EL EOSINFILO

Dres. Fernando Santini, Claudia Crosta

ORIGEN Y DIFERENCIACIN El eosinfilo es un leucocito diferenciado descripto por Ehrlich en 1879 al observar en sangre perifrica la existencia de unas clulas que contenan grnulos muy brillantes. Las denomin eosinfilos, del griego Eos o diosa del amanecer. Este granulocito reside predominantemente a nivel tisular y es reclutado en sitios de reacciones especficas inmunes, incluyendo enfermedades alrgicas. Los eosinfilos se diferencian a partir de la clula madre hematopoytica en la mdula sea bajo la accin promotora de tres citoquinas, interleukina 3 (IL3), interleukina 5 (IL5) y el factor de crecimiento de colonias granulocticas-monocticas (GM-CSF), siendo IL5 la principal. Una vez maduro (tiempo medio de produccin: 2 a 6 das), ingresa a la sangre, donde circula con una vida media de 12 a 18 horas antes de migrar hacia los tejidos, lugar en el que se halla la principal poblacin de estas clulas, encontrndose en una cifra aproximadamente cien veces mayor que en la sangre. Los eosinfilos se encuentran distribuidos en varios rganos, pero prefieren aquellos que interactan con el ambiente externo, como los tractos respiratorio bajo, gastrointestinal y genitourinario. Una vez secuestrados en los tejidos pueden sobrevivir por 6 a 8 das, pudiendo extenderse por semanas bajo efecto de citoquinas liberadas local o sistmicamente. MORFOLOGA Los rasgos ms distinguibles del eosinfilo son su ncleo bilobulado y sus grandes grnulos eosinoflicos, rodeados por una doble membrana que contiene un core cristalino rodeado por una matriz menos electrn-densa (fig.1). Los grnulos especficos o secundarios pueden desarrollarse a partir de grandes grnulos esfricos primarios. Algunos de estos grnulos primarios se transformaran en cuerpos densos ms pequeos, homogneos, conteniendo lisofosfatasa, que cristaliza para formar estructuras bipiramidales, llamados cristales de Charcot-Leyden. Los eosinfilos tambin poseen los cuerpos lipdicos, organelas no rodeadas de membrana que almacenan metabolitos del cido araquidnico, y que se encuentran aumentados en el eosinfilo activado. RECEPTORES DE MEMBRANA Un importante nmero de receptores ha sido identificado en la membrana del eosinfilo humano. Se pueden dividir en sitios de unin a inmunoglobulinas, mediadores lipdicos prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas (PAF), protenas del complemento, citoquinas y molculas de adhesin. Expresa receptores para IgA, IgG e IgD, pero no para IgM. Tambin tiene receptores para IgE, y su unin desencadena numerosas funciones. El paso inicial en la migracin desde el espacio intravascular al tejido extracelular es la adherencia al endotelio venular, mediado por la unin de receptores de adhesin leucocitarios a sus ligandos en el endotelio. Estos receptores de adhesin se agrupan en las superfamilias de las integrinas, las inmunoglobulinas y las selectinas. Los eosinfilos poseen varios tipos de estas molculas de adhesin, que les permite interactuar con las clulas endoteliales (adhesin temprana no especfica, rodamiento o rolling, activacin del eosinfilo y expresin de nuevas molculas de adhesin para unin especfica y finalmente diapdesis) y posteriormente a protenas de la matriz extracelular para dirigirse por quimiotaxis y establecerse en los sitios de inflamacin especfica (fig. 2). COMPONENTES Y PRODUCTOS CELULARES Componentes preformados Cuatro protenas catinicas pueden ser reconocidas en los grnulos secundarios: protena bsica mayor (MBP), protena catinica eosinoflica (ECP), neurotoxina derivada del eosinfilo (EDN) y la peroxidasa eosinoflica (POE). La ms abundante es la MBP, desprovista de actividad enzimtica pero altamente txico para helmintos, clulas tumorales y otras clulas y tejidos.

Servicio de Hematologa.Hospital Privado de Comunidad. Crdoba 4545 (B7602CBM) Mar del Plata, Argentina.

Figura 1. Eosinfilo normal en frotis de sangre perifrica.

Figura 2. Representacin esquemtica de antgenos de superficie del eosinfilo. Algunos de estos antgenos son regulados en ms (+) o en menos (-) o inducidos (*) luego del reclutamiento a los tejidos. Tomado de Kroegel y col.

Como la anterior, la ECP tiene efectos txicos contra helmintos y clulas del husped, adems de tener actividad bactericida. Tiene secuencias similares a la EDN y ambas inducen disfuncin cerebelar en conejos y tienen actividad ribonucleasa. La EDN carece de actividad citotxica contra parsitos o clulas del husped. La POE es txica para helmintos y protozoarios, bacterias, clulas tumorales y del epitelio respiratorio, y aumenta su potencia en presencia de perxido de hidrgeno y iones haluro, especialmente bromuro. Productos sintetizados de novo El eosinfilo es capaz de generar y liberar mediadores lipdicos (derivados del cido araquidnico y PAF), radicales de oxgeno y sintetizar nuevas protenas. Los eosinfilos pueden producir una gran variedad de citoquinas entre ellas GM-CSF, IL3, factor transformador del crecimiento (TGF) b1 e importantes cantidades de TGFa. Se conoce que pueden originar neuropptidos, como sustancia P y pptido vasoactivo intestinal, que podran intervenir en la regulacin inflamatoria local. HETEROGENEIDAD DE EOSINFILOS Los eosinfilos muestran diferencias en su morfologa y estado funcional y fsico. El significado de esta heterogeneidad no est claro an pero puede reflejar una cierta fase en el ciclo de vida de la clula y una adaptacin del eosinfilo a los cambios del microambiente durante procesos inflamatorios.

Los eosinfilos de los pacientes con eosinofilia primaria o secundaria a parsitos o procesos alrgicos son distintos a los de los sujetos sanos. Son hipodensos y tienen vacuolas citoplasmticas, alteracin en el tamao y la forma celular, aumento del tamao granular, solubilizacin y prdida del core granular y las protenas de la matriz, modificacin en los receptores de membrana y otros cambios. Los eosinfilos hipodensos representaran un fenotipo activado, con incremento en el consumo de oxgeno, citotoxicidad aumentada frente a helmintos y mayor produccin de leucotrieno C4 (LTC4). Sin embargo, otros estudios indican que la aparicin de eosinfilos hipodensos tambin ocurre en un estado hiporreactivo. No queda, por lo tanto, del todo claro el significado de esta caracterstica, pudiendo la misma estar influenciada por los factores microambientales de un determinado proceso inflamatorio. ACTIVACIN Un gran nmero de agentes fisiolgicos estimulan a los eosinfilos, incluyendo mediadores lipdicos, citoquinas, inmunoglobulinas y sustancia P. El PAF es un potente estmulo que favorece la quimiotaxis, la adhesin a clulas endoteliales, la citotoxicidad contra parsitos, la generacin de aniones superxido y metabolitos del cido araquidnico, liberacin de enzimas y pasaje de normodensidad a hipodensidad. El eosinfilo no slo se activa con el PAF sino que es su principal productor, pudiendo funcionar como un autacoide, modulando la actividad de la clula frente a otros agonistas como C5a.

El eosinfilo. Santini y Crosta Como se ha visto, el eosinfilo tiene receptores para inmunoglobulinas, por lo que esta clula se une a superficies cubiertas con anticuerpos, por ejemplo parsitos. Su unin causa generacin de LTC4, explosin respiratoria y secrecin de contenido granular. La unin de IgE a su receptor promueve la liberacin de protenas granulares y PAF. Cabe destacar que el PAF es capaz de inducir broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad microvascular e hiperreactividad de va area, siendo uno de los ms efectivos mediadores del asma. Protenas del complemento como C5a y C3a facilitan la quimiotaxis y unin del eosinfilo a grandes superficies, induciendo la secrecin del contenido granular. Las citoquinas hemopoyticas IL3, IL5 y GM-CSF promueven eosinofilopoiesis y prolongacin de sobrevida. La interleukina 2 (IL2) junto con el factor quimioatractante linfocitario es, con ventaja, el ms poderoso agente quimiotctico para eosinfilos. FUNCIONES BIOLGICAS Las tres protenas bsicas, junto con la POE, tienen propiedades txicas para helmintos como as tambin para clulas tumorales y de otros tejidos, como el pulmonar. A concentraciones subtxicas estimulan otras clulas inflamatorias. Por ejemplo, MBP y ECP pueden degranular plaquetas, inducir liberacin de histamina de mastocitos y basfilos, como as tambin generacin de anin superxido y liberacin de enzimas lisosmicas desde neutrfilos. Pueden afectar tambin la funcin muscular de la va area y provocar hiperreactividad. Los eosinfilos pueden tambin ejercer funciones por mecanismos dependientes de oxgeno, con produccin de molculas txicas para bacterias (E. coli, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila), Mycobacterium leprae, hongos, Schistosoma mansoni, la larva de Trichinella spiralis, tripomastigotes de Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii, clulas tumorales y mastocitos. El eosinfilo es muy rico en peroxidasa que se libera con estmulos solubles o partculas opsonizados. En presencia de agua oxigenada y un ion haluro (bromuro) destruye las clulas blanco rpidamente. ROL EN ENFERMEDADES HUMANAS Los eosinfilos estn implicados en muchas enfermedades humanas, como infecciones parasitarias y reacciones alrgicas en enfermedades vasculticas y granulomatosas. Infecciones parasitarias El mecanismo por el que los eosinfilos destruyen parsitos consta de una fase de reconocimiento, facilitado por factores quimiotcticos producidos por otras clulas inflamatorias participantes y derivados del parsito, una segunda fase de adhesin, mediada por anticuerpos IgG y protenas del complemento, y una tercera etapa de destruccin parasitaria, con liberacin de protenas granulares y radicales oxgeno sobre la superficie del parsito. Enfermedades pulmonares intersticiales Durante el curso de varias enfermedades inflamatorias se encuentra, en el parnquima pulmonar, una acumulacin de eosinfilos que normalmente no se halla presente. Adems de la histiocitosis X y la neumona eosinfila crnica, tambin se encuentran en la fibrosis pulmonar idioptica, la sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad y enfermedades intersticiales crnicas asociadas a enfermedades del colgeno. Por ejemplo, en la fibrosis pulmonar idioptica, los eosinfilos contribuiran al proceso inflamatorio, y estaran asociados a la progresin de la enfermedad, presentando un nivel alto de ECP en el lquido del lavado bronquioalveolar (BAL), y su concentracin se correlaciona con una disminucin en la capacidad de difusin del pulmn. De manera similar, en el distress respiratorio del adulto, los niveles de ECP estn asociados con severidad del dao pulmonar. Neumona eosinoflica Son un amplio espectro de procesos caracterizadas por enfermedad sistmica, severos sntomas constitucionales e infiltrados pulmonares perifricos en la radiografa de trax. Hay una infiltracin por eosinfilos y un aumento del nmero de eosinfilos en el lquido de BAL. La enfermedad responde al tratamiento corticoideo. No se conoce muy bien la patognesis de este proceso, pero se piensa que las protenas del grnulo del eosinfilo causan injuria directa, incrementan el flujo transvascular de protenas a travs de la monocapa endotelial, causando edema. Enfermedades granulomatosas vasculticas Se han detectado depsitos de productos granulares eosinfilos en el sndrome Churg-Strauss, en las lesiones vasculticas necrotizantes de la poliarteritis nodosa y en la enfermedad de Wegener, en vasculitis sistmicas de origen indeterminado y en arteritis temporal. No se encuentran en arterias aterosclerticas, sugiriendo que el compromiso en enfermedades granulomatosas vasculticas es especfico. Rechazo de injertos Hay varios reportes que demuestran que el eosinfilo participa en el rechazo de injertos, si bien no se conoce si participa activamente en la reaccin inmunolgica o simplemente es un marcador no especfico de activacin linfocitaria. La eosinofilia que aparece luego del transplante

renal mostr ser un factor pronstico adverso para la sobrevida del injerto. Derrame pleural eosinoflico Los eosinfilos son a menudo vistos en derrames pleurales asociados a neumotrax, asbestosis, infarto pulmonar, sarcoidosis y enfermedad vascular colgena. Su significado patolgico no se conoce, pero su presencia parece reducir la probabilidad de que la enfermedad subyacente sea maligna o tuberculosis. Asma Un incrementado nmero de eosinfilos se demuestra en el epitelio bronquial durante una exacerbacin asmtica, y se asocia a un aumento en la hiperreactividad de la va area y de los sntomas asmticos. Se puede demostrar la presencia de MBP depositada a lo largo de los bronquiolos cerca a sitios de epitelio daado y tapones mucosos, como as tambin eosinfilos degranulados debajo de la membrana basal y entre clulas epiteliales. Los eosinfilos y sus productos pueden estar incrementados en la sangre perifrica de pacientes asmticos, como as tambin en el esputo (particularmente en asma inducido por aspirina), y su concentracin disminuye en pacientes tratados o en perodos de inactividad. Tumores broncognicos Los eosinfilos tambin se incrementan en varias enfermedades malignas y fueron descriptos recuentos aumentados o infiltracin en linfomas, leucemias linfocticas, tumores intestinales y carcinoma pulmonar, pudiendo tambin verse en slo una pequea proporcin de carcinomas orales, de estmago y mama. En los carcinomas de crvix y de colon se ven eosinfilos infiltrantes hasta en un tercio de los casos. Se ha descrito una correlacin positiva entre eosinofilia tumoral y sobrevida. Los eosinfilos podran ser parte de la respuesta anti-tumoral inmunolgica del husped.

CONCLUSIONES Mucho se ha adelantado en los ltimos aos en el conocimiento de la estructura molecular, acciones y funciones del eosinfilo, tanto en los mecanismos fisiolgicos y defensa del organismo como en la fisiopatologa de las numerosas enfermedades en las que est implicado y su modo de hacerlo. Se conoce su rol en la eliminacin de helmintos y protozoarios, el efecto tumoricida y la relacin con patologa alrgica e inmunolgica, y su participacin en diversos procesos, como la fibrosis pulmonar idioptica y otros. Aparentemente, ms es lo que falta descubrir para entender el funcionamiento de esta clula, ya que si bien numerosas alternativas teraputicas estn disponibles -corticoides, que es la droga ms efectiva para tratar desrdenes relacionados al eosinfilo, drogas antiasmticas e inmunosupresoras (ciclosporina), antioxidantes y frmacos en estudio (antagonistas del PAF y otros mediadores lipdicos y sus receptores, antagonistas de citoquinas)-, muchas de las enfermedades relacionadas a este leucocito, distan de tener un tratamiento efectivo. Actualmente se buscan drogas capaces de modificar selectivamente la funcin del eosinfilo.

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