Recordatorio de semiologa

Hipercolesterolemia familiar
Carlos Recarte Garca-Andrade y Teresa Aldmiz-Echevarra Lois
Unidad de Riesgo Cardiovascular. Medicina Interna. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

La hipercolesterolemia familiar (HF) se caracteriza por su carcter hereditario, acumulacin de colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad en sangre, presencia de xantomas y un riesgo muy elevado de enfermedad coronaria. La frecuencia en heterocigotos es de 1/500, por lo que en Espaa puede haber entre 80.000 y 100.000 individuos con HF. Puede diagnosticarse mediante estudio gentico.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, autosmica dominante, debida a mutaciones del gen del receptor de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) (rLDL), cuya protena controla la captacin de las LDL plasmticas. Su alteracin en nmero y/o funcionalismo provoca una elevacin de las concentraciones de LDL plasmticas y, por tanto, de la colesterolemia. La enfermedad tiene 2 formas de presentacin distintas, segn se afecten uno o los 2 alelos del gen.

Mutaciones genticas
El gen mutado se localiza en el brazo corto del cromosoma 19. Se conocen ms de 850 mutaciones del gen del rLDL, en pacientes con HF, pero adems cada vez detectamos nuevas mutaciones. En Espaa se conocen cerca de 200 y continan aumentando. Podemos determinar 5 mutaciones diferentes en el gen del rLDL (tabla I). La forma heterocigota es ms leve y la ms frecuente. La presentan las personas que tienen alterada la mitad de su dotacin de rLDL. El individuo hereda un alelo normal y otro defectuoso. La prevalencia es de 1/500 individuos, y en Espaa la presentan entre 80.000 y 100.000 afectados. La forma homocigota, muy grave, pero afortunadamente muy rara (1/1.000.000 de habitantes), la presentan los que tienen alterada toda su carga de receptores, y sera una expresin exagerada de la bioqumica y clnica de las formas heterocigotas. Estos pacientes presentan enfermedad coronaria en los primeros aos de vida. En la tabla II se muestran las caractersticas clnicas de la enfermedad.

Puntos clave Ante la sospecha de una hipercolesterolemia

familiar (HF), es necesaria la deteccin subclnica de enfermedad cardiovascular y el estudio familiar.

La ecografa tendinosa es muy prctica, til e Ante una hipercolesterolemia, es preciso

inocua. Contribuye notablemente al diagnstico clnico.

realizar siempre un estudio de sus fracciones y triglicridos, y valorar el estilo de vida y hbitos dietticos del paciente.

El estudio gentico proporciona el diagnstico

definitivo, aunque en la mayora de los casos la HF puede diagnosticarse mediante la clnica y el estudio lipdico.

Historia familiar del paciente

Tras identificar los casos ndice, es muy importante buscar de forma selectiva entre los familiares. Investigar los antecedentes en familiares de primer grado de hipercolesterolemias, enfermedad coronaria prematura y/o xantomas tendinosos, arco corneal o xantelasmas.

La determinacin del colesterol total y colesterol

unido a lipoprotenas de baja densidad no permite realizar una identificacin inequvoca, debido a la gran variabilidad clnica y bioqumica interindividual de estos parmetros.

Un error grave es no buscar la arterioesclerosis

temprana en los pacientes sospechosos de tener una HF.

Tabla I.

Mutaciones del gen del receptor de las lipoprotenas de baja densidad (LDL)

Clase I o alelos nulos. No se sintetiza el receptor Clase II o alelos defectuosos para el transporte Clase III. Defectos de la unin. No se unen el receptor y LDL Clase IV. Alelos defectuosos para la internalizacin Clase V. Defectos de reciclaje

Un biochip negativo no implica necesariamente

la ausencia de enfermedad.

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Tabla II. Principales caractersticas clnicas de la hipercolesterolemia familiar

Hipercolesterolemia familiar C. Recarte Garca-Andrade y T. Aldmiz-Echevarra Lois

Aumento de la concentracin plasmtica de cLDL Transmisin familiar autosmica dominante Enfermedad coronaria prematura Arco corneal Xantomas tendinosos Manifestaciones musculoesquelticas Tendinitis Monooligoartritis Poliartritis
cLDL: colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad.

mg/dl o ms. La concentracin de triglicridos suele ser normal y el cHDL tambin, o estar ligeramente disminuido. Mediante la concentracin plasmtica de LDL, colesterol total y triglicridos, podremos distinguirla de otras hiperlipemias mediante la clasificacin de Fredrickson (fenotipo IIa). Se requieren 2 determinaciones espaciadas de 2-8 semanas. Ante la duda de la presencia de una hiperlipemia secundaria, y para su diagnstico correcto, habra que realizar la analtica siguiente: hemograma y bioqumica general, incluidas glucemia, protenas totales, transaminasas, funcin renal, proteinuria y hormonas tiroideas.

Enfermedad coronaria prematura

La enfermedad coronaria tiende a asociarse en determinadas familias, lo que indica una contribucin gentica en la citada variabilidad. En homocigotos es muy temprana, por lo que es un dato clnico muy valioso explorar los pulsos perifricos y la palpacin abdominal para detectar soplos o aneurismas. A estos factores genticos contribuyen otros factores (tabaquismo, edad, sexo, concentracin de cHDL). La coronariopata isqumica puede empezar a expresarse clnicamente en la cuarta dcada de vida de los heterocigotos. La cardiopata isqumica temprana condiciona el pronstico de esta enfermedad. Las mujeres la presentan unos 10 aos ms tarde que los varones. El Doppler de troncos supraarticos y el ndice tobillo-brazo pueden ayudar a diagnosticar la enfermedad arteriosclertica subclnica de estos pacientes. En algunos casos, estar indicada una prueba de esfuerzo.

Concentracin plasmtica elevada de colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad

Los individuos homocigotos presentan cifras muy elevadas de colesterol total y colesterol unido a LDL (cLDL), que pueden llegar a 700 mg/dl y 600 mg/dl, respectivamente. Estas cifras se presentan ya intratero y se modifican muy poco a lo largo de la vida. Los heterocigotos tienen como media cifras de cLDL en torno a la mitad de los homocigotos, y dobles con respecto a la poblacin general; por tanto, el cLDL puede ser de 300

Figura 1.

Xantomas aquleos.

Xantomas tendinosos
Son depsitos de steres de colesterol que se acumulan en tejidos blandos y tendones. En los homocigotos, se depositan en cualquier parte del organismo en la primera dcada de la vida. En los heterocigotos, son infrecuentes antes de los 20 aos, se hallan en la zona tendinosa y se localizan ms frecuentemente en el tendn de Aquiles, rotuliano y extensor de las manos (figs. 1 y 2). Ecogrficamente, se detectan con ms frecuencia. La aparicin de los xantomas est en relacin con la duracin y la intensidad de la hipercolesterolemia.

Imagen cedida por la Fundacin Hipercolesterolemia Familiar.

Arco corneal
El arco corneal prematuro consiste en el depsito de steres de colesterol en el borde externo de la crnea. En homocigotos, aparece en la primera dcada y, en heterocigotos, a partir de la tercera dcada de la vida. Tiene valor diagnstico si aparece antes de los 45 aos.

Figura 2.

Xantomas tendinosos.

Diagnstico clnico
Normalmente, con una historia familiar, personal, una correcta exploracin fsica y un estudio lipdico, podemos diagnosticar la HF (tabla III); pero, cuando el diagnstico clnico no es concluyente aunque en Espaa hay un gran nmero y heterogeneidad de mutaciones del rLDL, y dado que se conocen la mayora de ellas, podemos realizar el diagnstico gentico.

Imagen cedida por la Fundacin Hipercolesterolemia Familiar.

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Tabla III.

Criterios diagnsticos de la hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota (programa internacional de la Organizacin Mundial de la Salud Make early diagnosis to prevent early death: MedPed)
Puntuacin

Diagnstico gentico
Hay un gran nmero de mutaciones causantes de HF y se dispone de un biochip comercial que analiza en paralelo las mutaciones encontradas y, por tanto, permite realizar un diagnstico gentico preciso, rpido y de forma sencilla. El chip de cido desoxirribonucleico (ADN) es capaz de identificar gran cantidad de las mutaciones del rLDL ms frecuentes en la poblacin espaola (aproximadamente, el 50% de las conocidas). Se basa en la capacidad de las molculas de ADN para reconocer su secuencia complementaria. Bsicamente, consiste en una superficie de vidrio modificada mediante procedimientos qumicos, en la que se halla depositado un gran nmero de secuencias gnicas complementarias a cada una de las mutaciones. J

Historia familiar Familiar de primer grado con enfermedad coronaria y/o vascular temprana Familiar de primer grado con cLDL > 210 mg/dl Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal Nio menor de 18 aos con cLDL > 150 mg/dl Historia personal Antecedentes cardiopata coronaria temprana Antecedentes enfermedad vascular perifrica o cerebral temprana Examen fsico Xantomas Arco corneal (< 45 aos) Analtica con valores normales de triglicridos cLDL > 330 mg/dl cLDL 250-329 mg/dl cLDL 190-249 mg/dl cLDL 155-189 mg/dl Alteracin funcional del gen rLDL Diagnstico de HF Cierto: 8 puntos Probable: 6-7 puntos Posible: 3-5 puntos
cLDL: colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad; rLDL: receptor de las lipoprotenas de baja densidad.

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Bibliografa recomendada
lvarez-Sala Walther A, Muoz Rivas N, Cao Hortaneda M, et al. Trastornos de las lipoprotenas. En: Perezagua Clamargirand C, editor. Tratado de medicina interna. Vol. 2. Barcelona: Editorial Ariel; 2005; p. 2559-74. Goldstein JL, Brown MS, Anderson RGW, Russell DW, Schneider WJ. Receptor-mediated endocytosis: concepts emerging from the LDL receptor system. Annu Rev Cell Biol. 1985;1:1-39. Mantilla Morat T, Alonso R, Mata P. Diagnstico y tratamiento de las hiperlipemias familiares. Aten Primaria. 2004;34:557-64. Mudd JO, Borlaug BA, Johnston PV, Kral BG, Rouf R, Blumenthal RS, et al. Beyond low-density lipoprotein cholesterol. Defining the role of low-density lipoprotein hetrogeneity in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1735-41. Pocov Mieras M, Mata Lpez P, Ca Gmez P. Protocolo diagnstico de hipercolesterolemias. Medicine. 2004;9:1141-4.

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