Bioqumica heptica

(I) Arquitectura celular del hgado. Zonacin heptica. Funciones metablicas

Prof. J.V. Castell

Embriologa del hgado:

El hgado aparece en el ser humano como un rgano diferenciado, a partir de la cuarta semana del embarazo. Tiene su origen en un divertculo del endodermo: la parte superior endodermo origina el parnquima heptico y la inferior, el conducto y vescula biliar.

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El hgado fetal:

El hgado fetal desempea un reducido nmero de funciones metablicas, en comparacin con las que desempea el hgado del neonato y el adulto. Durante la vida fetal, la mayora de las funciones metablicas hepticas las asume el hgado de la madre y la placenta. placenta El hgado fetal es tambin un rgano hematopoytico.

Durante el desarrollo fetal hay un gradual aumento de la complejidad de la arquitectura celular

(hepatoblastos)

Hgado fetal

Hgado adulto
(hepatocitos + colangiocitos)

Durante el desarrollo fetal, el hgado va adquiriendo una mayor complejidad estructural. El ordenamiento espacial de los hepatocitos va hacindose ms y ms complejo; las clulas se organizan inicialmente en torno a los capilares arteriales y venosos, dando origen a cordones de hepatocitos, sinusoides hepticos y canalculos biliares.

Posteriormente aparecen estructuras ms compleja que recuerdan la estructura de una esponja En el hgado adulto, los hepatocitos estn alineados y unidos estrechamente entre s creando los sinusoides a travs de los cuales circula la sangre.

En el hgado coexisten tres sistemas de irrigacin. Dos aferentes (arterial y portal), y uno eferente (venoso). En el hgado existen tambin conductos linfticos, subdivididos en superficiales y profundos. Los superficiales estn situados junto a la cpsula de Glisson, mientras que los profundos se encuentran junto a las venas hepticas eferentes. No hay comunicacin directa entre sinusoides y capilares linfticos, que terminan de manera ciega en tejido conectivo adyacente

Dos tipos de sangre irrigan el hgado: sangre arterial y portal

La mayor parte de la sangre llega por va portal

La sangre portal proviene de las venas que drenan los rganos de la cavidad abdominal, que se renen formando la vena cava. Aporta al hgado nutrientes resultantes de la absorcin intestinal, as como hormonas gastrointestinales (insulina, glucagn, etc.) que tienen efectos sobre la regulacin del metabolismo heptico

VH

VP AH

CB AH VP

CL

clulas de ITO

Espacio de Disse
clulas endoteliales Sinusoide hepticoclulas de Kupffer hep clulas de Pit

La apariencia homognea del hgado es solo virtual... homog h

Arquitectura celular heptica

1. Parenquimales (hepatocitos; 70% del total, 90% del volumen) 2. Endoteliales
Espacio de Disse
clulas endoteliales Sinusoide hepticoclulas de Kupffer hep clulas de Pit

clulas de ITO

3. Kupffer 4. Ito 5. Pit 6. Ductales

Sinusoide

Clula de Kupffer

Hepatocitos
Son las clulas que desempean las funciones metablica caractersticas del hgado. La organizacin celular de los hepatocitos define tres regiones diferenciadas en su membrana: la membrana sinusoidal, cubierta de sinusoidal microvilli y situada frente al canal sinusoidal; la membrana basolateral en la regin de contacto estrecho entre los hepatocitos; y por ltimo, la membrana canalicular, cuyos repliegues forman el canalicular canalculo biliar. La membrana sinusoidal representa un 30% de la superficie del hepatocito. La membrana canalicular tan solo representa un 15% del total de la membrana plasmtica pero tiene un papel muy activo en los procesos de transporte. transporte

Espacio de Disse

Flujo paracelular

Ncleo

Golgi

Canalculo biliar

Unin estrecha Lisosomas

Clulas endoteliales.
Se encuentran tapizando la luz del sinusoide Poseen un citoplasma fenestrado a travs del cual acceden los componentes de la sangre hacia la membrana sinusoidal de los hepatocitos El espacio que se establece entre las clulas endoteliales y los hepatocitos se denomina espacio de Disse

Clulas de Kupffer
Macrfagos que colonizan el sinusoide, y se sitan frente a la membrana sinusoidal de los hepatocitos. Forman parte del sistema reticuloendotelial del organismo y poseen una notable capacidad para la fagocitosis, lo que contribuye a la eliminacin del material particulado que pudiera circular por sangre evitando pudiesen entrar en contacto directo con el hepatocito. A travs de la liberacin de citoquinas (TNF, IL-l, IL-6) tienen un papel muy relevante en los procesos inflamatorios del hgado Son de estirpe monoctica y tienen un origen extraheptico. Son reclutadas desde la circulacin general como monocitos, diferencindose a macrfagos una vez acantonadas en el hgado.

Clulas de Ito (stellate)

Se trata de clulas con capacidad de almacenar lpidos (lipocitos, fatstoring cells) y con forma estrellada (stellate cells), que constituyen el principal reservorio de vitamina A del organismo. Se distinguen muy bien en los cortes frescos de hgado por la fluorescencia rojiza que emite la vitamina A que contienen. Sufren cambios morfolgicos y funcionales muy importantes durante los procesos de fibrognesis, transformndose en miofibroblastos, y sintetizando importantes cantidades de colgeno en respuesta a estmulos inflamatorios

Clulas de Pit
Son de estirpe linfoide, de tipo NK Se trata de linfocitos residentes en el hgado que se sitan en la luz del sinusoide prximas a las clulas endoteliales y clulas de Kupffer Poseen una actividad de tipo citotxica no dependiente de anticuerpo (natural killer), ms intensa que la detectada en las clulas NK perifricas

Clulas ductales
Forman los dctulos biliares. A diferencia del canalculo biliar que est formado exclusivamente por repliegues de la membrana del hepatocito y orientados transversalmente sobre los planos de los sinusoides, los dctulos tienen estructura celular propia

Clulas endoteliales peribiliares

Clulas epiteliales biliares

Triada portal Arteria heptica hep Plexo capilar peribiliar

Conducto biliar

Conducto biliar

Vena porta

El concepto de zonacin

heptica

Ultraestructrura del lobulillo heptico en el hgado de cerdo hep h

Estructura idealizada del lobulillo heptico hep

Vena centrolobulillar

(arteriola heptica + vena porta + canalculo biliar)

Triada portal

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Visualizacin experimental de la estructura del Visualizaci lobullillo heptico hep Inyeccin de rodamina
rea portal

Z3 vena central

Z2

Z1

Inyeccin de acridina

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Zonacin heptica
Flujo circulatorio a travs del acini heptico Vena central

Sinusoide heptico

Rama de la arteria heptica Rama de la vena porta Canalculo biliar

La localizacin de las clulas a lo largo del sinusoide y el flujo de sangre a travs de l, desde la zona periportal a la perivenosa, permite que los hepatocitos puedan captar o liberar metabolitos, modificando su concentracin en la sangre

Vena portal

Vena heptica

Hepatocitos periportales

Hepatocitos perivenosos

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Variacin de la concentracin de substratos a lo largo del sinusoide Variaci concentraci

Como consecuencia de la capacidad de las clulas de captar o liberar metabolitos, existe un gradiente diferencial en las concentraciones de distintos metabolitos a lo largo del sinusoide heptico.

Concentracin

Concentracin

Distancia en el sinusoide

Distancia en el sinusoide

Distribucin de metabolitos en el sinusoide heptico

Las diferencias en el microambiente existente en el sinusoide (PP: periportal; PV: perivenoso), conlleva diferencias en la expresin de genes y con ello de las actividades enzimticas y funciones metablicas

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PEPCK F1,6P2 GK PK Glicolisis Gluconeognesis

Carbohidratos

rea perivenosa

rea portal

Biotrans- Metabolismo formacin nitrogenado Lpidos

HMG. CoA A.g. sintetasa b-oxidacin Transaminasas Glutamato sintetasa Ureognesis Protenas plasmticas Citocromo P450 GSH-Peroxidasa GSH-T Glucoronidacin

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Distribucin zonal funciones metablicas

Periportales Metabolismo oxidativo
Ciclo de Krebs Fosforilizacin oxidativa

Perivenosos

Captacin de glucosa
Glicolisis Sntesis de glucgeno de glucosa (va directa) Glucogenolisis a lactato y va pentosa fosfato

Salida de glucosa
Gluconeognesis Sntesis de glucgeno desde lactato y aminocidos (va indirecta) Glucogenolisis a glucosa

Metabolismo aminocidos
Formacin de glutamina

Metabolismo aminocidos
Captacin aminocidos Aminocido oxidasa Ureognesis de amonio intestinal Ureognesis de aminocidos

Metabolismo de lpidos
Lipognesis de novo Formacin y secrecin de VLDL Formacin de acetato de Acetil-CoA

Metabolismo lpidos
Oxidacin de cidos grasos Sntesis de colesterol Formacin de cidos biliares Conversin de acetato a acetil-CoA

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