HISTORIA: A definio dessa doena foi criada por Emil Kraepelin, em 1896, que chegou a sua classificao, baseando-se

nos sinais do desenvolvimento da esquizofrenia em estado relativamente precoce e da progressiva deteriorao dos doentes. O primeiro a utilizar o termo esquizofrenia foi o psiquiatra suo, Eugen Bleuler, em 1911, para designar os pacientes que tinham as caractersticas de desligamento em seus processos de pensamento e resposta emotiva. O que Bleuler denominava esquizofrenia, ou melhor, esquizofrenias (devido aos subtipos), no representava um conceito oposto ao de demncia precoce, mas, um aperfeioamento de duas variveis: a dilatao na idade de incio do quadro, uma vez que o transtorno poderia aparecer tardiamente e, sobretudo, uma nfase no no processo evolutivo (eventualmente demencial), mas na valorizao de alguns sintomas que seriam denominados fundamentais para o diagnstico. Estes constituem os chamados 6 "A": distrbios das associaes do pensamento, autismo, ambivalncia, embotamento afetivo, distrbios da ateno e avolio. Sintomas como delrios, alucinaes, distrbios do humor ou catatonia eram considerados no essenciais ao diagnstico e, portanto, acessrios. Kraepelin descreveu uma entidade clnica sem definir qualquer sintoma patognomnico. J Bleuler, ao contrrio, preocupou-se em definir tais sintomas, porm no falava em uma entidade clnica nica, mas em um "grupo das esquizofrenias". Em 1948, Schneider lanou o trabalho: Sintomas de primeira ordem (SPO), que exerceu grande influncia sobre a psiquiatria britnica, sobretudo na elaborao do diagnstico de esquizofrenia pelo Present State Examination (PSE). O PSE foi a base para o exame de pacientes com esquizofrenia em muitos pases. Os conceitos de Kraepelin, Bleuler e Schneider formam a base para a compreenso de esquizofrenia e fazem parte do cabedal conceitual da psiquiatria, estando presentes nos critrios diagnsticos que operacionalizam o conceito de esquizofrenia atualmente. (Esquizofrenia e mitocndrias) HIPTESE PURINERGICA O sistema purinrgico usualmente relaciona-se aos nucleotdeos da adenina ATP, ADP e AMP e ao nucleosdeo adenosina, o qual possui vrios papis a parte do metabolismo energtico. Os nucleotdeos da guanina e o nucleosdeo guanosina tambm so considerados parte deste sistema. ATP armazenado no boto pr-sinptico e liberado para exercer sua ao nos chamados receptores P2, os quais so classificados como ionotrpicos (P2X) e metabotrpicos (P2Y). Os receptores ionotrpicos mediam o fluxo de Ca2+, Na+ e K+, enquanto que os receptores metabotrpicos, via protenas G, ativam segundo mensageiros. Aps o ATP ser liberado das vesculas na fenda sinptica, ecto-nucleotidases tais como as ecto- NTPDases a as ecto-5-nucleotidases promovem a hidrlise do nucleotdeo at adenosina. A adenosina ativa o receptor chamado P1, os quais so classificados como A1, A2a, A2b e A3 19 e 21. Os receptores A1 so amplamente distribudos no SNC e tem-se demonstrado que diminuem a excitabilidade neuronal e inibem a atividade sinptica e a liberao de vrios neurotransmissores, tais como dopamina, glutamato, serotonina, noradrenalina e acetilcolina. Os receptores A2a esto concentrados em reas ricas em dopamina, modulando a atividade dopaminrgica. Estes receptores esto presentes tambm no hipocampo e crtex cerebral. Receptores A2b no so bem caracterizados, mas tem sido sugerida sua interao com mediadores inflamatrios, como a interleucina-6. Similarmente, os receptores A3 tambm tm sido relacionados inflamao, especialmente nos pulmes, mas ainda no esto bem caracterizados tambm. A cafena e a teofilina so os antagonistas clssicos no seletivos A1-A2 de adenosina.

Em relao dopamina, o modelo de esquizofrenia baseado na ao correlacionada dos antagonistas dos receptores D2. Entretanto, os receptores de dopamina no parecem ser primariamente afetados na esquizofrenia. Neste contexto, Ferr e colegas tm caracterizado interaes diretas entre os receptores A2a/D2 e A1/D1 os quais levam a mudana na afinidade dos receptores dopaminrgicos na sua unio com protenas G. Por exemplo, o agonista A2a CGS 21680 reduz a afinidade do receptor D2 por agonistas de dopamina e inibe o aumento da atividade motora produzida pelos agonistas D2. Desta forma, razovel sugerir que a alterao do metabolismo purinrgico, resultando numa concentrao reduzida de adenosina extracelular, pode levar a um estado hiperdopaminrgico, ambos pelo aumento da sensibilidade do receptor e possivelmente pela reduo da inibio mediada pelo receptor A1. De fato, o aumento da liberao de dopamina foi demonstrado na esquizofrenia. O glutamato, principal neurotransmissor excitatrio no SNC, age nos receptores ionotrpicos (NMDA, AMPA e kainato) e metobotrpico (mGlu). Alm dos bem documentados papis em vrios processos fisiolgicos, tais como aprendizagem e memria, a hiperativao do sistema glutamatrgico leva a excitotoxicidade. Em relao esquizofrenia, antagonistas dos receptores MNDA (fenciclidina, ketamina e MK-801) so hbeis para reproduzir sintomas positivos, negativos e cognitivos. Alm disso, antagonistas de NMDA tambm estimulam a liberao de glutamato, o qual levaria a superestimulao de outros subtipos de receptores de glutamato. A adenosina tem sido bem caracterizada como um modulador endgeno da atividade glutamatrgica. Adenosina inibe a liberao de glutamato e tambm a ao ps-sinptica dos neurotransmissores excitatrios a partir da hiperpolarizao neuronal via receptores A1. Tambm, a ativao de receptores A1 pode inibir a funo dos receptores MNDA independentemente de sua habilidade de hiperpolarizar neurnios. Comportamentalmente, estudos pr-clnicos mostram que anlogos da adenosina so anticonvulsivantes, ansiolticos, sedativos, antiagressivos, alm de antipsicticos. Sendo assim, recentemente foi proposto um modelo purinrgico onde a atividade adenosinrgica estaria deficiente na esquizofrenia e haveria uma possvel relao entre a esquizofrenia e o papel da adenosina. (Estudo Associativo Entre A Esquizofrenia e o Polimorfismo G22a No Gene Da Adenosina Deaminase (ADA)) MARCADORES DE ESQUIZOFRENIA A seleo racional de genes candidatos para estudos de associao gentica em esquizofrenia tem sido baseada em evidncias farmacolgicas, neuroqumicas e clnicas que apontam para receptores especficos, enzimas e outras molculas que possam estar envolvidas na etiopatognese da doena. Exemplos so os genes codificadores de receptores de dopamina e serotonina que apresentam alta afinidade por agentes antipsicticos. Os genes que parecem estar envolvidos esto distribudos em muitas regies do nosso genoma e, de acordo com isso, loci genticos que parecem conferir suscetibilidade para desenvolver esquizofrenia tm sido mapeados em diversos cromossomos. Embora a lista de genes candidatos continue crescendo, nenhum gene candidato confivel para esquizofrenia apareceu at o momento. Pacientes que apresentam uma microdeleo no cromossomo 22q11 so portadores da chamada Sndrome Velocardiofacial. Estes pacientes apresentam um alto risco para o desenvolvimento de doenas psiquitricas, incluindo-se a esquizofrenia. Em 1999, foi verificado que em um grupo de pacientes com Sndrome Velocardiofacial 20 a 30% haviam desenvolvido esquizofrenia. O gene da catecol -O-metiltransferase (COMT) um dos genes que est deletado no cromossomo 22q11 e parece ser um dos responsveis pela alta incidncia de esquizofrenia nos pacientes com Sndrome Velocardiofacial . A COMT uma das enzimas que degradam catecolaminas, dentre elas a dopamina.

A funo biolgica da COMT, sua localizao na microdeleo do cromossomo 22q11 a tornam um gene candidato a ser marcador molecular da esquizofrenia. Outra regio cromossmica que tem chamado ateno como um possvel marcador para a esquizofrenia so os genes do cromossomo 13q34. Dois genes tm recebido especial ateno, o G72 e a protena D-aminocido oxidase (DAAO). A DAAO estimula a produo de N-metil-D-aspartato, que um potente estimulante dos receptores de glutamato no crebro. Quatro SNPs (Single Nucleotide Polimorphism) deste gene foram associados com a esquizofrenia. O gene da neuregulina 1 (NRG1) um gene candidato a ser marcador para a esquizofrenia. A NRG1 expressa nas sinapses do Sistema Nervoso Central e atua na expresso e ativao dos receptores dos neurotransmissores, incluindo os receptores glutamatrgicos. Camundongos mutantes para a NRG1 apresentam fentipos com algumas caractersticas semelhantes aos modelos de esquizofrenia em roedores. O gene localizado na regio 6p22.3 (protena de ligao da distrobrevina), a disbindina, outro gene que tem associao com a esquizofrenia. Sobre a possvel funo da protena acredita-se que ela participa das sinapses glutamatrgicas.(Esquizofrenia e mitocndrias) AO DOS PSICOFARMACOS Atualmente, uma das hipteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinao de hiperfuno da dopamina e hipofuno dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balano entre esses receptores com os receptores dopamnicos (D2). Os frmacos antipsicticos so usados para o tratamento da esquizofrenia. Os principais frmacos antipsicticos tpicos (bloqueiam somente os receptores D2)so: Clorpromazina Levomepromazina Triflupromazina Tioridazina Flufenazina Trifluoperazina Perfenazina Pipotiazina Tiotixeno Haloperidol Droperidol Triperidol. A expresso antipsictico atpico utilizada para descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo so:

Clozapina Olanzapina Quetiapina Respiridona, em pequenas doses. Dentre os antipsicticos tradicionais, clorpromazina foi o representante fenotiaznico selecionado como referncia pelo efeito mais sedativo, til no surto psictico, e haloperidol para tratamento de manuteno. A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e fase de manuteno. Na fase aguda (surto psictico), o objetivo do tratamento o alvio e reduo dos sintomas, com melhora do funcionamento social do indivduo. O tratamento visa evitar danos advindos da agressividade e permitir rpido retorno a melhor nvel de funcionamento. Medicamentos antipsicticos (principalmente os mais sedativos) so indicados em quase todos os episdios psicticos agudos. Os benzodiazepnicos podem ser administrados juntamente com antipsicticos para evitar os efeitos colaterais nesta fase. Embora seja importante que o paciente participe da deciso quanto ao uso de medicamentos, no surto psictico sua administrao costuma ser feita independentemente do desejo do paciente. Do ponto de vista de eficcia e segurana, os antipsicticos convencionais e alguns dos novos, como a risperidona, so opes para tratamento inicial da esquizofrenia. Na fase de manuteno, objetiva-se manter o paciente assintomtico ou ainda melhorar o nvel de funcionamento e a qualidade de vida , alm de reduzir as recadas. Em pacientes com pouca adeso ao tratamento, formas intramusculares de depsito - que permitem grande espaamento entre doses constituem alternativa. Quando o paciente no responde a tentativas adequadas (4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois antipsicticos, fica caracterizada a refratariedade, indicao para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicao ao emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de olanzapina ou a associao de antipsicticos com ltio, carbamazepina, cido valprico ou benzodiazepnico. Os sintomas positivos da esquizofrenia (delrios e distrbios do pensamento) so mais passveis de responder terapia com antipsicticos tpicos. J os sintomas negativos (isolamento social e diminuio das respostas emocionais) respondem mais favoravelmente s drogas antipsicticas atpicas. No homem, o efeito das drogas antipsicticas consiste em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivduo mostra menos emoes, demora a responder a estmulos externos e tende a adormecer. Entretanto, facilmente despertado e pode responder com preciso a eventuais perguntas, no havendo nenhuma perda acentuada da funo intelectual. As tendncias agressivas so fortemente inibidas. Um pequeno nmero de pessoas com esquizofrenia so incapazes de viver de modo independente, porque tm sintomas de irresponsabilidade grave ou porque no possuem as destrezas necessrias para viver na comunidade. Estas pessoas necessitam de uma ateno continuada num ambiente seguro com apoio. A psicoterapia outro aspecto importante do tratamento. Geralmente, o objetivo da psicoterapia estabelecer uma relao de colaborao entre o doente, a famlia e o mdico. Desse modo, o doente pode compreender e aprender a manejar a sua doena, a tomar os medicamentos antipsicticos como lhe foram prescritos e a tratar as situaes estressantes que possam agravar a doena.( Anotaes Em Farmacologia E Farmcia Clnica: Frmacos Antipsicticos)