Avances recientes en la comprensin de las bases genticas de la EII.

Siguiendo estudios en la identificacin de un locus en el cromosoma 16 que se asocio a la EC, en 2001, identificando aNOD2 como el primer gen EII, desde entonces se han identificado ms de 70 loci asociados con la EC y solo un poco menos para CU, muchos de los cuales estn implicados en la respuesta inmune y adaptativa del hospedero a microorganismos y el mantenimiento de la homeostasis entre el epitelio y su relacin con la microbiota y el sistema inmune. Se sugiere que la EII representa una respuesta aberrante a microorganismos que estn presentes normalmente en el intestino humano. Perspectiva Gentica Se han identificado aproximadamente 100 loci asociados significativamente a EII, estos implican una diversa gama de genes y mecanismos patofisiologicos, incluyendo reconocimiento microbiolgico, activacin linfocitica, sealamiento por citokinas y defensa del epitelio intestinal. Muchos han demostrado asociacin significativa a ambos, pero tambin hay asociacin de patrones distintos. EC su asociacin incluye predominantemente NOD2 y genes que regulas la autofagia. Concordancia entre gemelos (30,3% en monocigotos y 3,6% dizogotos). Mutaciones autosomicas recesivas en el gen de IL-10 y su receptor, formas severas de EC en infantes nacidos de padres consanguneos (IL-10 inhibe la expresiones de citokinas proinflamatorias e incrementa la expresin de citokinas antiinflamatorias), se tratan exitosamente con trasplante de medula sea. CU la seal de asocacion se encuentra predominantemente en el cromosoma 6p21, en la regin del MHC, cerca a los genes de HLA clase II. Tambin genes implicados en la mediacin de defensa del epitelio. Concordancia entre gemelos (15,4% en monocigotos y 3,9% dizogotos). Pocos desordenes genticos como los que afectan la funcin neutrofila (enfermedad granulomatosa crnica ligada a X, mutaciones del citocromo b-245, polipeptido ) y la enfermedad de depsito de glicgeno tipo I, tienen altas tasas de EII. Epidemiologia e Historia Natural de La EII En el occidente, la incidencia y prevalencia de EII ha incrementado en los ltimos 50 aos, de 814/100,000 personas hasta 120-200/100,000 personas, para la CU, y de 6-15/100,000 personas hasta 50-200/100,000 personas, para la EC. Estudios en poblaciones migrantes y en pases en desarrollo han demostrado un reciente incremento lento en la incidencia de CU, mientras que para la EC se ha mantenido bajo, pero la incidencia de EC eventualmente incrementa el nivel de CU. CU y EC son incurables; inician en la adultez temprana y continan a travs de la vida. La evolucin anatmica de la EC se ha determinado de estudios de recurrencia post-operatorios; EC inicia con ulceras aftosas que evolucionan a estenosis o fistulas. Las lesiones usualmente aparecen en un solo segmento digestivo; este sitio tienede a ser estable en el tiempo. Las estenosis y fistulas son ms frecuentes en pacientes con enfermedad ileal, mientras la colitis de Crohn se mantiene sin complicaciones por muchos aos. Entre los pacientes con EC, la ciruga intestinal se requiere en hasta el 80% y un estoma permanente se requiere en ms del 10%. En pacientes con CU, las lesiones usualmente se mantienen superficiales y se extienden proximalmente; la colectomia es

querida por 10-30% de los pacientes. El pronstico es difcil de determinar. La mortalidad de los pacientes con CU no es ms grande que la de la poblacin, pero los pacientes con EC tienen ms mortalidad que la poblacin. Se ha propuesto que solo el enfoque teraputico agresivo, basado en tratamiento de lesiones recurrentes tempranas en individuos asintomticos, tiene un impacto significantes en la progresin de estas enfermedades crnicas. EII incluye EC y CU, aunque se ha progresado en su comprensin, su etiologa es desconocida. Su incidencia ha incrementado mundialmente, y se mantiene incurable. EII impone una carga pesada en la poblacin porque reduce la calidad de vida y la capacidad para trabajar, e incrementa la incapacidad. La prevalencia de EII es de ms de 200 casos por 100,000 habitantes en occidente, y tiene un mayor impacto en los recursos sanitarios. La mayora de estudios epidemiolgicos y de la historia natural de la EII ha sido basados en estudios realizados en poblacin de Escandinavia y el condado de Olmsted, Minnesota, durante los aos 50s-70s; estos datos han sido recolectados y mantenidos mediantes sistemas notables. Terapia con esteroides en los 50s, inmunosupresin en los 70s, y ms recientemente con productos biolgicos. No tienen complicaciones severas y mejoran la calidad de vida, no esta claro como modifican el curso a largo tiempo de las enfermedades. Epidemiologia La ms alta incidencia de EC y CU se ha reportado en el norte de europa, reino unido y norte Amrica. En estas regiones la alta incidencia puede indicar factores etiolgicos comunes. La incidencia de CU es mayor que la de EC, excepto en Canada, y muchas areas de Europa, aunque esto ha cambiado en los ltimos 20 aos. La tasa de incidencia/prevalencia varia de 6,6-23. La prevalencia en USA de EC es de 44201/100,000 habitantes y de CU es de 37,5-238/100,000; en Europa la prevalencia de EC va de 8214/100,000, y de CU de 21-294/100,000. La edad pico para ocurrencia de EC es entre los 20-30 aos; para CU es entre los 30-40 aos, con un segundo pico a los 60-70 aos (no confirmado). La EII peditrica ocupa entre el 7-20% de todos los casos de EII. Recientemente se han detectado tasas peditricas ms altas de EC que de CU. El riesgo de EII es ms alto en pacientes que han migrado <15 aos. CU ocurre ligeramente ms en hombres (60%), mientras EC ocurre 20-30% mas frecuentemente en mujeres, particularmente en areas de alta incidencia, pero la incidencia de esta en los hombres ha incrementado llegando a hacerse equivalente e incluso mas alta que en las mujeres. La distribucin de EC y CU en nios es opuesta a la de los adultos; hay prevalencia de EC en los varones y de CU en las nias. El cambio en este balance ocurre entre los 14-17 aos. En los pasados 50 aos (65, 91, 01), la incidencia de CU primero incremento, estabilizo e incluso disminuyo; durante esta fase de estabilizacin la incidencia de EC aumento. Solo fumar y la apendicectoma han demostrado disminuir el riesgo para CU, pero los fumadores activos aumentan el riesgo para EC.

Historia Natural de la EC Su evolucin anatmica segn el modelo de recurrencia postoperatoria 8 dias despus de la ciruga para EC, una lesin primaria inflamatoria focal infiltrada se forma en el leo, sobre la anastomosis; entonces las ulceras aftosas aparecen y son visibles en ms del 66% de los pacientes por 3 meses despus de la ciruga, seguidas por ulceras superficiales extensivas y ulceras profundas que preceden el desarrollo de una estenosis. Una estenosis puede ser asociada con una fistula que se desarrolla sobre esta, o una fistula puede desarrollarse dentro de las areas inflamatorias mas severas. La recurrencia operatoria esta casi garantizada; menos del 5% de los pacientes tienen resultados normales en la endoscopia 10 aos despus de la ciruga. Los sntomas ocurren en aproximadamente 2-3 aos despus de hallar las lesiones. La progresin de la EC no tratada con ciruga no necesariamente difiere de la postoperatoria, de ulceras aftosas que desarrollan a complicaciones. La progresin del dao tisular va de semanas a dcadas pero puede detenerse o revertirse, espontneamente o con terapia. Las lesiones superficiales, en especial las ulceras aftosas, son ms propensas a la regresin; las ulceras profundas e fistulas pueden sanar, mientras las estenosis, asociadas a dilatacin preestenotica, son usualmente definitivas. Durante la progresin de la EC, el proceso inflamatorio puede involucrar cualquier parte del tracto digestivo, de la boca al ano, pero afecta principalmente el leon distal y el colon. La clasificacin Montreal de EC distingue la enfermedad del leon, colon y de ambos, la EC ocurre en estos sitios en igual proporcin de pacientes. Aprox 10-15% de los pacientes tienen asociadas lesiones GI altas. El sitio de la enfermedad tiende a ser estable en el tiempo. En pacientes con enfermedad ileal, la lesin colonica subsecuente se desarrolla en <20% de los pacientes 10 aos despus, la enfermedad se extiende al intestino delgado en <20% de los pacientes con colitis. Aprox 20-30% presentan lesiones perianalas y 15-20% tienen o han tenido una fistula. Durante el curso de la enfermedad, el riesgo acumulado para compromiso perianal es del 50%. el riesgo en pacientes con enfermedad colonica fue el doble del de los pacientes con enfermedad ileal. Las lesiones perianales causan muchas complicaciones penetrantes que requieren de drenaje quirrgico, con riesgo de incontinencia. Los pacientes que reciben ciruga para un absceso, fistula o peritonitis, tienen mayor riesgo de complicaciones penetrantes. Por el contrario, aquellos con estenosis tienden a tener recurrencia de estas. Se definen tres tipos de comportamiento de EC: penetrante, estenosante e inflamatoria. El fenotipo cambia con periodos de seguimiento mas largo. Durante los primeros aos predomina la inflamacin, mientras que despus de los 40 la mayora ha experimentado complicaciones y son clasificados con enfermedad penetrante, y menos a menudo estenosante. La tasa acumulada de 20 aos de todas las complicaciones es >60%, y 52% si se excluye la enfermedad perianal. Las lesiones penetrantes y estenosantes pueden coexistir en el mismo individuo, incluso en el mismo segmento intestinal. Progresin de la Enfermedad

EC se hace sintomtica cuando las lesiones son extensas o distales, asociadas a una reaccin inflamatoria sistemica, o cuando ellas son complicadas por estenosis o abscesos y fistulas. El curso generalmente se caracteriza por una secuencia de ataques episodicos y remisiones de duracin variable, mientras 10-15% de los pacientes estn sometidos a un curso crnico y continuo de la enfermedad. La enfermedad colonica usualmente tiene muchos sintomas, frecuentemente con manifestaciones extraintestinales, mientras la enfermedad ileal pueden mantenerse latente por muchos aos. Las manifestaciones extraintestinales varan; artritis, eritema nodoso, iritis y uveitis, estomatitis aftosa, y pioderma gangrenoso, son las mas prevalentes. No hay relacin entre los sntomas y la progresin del dao anatmico. Estenosis y fistulas pueden desarrollarse por aos sin ningn sntoma, mientras que la iletis puede causar dolor abdominal refractario y fatiga. La curacin de la mucosa, en contraste, se asocia con remisin clnica sostenida, menor necesidad de terapia esteroidea, y tasas reducidas de hospitalizacin y reseccin quirrgica. Aunque la progresin de la enfermedad es impredecible, algunos factores se asocian a un peor pronostico en los primeros aos de la enfermedad. Cirugia La progresin del dao anatmico lleva al desarrollo de complicaciones inaccesibles a la terapia medica y requieren ciruga. 70-80% de los pacientes requieren ciruga intestinal a los 20 aos, 64% a los 30 aos. Muchos experimentan recurrencia (30%) 10 aos despues. Cada ao, 3-5% de los pacientes con EC requieren ciruga; un paciente con EC se somete a Qx en un tiempo promedio de cada 15-20 aos (sin cambio de 1950-2000). Las terapias inmunologicas y biologicas podrian reducir la necesidad de Qx, pero necesitarian se administrados tempranamente en el progreso de la enfermedad, antes del desarrollo de lesiones anatomicas irreversibles, e indefinidamente. Tambien tienen riesgo para estoma permanente. Proctocolectomas para colitis refractaria son realizadas menos frecuentemente en la actualidad, pero no protegen al paciente de enfermedad recurrente en el intestino delgado. La reseccin colnica segmentaria adecuadamente trata estenosis y fstulas. Sin embargo, la derivacin fecal permanente podra ser requerida en pacientes con enfermedad perianal activa cronica deshabilitante, >10% de los pacientes con EC eventualmente requieren derivacin fecal permanente, y aquellos con EC colorectal y estenosis anal tienen el mayor riesgo. Aunque los agentes anti-FNT podran ser efectivos para la enfermedad en etapas temprana e intermedia, y esto no ha sido determinado si ellos reducen los requerimientos para estoma permanente. Mortalidad tienen una mortalidad ligeramente mayor que la poblacin en general. La razn de mortalidad estandarizada es de 1,52. la mortalidad ha disminuido ligeramente en los ultimos 30 aos, pero no es estadisticamente significativo. Las mujeres diagnosticadas antes de los 50 aos tienen la mortalidad mas alta. La mayoria de las muertes fueron por malnutricin, complicaciones postoperatorias, Ca intestinal, mientras que fumar, mas prevalentemente en EC, podria ser responsable de otras muertes (enfermedades respiratorias, infecciones, y enfermedades del tracto urinario).

Historia Natural de la CU La evolucin anatmica involucra el recto y colon y se extiende en un modo retrogrado continuo. Las lesiones son generalmente difusas y superficiales. Las ulceraciones profundas son observadas solo en pacientes con enfermedad severa. En el tiempo de presentacin la CU se limita al recto en un tercio de los pacientes, el colon distal a la flexura esplenica es otro tercio, y la regin proximal a la flexura esplenica compone el tercio restante. Pancolitis se presenta en 25%. Algunos presentan enfermedad distal y periapendicular o inflamacin cecal de manera simultanea; esto no es de particular importancia clnica. El recto siempre esta involucrado en los adultos, aunque algunas veces solo basado en estudio histologico; los nios no siempre tienen lesiones rectales. Durante el curso de la enfermedad, la extensin proximal de la inflamacin progresa, y despus de 20 aos, aprox 50% de los pacientes tienen pancolitis acumulativa. In pacientes con pancolitis, los ultimos centimetros del ileon pueden estar inflamados. Como repercusin de la ileitis se mantiene superficial y no comparte ulceras profundas, estenosis o fstulas. Las lesiones colonicas tambin pueden regresar y pueden localizarse en el colon distal. El desarrollo de lesiones perianales penetrantes y el compromiso del intestino delgado imitando la EC no ocurren simplemente en los casos difciles de clasificas (EII del colon no clasificada). Esto podra observarse incluso en formas tpicas de CU. El dx de CU es cambiado a EC en 5-10% de los pacientes despus de 25 aos, ms frecuentemente en UC instaurada en la niez, fumadores activos, historia familiar de EC. Progresin de la enfermedad Caracterstico por ataques que se alternan con periodos de remisin; una minora de pacientes tienen actividad continua. La severidad de los ataques y su respuesta al tratamiento vara y son difciles de predecir, de los sntomas menores sin manifestaciones sistmicas hasta colitis fulminante que amenaza la vida, no responde al tto y requiere colectoma. Algunos presentan enfermedad extensa con ulceras profundas. La remisin se asocia con curacin de la mucosa. Las manifestaciones extraintestinales se presentan en ms del 31% de los pacientes. Es particularmente severa en nios pequeos, con frecuentes ataques sin respuesta al tto. La actividad tiende a disminuir con el tiempo. Aproximadamente un tercio de los pacientes no tienen recurrencias durante los 10 aos siguientes al primer ataque; pacientes con presentacin severa pero que evitaron la colectoma tienden a un curso ms benigno de la enfermedad. Ciruga Las probabilidades acumuladas reportadas de colectoma van de 20-30% despus de 25 aos. Esta posibilidad es ms alta durante el primer ao posterior al diagnostico, >10%. La extensin y severidad de los sntomas son sus mejores predictores. Ciclosporina e infliximab, son ttos efectivos para algunas formas severas que no responden a esteroides y pueden retrasar o prevenir la colectoma en la mayora de pacientes, particularmente aquellos sin lesiones endoscpicas

severas. Sin embargo, en ausencia de mantenimiento de tratamiento activo (tiopurinas y biologicos), la enfermedad retorna y requiere colectoma. Es difcil determinar su pronstico por su curso tan variable. Adems, la ciruga no puede considerarse como tto definitivo. Los que reciben colectoma y tienen anastomosis en bolsa leoanal tienen riesgo de pouchitis; episodios agudos ocurren en el 50% de estos pacientes 5 aos postoperatorio. En >10% las pouchitis tienen un curso crnico o recurrente refractario a los antibiticos recurrencia de la enfermedad inflamatoria que requiere terapia inmunosupresora y biolgica y eventualmente la escisin de la bolsa. Mortalidad No es mayor que la de la poblacin. Sin embargo, esta incrementada entre los pacientes recin diagnosticados y con enfermedad extensa. La mayora de muertes se observan en el periodo perioperatorio en pacientes con enfermedad severa. A largo plazo, existe un riesgo mayor de morir por causas relacionadas con CU (enfermedad del hgado, cncer colorrectal) y un menor riesgo de morir de cncer pulmonar y otras enfermedades relacionadas al tabaco, que se producen en el bajo nmero de fumadores con CU. EII no hay cura, incluso pacientes con largos periosdos de quiescencia de la enfermedad pueden experimentar un ataque devastante o una complicacin que requiera ciruga.