatogenia da insulino-resistncia / hiperinsulinismo

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Manual sobre Insulino-resistncia

Causas genticas
Mariana Pereira Monteiro
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio

A espcie humana debateu-se com milhares de anos de escassez nutricional condio qual teve de se adaptar desenvolvendo mecanismos de defesa favorecedores do armazenamento energtico em detrimento do gasto de energia. possvel que tenham sido seleccionados genes que assegurassem o armazenamento ptimo da energia nos perodos de jejum prolongado1. O aumento da prevalncia do sndrome metablico, que tem sido observado nas ltimas dcadas, pode, em parte, ser explicado por modificaes ocorridas no ambiente, nomeadamente o acesso fcil a alimentos de alta densidade energtica associado a estilos de vida com escassa actividade fsica. No entanto, estudos epidemiolgicos que demonstram a agregao familiar deste sndrome sugerem que factores genticos que condicionam insulino-resistncia possam ter uma influncia nos efeitos do ambiente sobre o aumento das manifestaes do sndrome metablico1,2. Os estudos a decorrerem com o objectivo de identificar os genes baseada nos conhecimentos actuais da cadeia de sinalizao da insulina, desde a sua ligao ao receptor at activao do transporte da glicose4. A insulina ao ligar-se ao seu receptor na membrana celular, estimula a autofosforilao da poro intracelular da subunidade beta, que por sua vez induz a fosforilao ao nvel de resduos de tirosina de um segundo mensageiro - o Substrato do Receptor da Insulina (IRS), que actua como intermedirio entre o receptor de insulina e outros substratos intracelulares, como o fosfatidilinositol 3-cinase, activando-os. Inicia-se ento uma cascata de fosforilaes com consequente activao de protenas citoplasmticas, que permite a translocao de transportadores da glicose insulino-dependente 4 (GLUT4) do citoplasma para a membrana e concomitantemente a entrada de glicose para o fludo intracelular. Os principais genes que podem estar implicados na patognese da insulino-resistncia so: o gene do receptor da insulina, os genes do IRS-1 e 2, o gene do PI 3-cinase e o gene do GLUT44,5. Estudos em animais transgnicos sugeriram que mutaes com inactivao do gene do receptor da insulina causa um sndroma de insulino-resistncia grave com atraso de crescimento intra-uterino e morte ps-natal precoce. Os animais com deleco do gene IRS-1 desenvolvem insulino-resistncia mas no hiperglicemia e a deleco do gene

Causas genticas

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IRS-2 causa um fnotipo idntico ao da diabetes tipo 2 humana4. Quando a pesquisa de mutaes destes genes candidatos aplicada em humanos com insulino-resistncia constata-se que as mutaes do gene do receptor da insulina com inactivao do mesmo ocorrem em sndromes muito raros com insulino-resistncia grave e incompatveis com a vida, como o leprechaunismo e o sndrome de RabsonMendenhall. As mutaes do gene do IRS-1 e 2, ocorrem com igual frequncia em populaes com insulino-resistncia e populaes normais, ou seja, no concordantes com os dados obtidos em animais de laboratrio. As mutaes do gene do PI 3-cinase so difceis de pesquisar por existirem mltiplas isoformas no homem. Em relao a outros genes candidatos, como o GLUT 4, os dados so ainda escassos3,4,5. Pode concluir-se que embora parea existir um substrato gentico para a insulinoresistncia, no existem ainda dados definitivos que nos permitam afirmar qual o gene ou genes implicados nesta entidade patolgica2,5.

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Manual sobre Insulino-resistncia

Insulino-resistncia e iatrogenia

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Insulino-resistncia e iatrogenia
Cludia Horta
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio

Na prtica clnica, so utilizados vrios frmacos que podem induzir fenmenos de resistncia insulina, com implicaes metablicas mais ou menos importantes para o doente. Os corticosterides so os mais frequentemente implicados. Podem ter aco directa diminuindo o nmero de receptores de insulina e estimulando a produo de glicose heptica por gluconeognese1, ou actuar indirectamente aumentando a actividade da lipoproteno-lipase com o consequente aumento da captao de lpidos pelo tecido adiposo visceral2. No contexto de diminuio da aco da insulina, a mobilizao de lpidos est deficiente, pelo que o resultado a acumulao de gordura visceral. Por outro lado, os corticosterides aumentam a secreo de glucagon, hormona hiperglicemiante por excelncia, que naturalmente agrava o quadro de hiperinsulinmia e resistncia insulina3. Os progestativos aumentam a secreo de hormona de crescimento, mas o maior contributo para a insulino-resistncia advm do seu efeito glicocorticide4. O papel dos estrognios e androgenios no to claro. Apesar de alguns dados serem contraditrios, pensa-se que os estrognios no induzam insulino-resistncia clinicamente significativa1. Relativamente aos andrognios, bem conhecida a sua capacidade de reduzir a aco da insulina in vivo, diminuindo a ligao da insulina ao seu receptor e induzindo defeitos ps-receptor em mulheres com hiperandrogenismo1. Todavia, tanto os estrognios como os andrognios utilizados como forma teraputica em mullheres e homens com hipogonadismo e insulino-resistncia, demonstraram que facilitavam a mobilizao de lpidos e diminuam a acumulao de gordura visceral, pelo que contribuam para uma melhoria do sndrome2. Um estudo recente demonstrou que a Diabetes tipo 2 era seis vezes mais frequente em crianas tratadas com hormona de crescimento5. Sabe-se que o seu efeito antiinsulnico faz-se sentir no s na utilizao perifrica e heptica de glicose, como no aumento da liplise e libertao de cidos gordos livres, contribuindo para o quadro de insulino-reistncia. Alguns anti-hipertensores, como os diurticos, beta-bloqeantes selectivos e no selectivos e hiralazina, so passveis de induzir resistncia insulina, intolerncia glicose e dislipidemia6.

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Manual sobre Insulino-resistncia

Utilizados em menor escala, mas com repercusses no menos importantes, encontram-se os inibidores da protease retroviral usados no tratamento da infeco HIV, que diminuem de uma forma significativa a actividade do transportador de glicose GLUT4 e que com grande probabilidade sero a causa da lipodistrofia, dislipidemia, intolerncia glicose e Diabetes encontradas nestes doentes7. O interferon tambm demonstrou ser capaz de induzir resistncia insulina nos tecidos perifricos e esplncnicos em doentes com hepatite crnica activa8. A prpria insulina regula o seu receptor por um mecanismo de "feed-back" negativo, pelo que a hiperinsulinmia endgena ou exgena, um potente antagonista da sua aco1. Concluindo, numerosos frmacos so capazes de induzir fenmenos de insulinoresistncia mais ou menos acentuados, que num terreno susceptvel, se traduziro em repercusses metablicas mais ou menos importantes. Cabe ao clnico conhec-los e pesquis-los, sempre que a instituio teraputica tenha sido prioritria.

Insulino-resistncia e iatrogenia

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Manual sobre Insulino-resistncia

Insulino-resistncia e estilo de vida


Helena Cardoso
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio, Porto

Para alm dos factores genticos, tambm os factores ambientais parecem estar envolvidos na ocorrncia da resistncia insulina, da diabetes tipo 2 e dos restantes elementos da sndrome metablica, como o demonstra a natureza epidmica da obesidade e da diabetes tipo 2 a nvel mundial. A dimenso do problema em Portugal semelhante. Segundo um estudo patrocinado pela Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade, 49,6% da populao portuguesa tem excesso de peso e 14,4% tem obesidade1. Outro factor de preocupao o aumento da prevalncia da obesidade que se tem vindo a verificar nos ltimos anos, como ficou demonstrado num estudo realizado em mancebos presentes inspeco militar, em que se mostra que a prevalncia do excesso de peso aumentou de 8,1% para 18%. de 1960 para 19902. A nossa gerao provavelmente uma das mais sedentrias na histria do mundo e na verdade seria de espantar que com estas alteraes do estilo de vida no houvesse repercusses na prevalncia das doenas a que ns chamamos doenas da civilizao. interessante a correlao encontrada entre a sensibilidade insulina e o nmero de passos mdios dirios3. O aumento da prevalncia da obesidade, da resistncia insulina e da diabetes tipo 2 associado mudana de uma alimentao rica em gros, frutos e vegetais para uma alimentao de grande densidade energtica rica em gorduras e hidratos de carbono e alterao dos padres de actividade fsica com a mudana para um estilo de vida sedentrio, fisicamente inactivo, tem sido observado em diferentes populaes4,5. Demonstrou-se em animais a rpida induo de resistncia leptina e insulina provocadas pelo excesso de nutrientes, com colapso de todo o sistema da leptina e da sua capacidade de inibio do apetite, num processo sugestivo de facilitao do armazenamento de nutrientes sob a forma de reservas lipdicas6. Estes mecanismos estaro particularmente bem desenvolvidos nos individuos e animais predispostos ao ganho de peso e diabetes em consistncia com a hiptese do gentipo poupador7 e chamam a ateno para a importncia da preveno versus tratamento pela sua maior eficcia. Tambm a recente constatao de um risco aumentado de diabetes tipo 2 associado ao tabagismo materno durante a gravidez e ao tabagismo em jovem vem reforar a

Insulino-resistncia e estilo de vida

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importncia da mudana do estilo de vida em vrias vertentes8. Como mdicos, devemos ter sempre presente a dualidade do nosso papel: a nvel da micro-interveno e da macro-interveno. Na micro-interveno actuando a nvel do nosso doente, pensando sempre que mais fcil prevenir que tratar e, uma vez que a resistncia insulina surge antes do aparecimento dos restantes elementos da sindrome metablica torna-se importante identificar essas pessoas uma vez que o seu tratamento ter maior eficcia preventiva. Deve suspeitar-se de insulino resistncia perante a existncia de antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2, histria pessoal de diabetes gestacional, tolerncia alterada glicose ou sndrome de ovrio poliqustico e obesidade, principalmente obesidade visceral9. Nestes doentes as alteraes do estilo de vida com aumento da actividade fsica diria, aumento da ingesto de fibras e a obteno de um peso saudvel so atitudes prioritrias devendo ser bem explicadas ao doente as implicaes de atingir este objectivo na alterao da histria natural da doena. Devemos tambm tentar intervir a nvel da famlia do nosso doente demonstrando que cada um de ns individualmente tem de tomar medidas para se proteger e proteger a sua famlia lutando contra a criao e manuteno de hbitos que a sociedade actual estimula e pressiona a adquirir e que vo desencadear ou facilitar todo um processo metablico dirigido reserva de nutrientes que numa poca de abundncia nutricional e de sedentarismo vai ser altamente prejudicial. A nvel da macro-interveno devemos actuar com a conscincia que cada um de ns deve tambm tentar intervir socialmente tentando lutar contra este estado de coisas. Para impedir que a anunciada pandemia de obesidade e de diabetes tipo 2 se torne realidade urgente que em cada pas as autoridades de sade lancem campanhas para promover mudanas do estilo de vida e dos hbitos nutricionais10,11. campanhas estas que para serem eficazes tero de ser acompanhadas de intervenes a nvel da poltica dos transportes, da educao, das obras pblicas, com aces concertadas visando combater o sedentarismo - e estas aces, se bem publicitadas, sero bem recebidas pela populao. S com este tipo de interveno conseguiremos impedir o aumento galopante das doenas da civilizao: a obesidade, a diabetes, as doenas cardiovasculares11. Torna-se urgente criar organismos estatais de promoo da sade e controlo e preveno das doenas crnicas, tal como j h noutros pases, organismos esses que estando sensibilizados para as medidas sociais que conduzem preveno destas e de outras doenas, intervenham em prol da adopo deste tipo de medidas. H urgncia em desenvolver planos globais e nacionais para preveno da obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e toda a sndrome metablica.

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Insulino-resistncia e comorbilidades

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Insulino-resistncia e obesidade

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Insulino-resistncia e obesidade
Helena Cardoso
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio

A associao entre obesidade e resistncia insulina parece corresponder a uma relao de causa efeito. Um dado a favor o facto de, quer nos modelos de experimentao animal, quer no Homem, o aumento de peso diminuir a sensibilidade insulina e a perda de peso aument-la, com repercusses tambm a nvel da tolerncia glicose1,2. O mecanismo subjacente a esta relao porm discutvel. Os cidos gordos livres parecem constituir uma importante ligao entre obesidade, resistncia insulina e diabetes mellitus. Os cidos gordos elevados provocam resistncia insulina a nvel heptico e perifrico3,4,5. Os mecanismos possveis para esta relao entre a resistncia insulina e o nvel plasmtico de cidos gordos livres so a inibio da fosforilao e do transporte da glicose e a diminuio da actividade da sintase do glicognio muscular6. Os cidos gordos livres tambm estimulam a secreo de insulina nos indivduos no diabticos7, compensando assim a resistncia perifrica insulina que eles prprios medeiam. Outros autores propem como explicao para a hiperinsulinemia uma reduo da captao de insulina pelo figado em resultado da sua exposio a nveis elevados de cidos gordos livres8. Boden defendeu que nos indivduos predispostos geneticamente diabetes tipo 2 os cidos gordos livres seriam incapazes de promover uma secreo de insulina capaz de compensar o aumento da resistncia insulina, o que resultaria em hiperglicemia9,10. Vrios autores demonstraram uma associao entre as reservas aumentadas de triglicerdeos intramusculares e a diminuio da sensibilidade muscular insulina medida pela determinao da sntase de glicognio estimulada pela insulina, e os ndices de resistncia insulina determinados pelo clamp euglicmico11. O estudo cardiovascular de Quebec Cardiovascular Study demonstrou a associao da obesidade visceral com a hiperinsulinemia, a resistncia insulina, a hipertrigliceridemia, o aumento da concentrao da apolipoprotena B, o aumento da proporo das LDL pequenas e densas e a diminuio das concentraes do colesterol HDL. Das variveis estudadas foi a apolipoprotena B a que se correlacionou mais fortemente com a doena cardaca isqumica12,13,14. Perante a frequente observao de nveis de colesterol total muito prximos do normal em doentes com obesidade visceral, com histria de doena cardaca isqumica, Desprs descreve uma trada aterognica de que fazem parte a hiperinsulinemia, o aumento das partculas LDL pequenas e densas e o aumento da apolipoprotena B, associada a risco aumentado de doena coronria mesmo na ausncia dos factores de risco clssicos como a diabetes tipo 2, a hipercolesterolemia e a hipertenso15,16. O nvel dos triglicerdeos de jejum de 12 horas (>180mg/dl)

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associado ao permetro da cintura (>90cm) tem demonstrado boa capacidade par identificar esta trada metablica aterognea em homens17. A importncia do permetro da cintura na identificao da obesidade visceral resulta de ser o parmetro antropomtrico com maior correlao com a rea de tecido adiposo visceral medida por TAC ou RM. A OMS e a SPEO consideram os valores de 80 e 88 cm na mulher e de 94 e 102 cm no homem indicadores de dois nveis crescentes de risco. A associao da hipertrigliceridemia ao aumento do permetro da cintura ser um fentipo identificador de obesidade/excesso de peso de alto risco. de salientar a importncia da resistncia insulina como factor de risco cardiovascular chamando a ateno para os diferentes fentipos que o sndrome metablico pode apresentar, o permetro da cintura devendo ser usado como um parmetro vital a medir em todos os doentes pela sua capacidade de identificar a obesidade visceral e de monitorizar a sua modificao no tempo.

Insulino-resistncia e alteraes do metabolismo glicdico

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Insulino-resistncia e alteraes do metabolismo glicdico


J. Sequeira Duarte
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz

A resistncia insulina e a falncia da clula do pncreas, representam as duas caractersticas mais marcantes da diabetes tipo 2 relacionada com a obesidade, mas no ainda claro como decorrem estas duas perturbaes. H no entanto um crescente nmero de provas que indicam que estas duas alteraes podem resultar, pelos menos em parte, de uma modificao da normal dinmica dos lpidos. Foi proposto que o problema inicial, presumivelmente de origem gentica, seja um defeito na via da leptina de que resulta uma diminuio do tonus simptico do SNC e a reduzida capacidade dos tecidos perifricos para oxidar os cidos gordos livres (FFAs). Recentemente foi isolada uma protena desta famlia, denominada Resistina, num modelo experimental com troglitazona. Os autores reclamam que a resistina pode explicar a etiopatogenia do sindrome metablico mas este trabalho precisa de ser confirmado e desenvolvido. Neste modelo, a concomitante produo de acyl-CoA (LC-CoA) de longa cadeia na clula muscular, para a qual a acumulao de gordura no interior das clulas musculares um marcador indirecto, interfere com a captao de glicose mediada pela insulina e produz Insulino-Resistncia. Paralelamente a reduo do tonus simptico na clula b causa hipersecreo de insulina que compensa a Insulino-Resistncia, muscular mas tambm promove a excessiva acumulao de gordura no fgado, em conjunto com a produo excessiva de VLDL e o aparecimento de hipertrigliceridemia. A maior captao de FFA das VLDL pelo msculo e a deposio de gordura exacerba a insulinoresistencia e leva obesidade. A certa altura a gordura torna-se refractria ao efeito antilipoltico da insulina, pelo que os nveis circulantes de FFA comeam a subir. Isto agrava o grau de hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e a resistncia muscular insulina, e tambm reduz a capacidade da insulina para suprimir a produo heptica de glicose, conduzindo assim tolerncia diminuda glicose (IGT). Nos indivduos geneticamente predispostos, suspeita-se que a exposio crnica da clula do pncreas aos FFA prejudicial sua funo e tem um papel importante na progresso de IGT para um quadro completo de diabetes tipo 2. As provas que suportam este modelo tm algum valor. Daqui resulta que qualquer estratgia que reduza a sobrecarga de lipdios no msculo, fgado e nas clulas b possa conduzir a salutares efeitos nas perturbaes metablicas da diabetes tipo 2.

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A resistncia insulina sobre os tecidos alvo traduz-se por um aumento da produo heptica de glicose (tambm aumentada pela hiperglucagonmia) e uma diminuio da sua utilizao muscular. 0 aumento da lip6lise no tecido adiposo provoca um aumento da produo de cidos gordos livres cuja oxidao estimula a neoglucognese heptica e inibe a utilizao muscular da glicose. No est provado que a resistncia insulina o primeiro defeito da Sndrome metablica. Um defeito gentico (X) ainda no identificado dever ser o problema inicial.

Insulino-resistncia e hipertenso arterial essencial

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Insulino-resistncia e hipertenso arterial essencial


Jos Silva Nunes
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral

1) Hipertenso arterial (HTA) essencial como componente da sndrome de insulinoresistncia (IR) A HTA essencial constitui um dos componentes da sndrome de IR, conforme descrito por Reaven em 1988. Contudo, a primeira descrio de aumento dos nveis de insulina na HTA foi efectuada por Welborn na revista "Lancet", em 1966. Vrios estudos posteriores demonstraram a associao presente entre os nveis de insulina, no s com os nveis tensionais (uma duplicao nos nveis de insulina associa-se a um aumento mdio de 31% nos nveis tensionais sistlicos e de 25% nos diastlicos), mas tambm com outros factores de risco cardiovascular (triglicridos, HDL-colesterol, cido rico, fibrinognio, PAI-1, ...). Contudo, s em 1987, Ferrannini demonstrou um aumento do grau de IR, em doentes hipertensos, recorrendo tcnica padro (clamp euglicmico hiperinsulinmico); foi demonstrado que os doentes hipertensos apresentavam uma reduo mdia de 37% de sensibilidade insulina, comparativamente aos controlos. Foi tambm demonstrado que filhos, normotensos, de doentes com HTA essencial apresentam j uma reduo mdia de 15% na sensibilidade insulina, reduo esta semelhante verificada em filhos, normoglicmicos, de doentes com diabetes mellitus tipo 2. Estes dados comprovam o papel da hereditariedade na transmisso do estado de IR e que este estado precede o aparecimento da HTA. Apesar da correlao comprovada entre IR e HTA, a HTA essencial uma condio multifactorial e nem todos os doentes com HTA essencial se apresentam com IR, nem todos os doentes com IR tm HTA. A questo que persiste saber se a IR, em indivduos geneticamente predispostos, induz o desenvolvimento de HTA ou se IR e HTA so o resultado de um factor etiopatognico comum que induza as duas condies, eventualmente, com desfasamento temporal. 2) Mecanismos etiopatognicos Em indivduos com IR, e geneticamente predispostos, vrios mecanismos so sugeridos como tendo um papel etiopatognico no desenvolvimento da HTA: a) hiperactividade adrenrgica; b) aco anti-natriurtica por aumento da reabsoro de sdio, a nvel do tubo contornado proximal nveis aumentados de aldosterona (secundrios hiperactividade adrenrgica e, possivelmente, devido ao efeito dos nveis aumentados de amilina a nvel do sistema renina-angiotensina-aldosterona)

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reduo da secreo de pptido natriurtico auricular; c) hiperactividade do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal; d) hipersensibilidade ao sal ingerido na dieta; e) reduo na sntese de prostaglandinas vasodilatadoras; f) vasoconstrio secundria ao aumento do clcio intracelular (a IR conduz estimulao da bomba Na+/H+ e inibio da actividade da Na+-K+-ATPase e da Clcio-ATPase ). Contudo, embora estes mecanismos possam explicar a elevao dos nveis tensionais, no so os responsveis pela manuteno crnica daqueles. A HTA mantida deve-se, possivelmente, ao aumento da resistncia vascular perifrica (RVP) induzida pela aco trfica de vrios factores e pela disfuno endotelial. A insulina, bem como vrios outros factores de crescimento, actua a nvel da parede vascular, resultando na hipertrofia desta e aumento da relao parede / lmen. Por outro lado, a disfuno endotelial com comprometimento da secreo de substncias vasodilatadoras, como o xido ntrico, e aumento na secreo de factores vasoconstritores, como a endotelina, perpetua uma RVP aumentada e subsequente aumento dos nveis tensionais. 3) Implicaes na teraputica da HTA no doente com SIR Se a HTA induzida pela IR, bvio que a melhoria do estado de IR, conduz a uma melhoria da HTA. Estudos tm demonstrado uma reduo dos nveis tensionais proporcional reduo do grau de IR, independentemente da reduo do peso corporal. A adopo de medidas bsicas de teraputica, como a dieta e o exerccio fsico, conduzem, por si s, reduo dos nveis tensionais e da insulinmia, em doentes com grau significativo de IR. Alm destas medidas, a introduo de teraputica com biguanidas ou tiazolidinedionas conduz a uma adicional melhoria da sensibilidade insulina e, assim, favorece a reduo dos nveis tensionais. Se, nestes indivduos, a introduo das medidas bsicas de teraputica para combater a IR e a HTA (dieta, exerccio fsico e restrio salina), junto com a teraputica especfica para reduo da IR, no so suficientes para normalizar os nveis de tenso arterial, h que recorrer teraputica com agentes hipotensores. Um dos principais elos de ligao entre a IR e a HTA parece residir na disfuno endotelial. Uma teraputica hipotensora que melhorasse, tambm, a funo do endotlio pareceria ter um duplo efeito benfico; tal objectivo conseguido com os inibidores da enzima de converso da angiotensina. Em relao aos restantes grupos de agentes hipotensores, existe alguma variabilidade quanto ao nvel de interferncia sobre o grau de IR, sendo consensual a contra-indicao relativa do uso de diurticos tiazdicos, nestes doentes.

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Insulino-resistncia e dislipidemia

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Insulino-resistncia e dislipidemia
Isabel Palma
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio

Insulinoresistncia e hiperinsulinemia associam-se muitas vezes com outros factores de risco vascular, condicionando um risco elevado de doena coronria. Entre estes factores de risco inclui-se: a obesidade visceral, a hipertenso arterial, a intolerncia glicose, a dislipidemia e as alteraes da coagulao. O facto do metabolismo de todas as lipoprotenas estar interrelacionado, leva a que alteraes em uma ou duas lipoprotenas expliquem o perfil lipdico que caracteriza a insulinoresistncia (fig. 1). Os trs componentes major da dislipidemia que ocorre na insulinoresistncia so: 1. aumento dos nveis plasmticos de triglicerdeos (TG). 2. diminuio das lipoprotenas de alta densidade (HDL). 3. alterao na composio da lipoprotena de baixa densidade (LDL) . A hiperinsulinemia e a obesidade central que tipicamente acompanham a insulinoresistncia contribuem para a excessiva produo heptica de lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL). As VLDL so constitudas por um ncleo lipdico (80-95% TG e 2-7% colesterol) rodeado por fosfolipidos, colesterol livre e apoprotenas (apo) (B 100, CI, Cll, Clll, e apo E). Ento, as alteraes metablicas da insulinoresistncia que levam excessiva produo de partculas VLDL so: 1. aumento dos nveis plasmticos de cidos gordos livres e glicose, os quais regulam a produo de VLDL a nvel heptico (aumento da produo de VLDL). 2. aumento dos nveis de TG no fgado, que inibem a degradao de apo B, a qual tem como papel principal transportar lipdeos para fora do fgado. 3. diminuio dos nveis de lipoprotena lpase (LPL). Esta enzima sintetizada no tecido adiposo e muscular e actua na liplise das lipoprotenas ricas em TG. A sua diminuio leva a diminuio da "clearance" destas partculas. 4. aumento da sntese de apo CIII (componente apoproteico major das VLDL). Esta apo interfere com a aco da LPL, diminuindo-a e interfere com a captao dos remanescentes VLDL por intermdio dos receptores hepticos das LDL. Como resultado final temos aumento de lipoprotenas ricas em TG. As HDL so constitudas por 5-10% TG, 15-25% colesterol, 20-30% fosfolipidos e por uma variedade de apoprotenas (apo AI, II, IV, Apo CI, II, III, e Apo E). Apesar dos mecanismos que regulam o metabolismo da HDL no serem completamente conhecidos, a diminuio do potencial aterognico levada a cabo por estas lipoprotenas por todos incontestvel.

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Os mecanismos que na insulinoresistncia podem levar a diminuir as HDL so: 1. alterao da liplise de partculas VLDL, que impede o transporte de apo e fosfolipidos das lipoprotenas ricas em TG para as HDL. 2. troca de ster de colesterol das HDL por TG das VLDL. 3. aumento da actividade da lpase heptica (aumento da "clearance" das HDL). 4. alterao na funo heptica com diminuio da produo de apo A1 e/ou diminuio da secreo heptica de partculas HDL nascentes. As partculas LDL so constitudas por colesterol 40 a 50% (70% do qual est esterificado), 5 a 15% TG e 20 a 25 % de fosfolipidos. A apo caracterstica, quase exclusiva, a apo B100. As LDL so caracterizadas por heterogenecidade na densidade, tamanho e composio. Vrios estudos tm demonstrado que doentes com insulinoresistncia tm caracteristicamente partculas LDL pequenas e densas (tipo B), as quais esto depletadas de steres de colesterol e enriquecidas de apo B. A associao de insulinoresistncia e dimetro de partculas LDL no se relaciona directamente com os nveis de insulinemia mas com alteraes do metabolismo lipdico. Os mecanismos envolvidos na formao das LDL pequenas e densas so: 1. troca de steres de colesterol das LDL por TG das VLDL. Produo de partculas LDL ricas em TG que podem sofrer liplise transformando-se em partculas pequenas e densas. 2. alterao no metabolismo das VLDL, levando produo de partculas LDL depletadas de colesterol. Vrios estudos tm demonstrado que nveis elevados de fibrinognio e alteraes da fibrinlise, so mais frequentes em diabticos que no diabticos e que o estado de insulinoresistncia mais que hiperinsulinemia per si que se relaciona com a hiperfibrinogenemia. Os nveis de inibidor do activador do plasminognio (PAI 1) correlacionam-se com a quantidade de gordura visceral e esto aumentados na insulinoresistncia. Todos os componentes da trade aterognica (aumento TG, diminuio HDL, LDL tipo B), e as alteraes protrombticas (aumento do fibrinognio, aumento do PAI -1), esto relacionadas com a insulinoresistncia e promovem independentemente o desenvolvimento de aterotrombose

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Preveno e tratamento

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Actividade fsica (AF) e insulino-resistncia (IR)

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Actividade fsica (AF) e insulino-resistncia (IR)


J. L. Themudo Barata
Laboratrio de Exerccio e Sade da Faculdade de Motricidade Humana de Lisboa

Plano e objectivos deste captulo Dado que este livro se centra na IR em concreto e no na diabetes em geral, no se analisaro as especificidades da AF nos diabticos, como sejam os necessrios ajustes da alimentao, das doses e locais de administrao dos frmacos antes da AF, nem os problemas especiais que vrias das complicaes da diabetes, como as cardiovasculares, o p diabtico, a disautonomia, etc., levantam prtica fsica. As normas orientadoras em relao AF nestas situaes podem ser encontradas em literatura nacional1 e internacional11. Este captulo centra-se em 4 pontos: 1. Anlise sumaria dos mecanismos directos da AF na sensibilidade insulina. 2. Anlise sumaria dos mecanismos indirectos da AF na sensibilidade insulina, atravs dos seus efeitos na composio corporal e na massa gorda. 3. Dado que a IR o pilar central do sndroma metablico, cujos outros constituintes tambm so alvo dos benefcios de preveno primria e secundria da AF, mencionam-se os efeitos da AF nos outros componentes do sndroma metablico. 4. Discutem-se esquemas concretos de AFs mais indicadas nestes pacientes. Distinguem-se as vantagens da AF na preveno primria ou secundria da IR. 1. Efeitos directos da AF na sensibilidade insulina A AF determinante na sensibilidade do msculo esqueltico insulina, com as vantagens bvias que da resultam. O "Insulin-like effect of exercise" foi referido por John Ivy h mais de uma dcada. Indivduos treinados, sejam obesos ou normoponderais, tm insulinmias e concentraes de triglicridos intramusculares menores que os seus semelhantes sedentrios. Est demonstrada uma ntida correlao negativa entre hbitos de AF regular e incidncia de diabetes tipo 2, na qual a primeira alterao que surge a IR. Isto tanto claro em estudos clssicos, como o Nurses Health Study2 e o Physicians' Health Study3, como em estudos mais recentes4 e mostra a indiscutvel importncia dum estilo de vida activo na preveno primria da IR e, portanto, da diabetes tipo 2. Esperam-se para daqui a 2 anos dados de grande impacto do US Diabetes Prevention Program,5 em que numa grande populao a promoo de hbitos de AF ser comparada com a administrao de metformina.

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A captao muscular da glucose do sangue aumenta apenas nas horas seguintes a uma sesso de AF (last bout effect), o que demonstra a necessidade de a AF ser regular, de modo a perpetuar esta aco. Quer a insulina, quer a AF promovem a activao dos GLUT-4, os maiores transportadores transmembranrios de glucose, embora ainda no se saiba ao certo se a aco duma e outra sobre os GLUT-4 depende dos mesmos mecanismos intracelulares. Dado que tm efeitos aditivos na captao de glucose, admite-se que os seus mecanismos sejam diferentes6. 2. Efeitos indiretos da AF sobre a IR via aco sobre a gordura corporal A AF importante na mobilizao da massa gorda em geral e sobretudo da gordura abdominal profunda. Por outro lado, a IR proporcional ao excesso de massa gorda (MG), sobretudo abdominal profunda. So estas razes que levam a afirmar que nos indivduos com excesso de MG e obesos, estes efeitos indirectos da AF sobre a sensibilidade insulina so mais sensveis que os seus efeitos directos, referidos em 1. A descoberta recente da resistina, outra hormona produzida pelos adipocitos, vem consubstanciar estas relaes conhecidas de h longo tempo entre obesidade e IR7. A importncia da AF regular na manuteno do peso aps corrigido, ainda superior sua importncia na diminuio do peso, como tem sido repetidamente demonstrado8. 3. AF regular e outros constituintes do sndroma metablico A IR o pilar central do sndroma metablico. No sendo este o tema do presente trabalho, no queremos deixar de mencionar as vantagens provadas da AF regular sobre o perfil lipdico, a HTA, a diabetes de tipo 2 e em factores de risco trombogneos1. 4. AF necessria e esquemas concretos Os princpios que norteiam a AF na preveno ou correco da IR so os mesmos que a norteiam para a promoo da sade em geral. Os consensos actuais9,10 referem que Mnimos necessrios Grandes benefcios para a sade podem ser obtidos por pequenas doses de AF diria (ou quase), como 45 minutos de AF ligeira (voleibol recreativo, marcha lenta, etc), 30 minutos de AF moderada (marcha rpida), ou 15 minutos de AF um pouco mais intensa (corrida lenta ou marcha atltica). Daqui se deduz que a intensidade e a durao da AF necessrias so inversamente proporcionais. Esta AF total tanto pode ser contnua como fraccionada ao longo do dia e deve corresponder a um mnimo de 2000 Kcal semanais repartidas nos vrios dias, no mnimo de 5. No se pode dizer que seja pedir muito em termos de tempo, atendendo ao que est em jogo!!!. Em muitos estudos que constataram pouca eficcia do exerccio na reduo do peso ou da IR, uma razo frequente para esta concluso que em muitos casos ele realizado em doses insuficientes.

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A marcha tem vrias vantagens: acessvel a todos, logisticamente fcil, no tem riscos importantes, nomeadamente de baixo impacto osteo-articular. Com marcha conseguese fazer trabalho ligeiro, moderado ou intenso. fcil calcular o dispndio calrico da marcha com a equao seguinte: Kcal = Peso do indivduo em Kg x distncia em Km X 0,8. Por exemplo, um indivduo de 90 Kg ao fim de 5 Km ter gasto em mdia 90 X 5 X 0,8 = 360 Kcal. Equivalentes calricos para outras formas de AF podem ser preditos por equaes similares ou por diversas tabelas11,12. Ligeiras vantagens adicionais na sade e na condio fsica podem ser obtidas com o aumento destas cargas, quer em termos de tempo e/ou de intensidade, dado que os benefcios da AF so dose-dependentes at certo limite. Nos indivduos com excesso de peso ou obesidade, a sua m condio fsica e/ou comorbilidades da obesidade aconselha intensidades de esforo mais baixas devendose privilegiar a quantidade de AF (durao e regularidade) em detrimento da intensidade. Quando o objectivo emagrecer, e em termos de marcha rpida, o ideal que ela seja de 1 hora por dia. A AF e o plano alimentar em conjunto devem proporcionar um dfice energtico dirio de 500 a 1000 Kcal, de modo a ter perdas ponderais semanais de 0,5 a 1 Kg, que so adequadas na maioria dos casos. Papel dos exerccios de fora Idealmente, ao tipo de trabalho anterior devem associar-se, pelo menos 2 vezes por semana, estes exerccios, popularmente designados de musculao, sobretudo nas mulheres devido ao seu maior risco de osteoporose. Quando os exerccios de fora se inserem num programa de emagrecimento tm caractersticas prprias. Este tipo de trabalho vai complementar os efeitos obtidos pelo treino aerbio geral11 mas no imprescindvel. AF contnua ou fraccionada? A partir da dcada de 80 constatou-se que os benefcios sobre a sade duma AF contnua ou fraccionada ao longo do dia eram iguais. Dados mais recentes do Center for Disease Control dos EUA voltam a valorizar a AF contnua, como se afirmava nas dcadas de 60 e 70, sobretudo para emagrecer9. AF espontnea (informal) ou organizada (formal)? A prtica de AF programada (programa de marcha, ida ao ginsio, etc.) no dispensa um estilo de vida activo durante o dia, (actividades profissionais, ldicas e familiares da vida diria, tais como deslocarse a p no e/ou para o trabalho, passear os animais, bricolage, passatempos familiares activos, etc.), havendo uma relao inversa entre as necessidades de cada uma destas formas de AF, conforme a importncia da outra.

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A alimentao no sndrome de insulinoresistncia


M. Joo Oliveira
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Pedro Hispano

Nos ltimos 30 anos verificou-se uma mudana acentuada nos hbitos alimentares da populao portuguesa quer no que diz respeito a valores quantitativos consumo calrico quer qualitativos. Portugal (juntamente com a Grcia) actualmente o pas europeu com maior consumo calrico mdio dirio por pessoa. ainda de salientar nestes anos, o consumo crescente de protenas e gorduras animais em contraste com o acentuado decrscimo no consumo do azeite. Paralelamente quase 30% da populao portuguesa apresenta um IMC superior a 27 Kg/m21. A alimentao um elemento crucial no campo da preveno e tratamento do S. de Insulinoresistncia ( e de todos os seus componentes, individualmente). Idealmente esta preveno e a "educao alimentar" deveriam iniciar-se nos primeiros anos de vida pois, mais tarde, a prescrio de um plano alimentar pode implicar uma alterao radical de hbitos j enraizados. O sucesso a longo termo das chamadas "dietas" baixo atendendo a que a aderncia vai diminuindo com o passar do tempo e assim essencial "individualizar" e "negociar" em lugar de prescrever. Ou seja, na elaborao de um plano alimentar nunca devem ser esquecidas as preferncias alimentares pessoais, certos factores culturais, sociais, educacionais e econmicos. Por vezes revela-se suficiente alterar o tipo de alimentao como, por exemplo, conseguir uma reduo do consumo de gorduras2. Os objectivos da interveno nutricional no S. de Insulinoresistncia podero consistir em: Reduzir o aporte calrico em caso de excesso de peso ou obesidade, contribuindo para a reduo da insulinoresistncia; Fraccionar a ingesto alimentar ao longo do dia de forma a proporcionar uma maior saciedade e reduzir as oscilaes glicmicas no doente diabtico; Reduzir a ingesto de gorduras e aumentar o consumo de hidratos de carbono complexos (ricos em fibras solveis, com baixo ndice glicmico) reduzindo assim os nveis de glicemia, insulinemia e de lipdeos plasmticos e o risco de doena cardiovascular3; Reduzir o consumo de sdio melhorando o controlo da HTA; Na prtica: 1. Nmero de refeies: A alimentao deve ser fraccionada ao longo do dia, evitando longos perodos de jejum alternados com refeies abundantes e densamente calricas. Geralmente e

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dependendo das necessidades energticas e da actividade do indivduo recomendamse 3 refeies principais e 3 ou 4 snacks. imprescindvel repartir a ingesto dos hidratos de carbono por estas refeies. 2. Aporte calrico: A ingesto calrica dever ser individualizada de acordo com a actividade fsica e com o ndice de massa corporal (IMC). Apesar de ser rara a utilizao de dietas de muito baixo valor calrico (menores que 1000 Kcal/dia) sabe-se que a restrio calrica melhora a sensibilidade insulina ( e o controlo da diabetes - efeito este independente da perda de peso?) e reduz o nvel de cidos gordos livres circulantes4. 3. Composio alimentar: De uma forma simples e elementar a ingesto calrica diria divide-se em: Hidratos de carbono - 50 - 60% do valor calrico total; Protenas - 15 - 20% do valor calrico total; Lpidos - at 30% do valor calrico total, dos quais os saturados devem ser <= 10% e os polinsaturados <= 10%. Hidratos de carbono Da classe dos hidratos de carbono enfatiza-se a ingesto dos polissacridos, nomeadamente H.C. complexos ( como cereais, legumes e leguminosas) que pela sua digesto mais lenta conduzem a menores variaes da glicemia, produzem um efeito maior de saciedade e concorrem para a diminuio do colesterol LDL. Os monossacridos e tambm os dissacridos caracterizam-se pela sua absoro mais rpida conduzindo a picos de glicemia ps prandiais. Enquanto a glicose e a sacarose esto contra indicados, a frutose e a lactose se ingeridos em quantidades convenientes e associados aos polissacridos tm pouco efeito na elevao da concentrao plasmtica da glicose5. Na elaborao dum plano alimentar com vista preveno ou tratamento do sndrome de insulinoresistncia parece importante atender-se ao ndice glicmico dos alimentos alimentos com baixo ndice glicmico esto associados ao aumento do colesterol HDL, aumento da sensibilidade insulina e reduo do risco de aparecimento da diabetes tipo 2. sabido que a resposta ps-prandial da glicemia e insulinemia depende da quantidade de H.C. ingeridos, da sua velocidade de absoro e tambm do seu ndice glicmico. So exemplos de H.C. com baixo ndice glicmico: lentilhas, algumas massas, po de farinhas no refinadas e os frutos so preferidos aos respectivos sumos6,7,8,9.

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Proteinas As proteinas da dieta so necessrias para a manuteno da massa magra, contudo as proteinas esto continuamente a ser sintetizadas e degradadas e os amino-cidos resultantes podem ser reciclados, embora de forma incompleta, o que origina que o valor e a ingesto proteica dirias so geralmente superiores ao mnimo necessrio. A ingesto recomendada de 0.8 1.0 gr de protena / Kg peso / dia o que representa 56 gr. de protena dia num homem de 70 kg ou 11% da energia calrica total numa dieta de 2000 Kcal / dia. Nas crianas e jovens em crescimento e nos idosos o aporte dirio eleva-se para 1.0 1.25 gr / Kg peso. Em caso de insuficincia renal recomenda-se uma restrio proteica (0.6 0.8 gr /kg /dia) que poder retardar a progresso da doena. A ingesto de proteinas de origem animal ter de ter em conta a possibilidade de aporte simultneo de gordura animal, nomeadamente de colesterol (com propriedades aterognicas). Por outro lado, no diabtico, a ingesto proteica isolada no conduz a aumento da glicemia plasmtica e beneficia a insulino-secreo se conjunta com hidratos de carbono5. Lpidos A restrio da gordura da dieta resulta em perda de peso e restringir as gorduras saturadas (essencialmente gorduras slidas de origem animal muito ricas em colesterol) para menos de 10% do valor calrico total tem um efeito benfico no nvel de lipidos e na sensibilidade insulina10. Um estudo realizado em indivduos saudveis mostrou que uma dieta rica em gordura monoinsaturada melhora a sensibilidade insulina quando comparada a uma com predomnio de gorduras insaturadas. Contudo, este efeito benfico desaparece se a ingesto total de lipidos excede 38% do valor calrico total dirio8. menos evidente como a percentagem das gorduras poliinsaturadas (essencialmente leos de origem vegetal) duma dieta pode afectar os nveis plasmticos de lipidos e glicose, contudo de consenso que esta no ultrapasse 10% do valor calrico total. Logo, as gorduras monoinsaturadas (azeite, leo de amendoim) devem representar pelo menos 10% do valor calrico da dieta. Os cidos gordos omega 3 so o principal constituinte dos leos de peixe de gua fria. Reduzem os triglicerdeos e parecem diminuir a trombogenicidade e melhorar a

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actividade plaquetria, contudo elevam o colesteroal LDL e no tm efeito no controlo glicmico. Devem ser utilizados como suplemento apenas naqueles casos em que no se consegue controlar os triglicerdeos11. Alcool Poucas vezes e em pequenas quantidades ou nunca? Sabe-se que a ingesto regular em pequenas quantidades de alcool eleva o colesterol HDL e a secreo de insulina estimulada pela glicose e reduz a gluconeogenese heptica reduzindo a insulinoresistncia. Contudo, o alcool responsvel pela elevao dos triglicerideos, implica um maior consumo calrico e um maior risco de hipoglicemias principalmente no diabtico insulinotratado. O seu uso deve ser ponderado e criterioso5,12. Micronutrientes - vitaminas e anti-oxidantes No h necessidade de suplementao vitaminica desde que a dieta seja variada e equilibrada e o seu uso restringe-se a casos especficos de dfice ou outros como grvidas, lactantes, lactentes e pessoas em dietas hipocalricas com ingesto de menos de 1200 Kcal/dia. Os anti-oxidantes como a vitamina E e C e os carotenoides neutralizam os radicais livres prevenindo processos oxidativos de leso celular como os existentes na aterogenese. A vantagem da sua suplementao por rotina permanece em estudo5.

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Sindrome metablico estratgias de perveno

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Sindrome metablico estratgias de preveno


Elisabete Rodrigues
Servio de Endocrinologia do Hospital S. Joo - Porto

Num contexto internacional pode considerar-se o estado nutricional de grande parte da populao dos pases ocidentais como sendo bom. medida que a situao scioeconmica foi melhorando, tambm a sade e o estado nutricional melhoraram, visto que, o acesso aos alimentos tornou-se facilitado, deixando de existir problemas de sade por dfices energticos ou nutricionais. De facto, a esperana mdia de vida nunca foi to elevada como nos dias de hoje. Contudo este padro de vida elevado nas ltimas dcadas tambm criou novos problemas. Actualmente as doenas mais prevalentes nos pases industrializados so o cancro e as doenas cardiovasculares, ambas claramente relacionadas com o estilo de vida. O grande aumento, nos ltimos anos, destas e doutras doenas crnicas, incluindo o sndrome metablico, tornou imperativo o desenvolvimento de uma abordagem preventiva destas doenas, alm das medidas teraputicas. O sindrome metablico consiste no agrupamento no mesmo indivduo de vrios factores de risco cardiovascular, nomeadamente obesidade abdominal, dislipidemia caracterizada por aumento dos triglicerdeos e diminuio do colesterol HDL e hipertenso arterial. O denominador comum a estes factores parece ser a insulino-resistncia, e de facto em termos de fisiopatologia do sindrome metablico tem sido proposto que a insulinoresistncia parece ser o defeito primrio. Todavia tambm possvel que a insulinoresistncia possa ser secundria, por exemplo obesidade abdominal. Em geral a contribuio gentica para a insulino-resistncia da ordem dos 40% o que significa que os factores ambientes desempenham um papel mais importante que os factores genticos. Poder-se- concluir que para o desenvolvimento da insulinoresistncia predominam factores ambientes e que a obesidade, particularmente a gordura intra-abdominal desempenha um papel especfico. Por outras palavras, na maioria dos casos o sindrome metablico originado pelo estilo de vida excessivo das sociedades ocidentais, mas tende a desenvolver-se em indivduos geneticamente susceptveis. De facto, cada um dos componentes deste sindrome est relacionado com a dieta: obesidade (balano entre ingesto e dispndio energtico; densidade energtica); hipertenso arterial (obesidade; ingesto de sal); dislipidemia (obesidade; ingesto de gordura).

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Os avanos no conhecimento dos factores genticos responsveis pelo sindrome metablico podero ajudar na sua preveno. Porm, de momento, assume crucial importncia a promoo de um plano alimentar adequado, e a modificao do estilo de vida com aumento da actividade fsica e diminuio do sedentarismo, sem os quais no ser possvel evitar/ tratar a obesidade, que central no desenvolvimento deste sindrome. A abordagem em termos de preveno dever combinar esforos em 3 nveis diferentes: 1. Preveno universal ou medidas de Sade Pblica (dirigida a toda a populao) 2. Preveno selectiva (dirigida a subgrupos da populao com maior risco individual de desenvolver insulino-resistncia) 3. Preveno especfica (dirigida a indivduos de alto risco) Recomendaes gerais para a preveno do sindrome metablico: Actividade fsica regular, de preferncia diria Evitar sobrecarga ponderal, atravs da adaptao da ingesto calrica ao dispndio energtico; para a maioria das pessoas significa aumentar a actividade fsica diria e reduzir ingesto calrica. A ingesto de gordura no deve exceder 30% do valor calrico total; para a maioria das pessoas significa diminuir a ingesto de gordura e tal diminuio deve ser fundamentalmente atravs da reduo de cidos gordos saturados, os quais no devem ultrapassar 10% da energia ingerida. A ingesto de fibra deve aumentar para 25-30 g/dia A ingesto de acares refinados deve ser igual ou inferior a 10% da ingesto calrica, especialmente em dietas hipocalricas A ingesto de sal deve diminuir . 5-6 g/dia A ingesto de lcool deve ser moderada ou mesmo abolida Deve aumentar o consumo de hidratos de carbono complexos (po, massa, arroz, batata) Deve consumir-se diriamente alimentos de todos os grupos da pirmide alimentar Evitar modos de confeco com gordura (ex. fritos, molhos) A ingesto diria deve ser repartida por 3 refeies principais e 2 ou mais snacks

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Teraputica farmacolgica

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Teraputica farmacolgica
M. Helena Ramos
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio - Porto

Devido estreita correlao entre insulinoresistncia e hiperinsulinemia, devemos utilizar como teraputica farmacolgica, agentes que reduzam aumentem ou melhorem a aco intracelular da insulina e agentes que reduzam a hiperglicemia. Dentro destas aces, podemos dispr de trs tipos de frmacos biguanidas (metformina) inibidores da _ glicosdase (acarbose) e tiazolidinedionas. Biguanidas Desta classe farmacolgica, a nica de que dispomos actualmente a metformina comercializada sob as designaes de: "Risidon" cloridrato de metformina 850 mg/cp "Stagid" embonato de metformina 700 mg/cp_ 280 mg metformina "Glucophage" cloridrato de metformina 500 mg/cp A metformina tem vrios mecanismos de aco de que se destaca a diminuio da produo heptica de glicose, reduo do peso corporal e do hiperinsulinismo acompanhado de diminuio do inibidor do activador do plasminognio (PAI 1) e ainda a reduo dos triglicerdeos, colesterol total e LDL e aumento do colesterol HDL, o que se torna altamente benfico no tratamento da dislipidemia que acompanha a insulinoresistncia. A metformina est contra-indicada em casos de cetose, doena grave intercorrente, cirurgias, traumatismo grava, gravidez, aleitamento, insuficincia heptica, renal, respiratria ou cardaca. No caso de exames radiolgicos com contraste, deve suspender-se 48 horas antes da sua realizao por risco de acidose lctica. Os efeitos laterais so gastro-intestinais como diarreia, nuseas, sabor metlico, m absoro de vitamina B12 e folatos em teraputicas muito prolongadas e com deficiente aporte nutricional e muito raramente acidose lctica. Recomenda-se comear a teraputica com uma dose baixa a seguir s principais refeies, que se pode aumentar progressivamente at dose mxima de 2 a 2,5 g/dia. Inibidores da glicosdase Podemos dispr da acarbose em doses de 50 e 100 mg/cp ("Glucobay 50" e Glucobay 100") e do miglitol nas mesmas doses ("Diastabol 50" e Diastabol 100").

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O seu mecanismo de aco permite atenuar as elevaes da glicemia pst-prandial, diminuindo o estmulo pancretico e consequentemente o hiperinsulinismo. Como efeitos laterais apontam-se essencialmente os gastro-intestinais como dores abdominais, meteorismo, flatulncia e por vezes diarreia. Aconselha-se comear com uma dose baixa (50mg) no incio duma refeio principal que se vai aumentando semanalmente de acordo com as necessidades teraputicas at um mximo de 300 mg/d. Esto contra-indicados em doentes com doena inflamatria intestinal, ulcerao do clon, obstruo intestinal, hrnias abdominais, gravidez e aleitamento. Tiazolidinedionas So agentes sensibilizadores da insulina, estando o seu mecanismo de aco relacionado com o receptor gama activado de proliferao dos peroxizomas (PPAR_) de que so agonistas. O PPAR_ um receptor nuclear que se expressa sobretudo no tecido adiposo e em menor grau no msculo liso, fgado e outros tecidos. Actuam formando um complexo com o receptor do retinide X aumentando a transcrio de vrios genes sensveis insulina. Este mecanismo de aco induz a utilizao de glicose e cidos gordos pelo adipcito, promovendo a lipognese. Aumentam a glicognese e a utilizao perifrica da glicose, podendo ainda reduzir a produo heptica da glicose. Todas estas aces contribuem para a reduo da resistncia insulina. Conhecem-se vrios compostos qumicos deste grupo tais como a troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona e outros. A rosiglitazona est comercializada no nosso pas com a designao de Avandia na dose de 4 mg. Ao contrrio da troglitazona, no interfere com qualquer das enzimas do citocromo P450. Embora o risco da doena heptica seja baixo, recomendvel vigilncia analtica da funo heptica. Como efeitos laterais, temos cefaleias, dores musculares e reteno de lquidos. Pode aumentar o peso como consequncia do aumento de apetite que provoca.

Concluses

Concluses

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Concluses
Helena Cardoso
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo Antnio

preciso lanar a semente.... E ns mdicos temos a obrigao de a lanar e mais do que tratar, devemos prevenir, educar, mostrar as atitudes a tomar e as razes para o fazer. Para sermos eficazes nas nossas prescries temos de explicar os motivos, falar dos trabalhos que levaram a certas concluses e da a derterminadas prescries. O Grupo de Estudos da Insulino-resistncia (GEIR) da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo assume essa obrigao e lana este manual com o objectivo de sensibilizar os colegas para a Sndrome Metablica e para todo o risco cardiovascular que lhe est associado, para as manifestaes desta sndrome e para a sua identificao precoce, para a sua preveno. Tentar com um imenso esforo impedir os estragos que todo um estilo de vida da sociedade actual provoca tarefa muito dura. um trabalho rduo e inglrio. Tratar as sequelas desta sndroma, os ps-enfartes, as sequelas dos acidentes vasculares cerebrais desgastante. a chamada micro-interveno. No podemos porm esquecer-nos que s macro-inervenes podero melhorar este estado de coisas. Devemos pois sentirmo-nos mais prximos do poder e tentar intervir no sentido de levar a medidas globais que tenham como objectivo mudar o estilo de vida actual. E assim, sempre que qualquer um de ns possa intervir, tem a obrigao moral e social de o fazer. O GEIR est aberto a todos os colegas que connosco queiram colaborar...

ndice bibliogrfico

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Insulino-resistncia. O que ? Manuela Carvalheiro Himsworth HP Kerr RB. Insulin-sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus. Clin Sci 4:119, 152, 1939 Consensus Development Conference on Insulin Resistance. ADA. Diabetes Care, 21: 310-314, 1998 Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595-1607, 1988 Derek Le Roith, Yehiel Zick. Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabetes Care 24: 588-597, 2001 Shulman GI. Celular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 106: 171-176, 2000 Sensibilidade insulina: como medir Lus Raposo 1. DeFronzo RA,Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237: E214-E223. 2. Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR, Cobelli C. Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am J Physiol 1979; 236: E667-E677. 3. Caro JF. Insulin resistance in obese and nonobese man. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73 (4): 691695 4. Matthews DR, Hosker JP Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model , assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419. 5. Bonora E, Targher G, Alberiche M,Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monauni T, Muggeo M. Homeostasis Model Assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23:57-63. 6. Duncan MH, Singh BM, Wise PH, Carter G. A simple measure of insulin resistance. Lancet 1995; 346: 120- 121 7. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (7): 2402-2410. 8. Radziuk J. Insulin sensitivity and its measurement: structural commonalities among the methods. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (12): 4426-4433. Sndroma de insulinoresistncia, sndroma metablica: definies Sandra Paiva 1- REAVAN GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37:1595-1607, 1988. 2- REAVAN GM: Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol Rev, 75: 478-86, 1995. 3- MYKKANEN L, ZACCARO D, WAGENKNECHT L et al: Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes, 47:793-800, 1998. 4- BROOK RD, JULIUS S: Autonomic imbalance, hypertension and cardiovascular risk. Am J Hypertens, 13: 112, 2000. 5- WALLACE AM, MCMAHON AD, PACKARD CJ et al: Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study. Circulation, 25: 3052-56,2001. 6- Report of a WHO consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, 1999.

64

Manual sobre Insulino-resistncia

7- BALKAU B, CHARLES MA: Comment on the provisional report from the WHO consultation. Diab Med, 16: 442-3, 1999. Etiopatogenia da insulino-resistncia / hiperinsulinismo Martim Martins 1. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. DeFronzo RA, Ferrannini E. Diabetes Care 1991; 14: 173. Causas genticas Mariana Pereira Monteiro 1. Farooqi IS, ORahilly S.Recent advances in the genetics of severe childhood obesity. Arch Dis Child 2000;83:31-34 2. Frogel P .Genomic approach to obesity: understanding a complex syndrome. Ann Endocrinol 2000 Dec; 61 Suppl 6:50-55 3. Maffeis C. Aetiology of overweight and obesity in children and adolescents. Eur J Pediatr 2000 Sep; 159 Suppl 1 (4):S35-44 4. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, et al.The hormone resistin links obesity to diabetes.Nature 2001 Jan 18;409(6818):307-12 5. York D, Bouchard C.How obesity develops: insights from the new biology. Endocrine 2000 Oct;13(2):143-54 6. Wauters M, Considine RV, Van Gaal L. Human leptin: from na adipocyte hormone to na endocrine mediator.European Journal of Endocrinology(2000) 143 293-311 Insulino-resistncia e iatrogenia Cludia Horta 1. Henning Beck-Nielsen: Clinical disorders of insulin resistance. Text Book of Diabetes 2 Mellitus; vol 1: 531-549, KGMM,1992 2. Bjrntorp P , Rosmond R: Visceral Obesity and Diabetes. Drugs; 58(1): 13-18, 1999 3. Moller DE, Flier JS: Insulin resistance- mechanisms, syndromes and implications. N Engl J Med; 325(13): 938-46, 1991 4. Selmon PJ at all: Effects of progestin administration on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and glucose homeostasis in dogs. J Reprod Fertil; 51: 345-54, 1997 5. Cutfield at all: Growth hormone treatment and risk of Diabetes. Lancet; 355(9218): 1913-14, 2000 6. Chan JC at all: Drug induced disorders of glicose methabolism. Mechanisms and management. Drug Saf; 15(2): 135-57, 1996 7. Murata H at all: The mechanism of insulin resistance caused by HIV protease inibitor therapy. J Biol Chem; 275(27): 20251-4, 2000 9. Imana E at all: Interferon induces insulin resistance in patients with chronic active hepatitis C. J Hepatol; 28(2): 189-93, 1998 Insulino-resistncia e estilo de vida Helena Cardoso 1. Carmo I et al, Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 May;24 Suppl 1:S1-198 2. de Castro JJ, Aleixo Dias J, Baptista F, Garcia e Costa J, Galvao-Teles A,Camilo-Alves A. Secular trends of weight, height and obesity in cohorts of young Portuguese males in the District of Lisbon: 1960-1990. Eur J Epidemiol 1998 Apr;14(3):299-303. 3. Sato Y. Diabetes and life-styles: role of physical exercise for primary prevention. Br J Nutr 2000 Dec;84 Suppl 2:S187-90 4. Uauy R, Albala C, Kain J. Obesity trends in Latin America: transiting from under- to overweight. J Nutr 2001 Mar;131(3):893S-899S

ndice bibliogrfico

65

5. Mohan V, Shanthirani S, Deepa R, Premalatha G, Sastry NG, Saroja R; Chennai. Intra-urban differences in the prevalence of the metabolic syndrome in southern India -- the Chennai Urban Population Study (CUPS No.4). Diabet Med Apr;18(4):280-7, 2001. 6. Wang J., Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L. Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance. Diabetes 50 (12): 2786-91, 2001. 7. Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski W, Zhang PL, Considine RV. Leptin:the tale of an obesity gene. Diabetes 45:1450-1462,1996. 8. Montgomery SM, Ekbom A. Smoking during pregnancy and diabetes mellitus in a British longitudinal birth cohort. BMJ 2002, 324:26-7. 9. Rao G. Insulin resistance syndrome. Am Fam Physician. 15;63(6):1159-63, 1165-6, 2001. 10. Narayan KM, Gregg EW, Fagot-Campagna A, Engelgau MM, Vinicor F. Diabetes--a common, growing, serious, costly, and potentially preventable public health problem. Diabetes Res Clin Pract 2000 Oct;50 Suppl 2:S77-84 11. Simon D, Bourgeon M, Balkau B, Eschwege E, Charles MA. Insulin sensitivity and ethnic groups Diabetes Metab 2001 Apr;27(2 Pt 2):215-21 12. Seidell JC. Obesity, insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic. Br J Nutr 2000 Mar;83 Suppl 1:S5-8 Insulino-resistncia e obesidade Helena Cardoso 1. Williams G, Cardoso MH, Lee YC, Ball JM, Ghatei MA, Stock MJ, Bloom SR. Hypothalamic regulatory peptides in obese and lean Zucker rats. Clin Sci (Colch) 80(5):419-26, 1991. 2. Letiexhe MR, Scheen AJ, Grard PL et al. Post-gastroplasty recovery of ideal body weight normalizes glucose and insulin metabolism in obese women. J Clin Endocrinol Metab 80:364-9, 1995. 3. Fraze et al: Ambient free fatty acid concentration in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 61:807-811, 1985. 4. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng C-Y, Wu MS, Chen Y-D: Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate and insulin for 24 hours in patients with NIDDM. Diabetes 377:1020-1024, 1988 5. Foley JE: Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care 15:773-781, 1992 6. Boden G, Chen X, Mozzoli M, Ryan I. Effects of fasting on serum leptin in normal human subjects. J Clin Endocrinol Metab 81(9):3419-3423, 1996. 7. Unger RH. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications. Diabetes 44:863-870, 1995. 8. Peiris NA, Mueller RA, Smith GA et al: Splanchhnic insulin metabolism in obesity: influence of body fat distribution. J Clin Invest 78:1648-1657, 1986. 9. Boden G, Chen X: Effects of fat on glucose uptake and utilisation in patients with non-insulindependent diabetes. J Clin Invest 96:1261-1268, 1995. 10. Boden G, Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 46:310, 1997. 11. Pan DA, Lillioja S, Kriketos AD, Milner MR, Baur LA, Bogardus C, Jenkins AB, Storlien LH. Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action. Diabetes 46(6):983-8, 1997. 12. Desprs JP Lamarche B, Maurige P et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for , ischemic heart disease. N Engl J Med 334: 952-957, 1996. 13. Desprs JP The insulin resistance-dyslipidemic syndrome of visceral obesity:effect on patients`risk. . Obes Res 6,suppl 1:8S-17S, 1998. 14. Lamarche B, Lemieux S, Dagenais GR, Desprs JP .Visceral obesity and the risk of ischaemic heart disease:insights from the Qubec Cardiovascular Study. Growth Hormone & IGF Research. 8:1-8, 1998. 15. Desprs JP The metabolic triad of visceral obesity: an atherogenic condition. Int J. Obesity 22, . suppl.3:O94 S25,1998.

66

Manual sobre Insulino-resistncia

16. Despres JP Health consequences of visceral obesity. Ann Med 33(8):534-41, 2001. . 17. Despres JP Pascot A, Lemieux I. Risk factors associated with obesity: a metabolic perspective Ann , Endocrinol (Paris) 61 Suppl 6:31-38, 2000. Insulino-resistncia e alteraes do metabolismo glicdico J. Sequeira Duarte 1. Eriksson I, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989; 321: 337-43 2. Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, et al. Metabolic consequences of a family history of NIDDM: the Botnia Study. Evidence for sex-specific parental effects. Diabetes 1996; 45:1585-93 3. Groop L, Tuomi T. Non-insulin-dependent diabetes mellitus a collision between thrifty genes and an affluent society. Ann Med 1997; 29: 37-53 4. Widn E, Lehto M, Kanninen T, et al. Association between a polymorphism of the b3-adrenergic receptor gene and insulin resistance in Finnish nondiabetic subjects. N Engl J Med 1995; 333: 34851 5. Groop L, Kankuri M, Schalin-Thntti C, et al. Association between polymorphism of the skeletel muscle glycogen synthase gene and non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 328: 114 6. Orho-Melander M, Almgren P Kanninen T, et al. A paired sib-ling analysis of the Xbal polymorphism . in the muscle glyco-gen synthase gener. Diabetolog. Insulino-resistncia e hipertenso arterial essencial Jos Silva Nunes 1) Ferrannini E et al "Insulin resistance in essential hypertension" N Engl J Med 1987; 317: 350-357 2) McLaughlin T et al "Insulin resistance and hypertension. Patients in double jeopardy for cardiovascular disease." Geriatrics 2000 Jun;55(6):28-32 3) Chen HS et al "Insulin sensitivity in normotensive offspring of hypertensive parents." Hypertension 2000 Mar;35(3):827-831 4) Kailasam MT et al "Circulating amylin in human essential hypertension: heritability and early increase in individuals at genetic risk" J Hypertens 2000 Nov;18(11):1611-20 5) Bjorntorp P et al "Hypertension and the metabolic syndrome: closely related central origin?" Blood Press 2000; 9(2-3): 71-82 6) Sharma A et al "Salt sensitivity in normotensive subjects is associated with a hyperinsulinemic response to oral glucose" J Hypertens 1991; 9: 329-335 7) Reaven GM et al "Hypertension and associated metabolic abnormalities. The role of insulin resistance and the sympathoadrenal system" N Engl J Med 1996; 334: 374-381 8) Landsberg L "Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects blood pressure, and why)" J Hypertens 2001 Mar; 19(3 Pt 2): 523528 9) Watanabe K et al "Relationship between insulin resistance and cardiac sympathetic nervous function in essential hypertension" J Hypertens 1999 Aug; 17(8): 1161-1168 10) O'Keefe JH et al "Should an angiotensin-converting enzyme inhibitor be standard therapy for patients with atherosclerotic disease?" J Am Coll Cardiol 2001 Jan;37(1):1-8. Insulino-resistncia e dislipidemia Isabel Palma Scott M. Grundy. Hypertriglyceridemia, Insulin Resistance, and the Metabolic Syndrome. Am J Cardiol 1999;83:25F-29F. Wei Chen, et al. The association of cardiovascular risk factor clustering related to insulin resistance syndrome (Syndrome X) between young parents and their offspring: the Bogalusa Heart Study. Atherosclerosis 1999; 145:197-205.

ndice bibliogrfico

67

Barbara V. Howard. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol 1999;84:28J-32J. Burton E. Sobel. Insulin resistance and thrombosis: a Cardiologist's view. Am J Cardiol 1999;84:337J41J. Timothy C. Fagan, et al. The cardiovascular dysmetabolic syndrome. Am J Med 1998; 105(suppl 1A):77S- 82S. Actividade fsica (AF) e insulino-resistncia (IR) J. L. Themudo Barata 1. Themudo Barata e P Eurico Lisboa Diabetes e Actividade Fsica in "Actividade Fsica e Medicina Moderna", editado por Themudo Barata, Europress, Cap.24, Lisboa, Europress, 1997 2. Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet. 1991;338:774-778. 3. Manson JE, Nathan DM, Krolewski AS, Stampfer MJ, Willett WC, Hennekens CH. A prospective study of exercise and incidence of diabetes among US male physicians. JAMA. 1992;268:63-67. 4. M, Louheranta A, Lindstrom J, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study. Br J Nutr. 2000;83(suppl 1):S137-S142. 5. Fujimoto WY. Background and recruitment data for the US Diabetes Prevention Program. Diabetes Care. 2000;23(suppl 2):B11-B13. 6. Cortright RN, Dohm GL. Mechanisms by which insulin and muscle contraction stimulate glucose transport. Can J Appl Physiol. 1997;22:519-530. 7. Lazar M et al. The hormone resistin links obesity to diabetes - Nature 2001;409:307-12 8. Votruba SB, Horvitz MA, Schoeller DA. The role of exercise in the treatment of obesity. Nutrition. 2000;16:179-188. 9. Fulton JE et al - Field evaluation of energy expenditure from continuous and intermittent walking in women. Med Sci Sports Exercise 2001;33:163-170 10. United States Department of Health and Human Services. Physical activity and health: a report of the Surgeon General. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, 1996 11. American College of Sports Medicine Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 6th Edition, Philadelphia, Lippincot Williams & Wilkins, 2000 12. Themudo Barata O Consumo da Energia in "Actividade Fsica e Medicina Moderna", editado por Themudo Barata, Europress, Cap.2, Lisboa, Europress, 1997 A alimentao no sndrome de insulinoresistncia M. Joo Oliveira 1. Eurotrials boletim informativo n3 Dez. 2000. 2. Bray G.A. Contemporary Diagnosis and Management of Obesity.1998. 3. Hu F.B. et al. Diet and risk of type 2 diabetes: the role of type of fat and carbohydrate. Diabetologia 44 (7): 805-17, 2001. 4. Festuccia F. Et al. The long term results of low caloric diet therapy in the obese. Clin Ter, May 1998. 5. American Diabetes Association Guide to Medical Nutrition Therapy for Diabetes. ADA 1999. 6. Wahlqvist M.L. Nutrition and diabetes in the Asia Pacific region with reference to cardiovascular disease. Asia Pac J Clin Nutr !0 (2): 90-6, 2001. 7. Jenkins D.J. et al. Dietary fibre, lente carbohydrates and the insulin-resistant diseases. Br J Nutr 83 suppl1: S157-63, 2000. 8. Riccardi G. Rivellese A.A. Dietary treatment of the metabolic syndrome the optimal diet. Br J Nutr 83 suppl1: S143-8, 2000. 9. Wolever T.M. Dietary carbohydrates and insulin action in humans. Br J Nutr 83 suppl1: S97-102, 2000. 10. Astrup A. et al. The role of dietary fat in body fatness. Br J Nutr 83 suppl1: S25-32, 2000. 11. Bosello O. Zamboni M. Visceral obesity and metabolic syndrome. Obesity reviews vol1, 1 May 2000.

68

Manual sobre Insulino-resistncia

12. Bray G.A. Obesity : from science to treatment. Clinical Endocr & Metab 13:1 109-20, 1999. Sindrome metablico estratgias de preveno Elisabete Rodrigues Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14(3):173-194 Beck-Nielsen H and members of EGIR. General characteristics of the insulin resistance syndrome. Drugs 1999; 58 Supp 1:7-10. Wajchenberg B. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocrine Reviews 2000; 21(6):697-738. Ukkola O, Bouchard C. Clustering of metabolic abnormalities in obese individuals: the role of genetic factors. Ann Med 2001; 33(2):79-90. AACE/ACE Position Statement on the Prevention, Diagnosis and Treatment of Obesity. In: http://www.ace.com Gill TP Key issues in the prevention of obesity. British Medical Bulletin 1997; 53(2): 359-388. . Teraputica farmacolgica M. Helena Ramos 1. Kobayashi, M Effects of current therapeutic intervencions on insulin resistance. Diabetes, Obesity and Metabolism, 1 (Suppl. 1), 1999, S32-S40. 2. Reasner C. A Promising new approches. Diabetes , Obesity and Metabolism, 1 (Suppl 1), 1999, S41S48

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