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Departamento de Anatomia Patolgica FCM/UNICAMP Patologia do fgado, vias biliares extra-hepticas e pncreas excrino Dra. Cecilia Amelia Fazzio Escanhoela 2a Aula: I. Esteato-hepatites (alcolica e no alcolica) II. Doenas biliares obstrutivas e ductopnicas III. Hepatite neo-natal IV. Miscelnia I. Esteato-hepatites Definio: Doenas parenquimatosas associadas esteatose macro ou microvesicular, de etiologia alcolica - EHA ou no - EHNA (obeso-diabtica) A. Esteato-hepatite alcolica (EHA) Doenas cardacas, cncer e alccolismo: maiores problemas de sade pblica nos EUA Alcoolismo: Grande ingesto de etanol: 28g de bebida 86 = 10g de etanol. Alcolicos: Tipo I: fatores genticos e ambientais; ambos os sexos; incio aps 25 anos de idade. Aceita bem a abstinncia Tipo II: incio na adolescncia; principalmente sexo M. Controle muito difcil Fatores (consumo de lcool) relacionados a > risco de desenvolver cirrose: 1. Durao: tempo de alcoolismo 2. Freqncia: diria ou no 3. Quantidade de ingesta a) homens - superior a 40g/dia b) mulheres - superior a 20g/dia Metabolismo do Etanol: < 10% eliminado atravs dos pulmes e rins. O restante se transforma em acetaldedo, atravs de 3 vias principais: Etanol Acetaldedo (3 vias): 1. Metabolismo oxidativo (desidrogenase alcolica) 2. Sistema microssomal etanol-oxidante (citocromo P-450 II-E1) 3. Sistema da Catalase (pequena %) Acetaldedo Acetato + Acetil Co A (desidrogenase acetaldedo)

desidrogenases: polimorfismo gentico desidrogenase heptica: defeito gentico primrio, associado a HLAs. Com a diminuio da desidrogenase heptica, acumula-se acetaldedo.
desidrogenase heptica

Etanol

Acetaldedo

Acetato

CO2 + H2O Acetil Co A

Patogenia do alcoolismo: ao hepatotxica do etanol (hepatoxina direta) e, principalmente, do acetaldedo Acetaldedo: Interfere em vrias vias metablicas 1. peroxidao de lipdios 2. altera atividade mitocondrial, principalmente em hepatcitos da zona 3 acinar: oxidao mitocondrial dos cidos graxos produo de triglicrides 3. mobilizao dos depsitos perifricos de gordura 4. inibe o reparo de DNA 5. bloqueia a funo dos microtbulos 6. aumenta a sntese de colgeno 7. estabelece reaes covalentes com protinas protoplasmticas A 1a alterao heptica a esteatose associada degenerao hialina de Mallory:. - Hepatomegalia assintomtica ou sintomas digestivos inespecficos - Desaparece 2- 4 S aps abstinncia - Predominantemente macrovesicular (microvesicular: + grave) - Inicialmente peri-vnula heptica terminal panacinar - Presena de lipogranulomas, que desaparecem sem seqelas Resposta inflamatria lobular com presena de neutrfilos: esteato-hepatite - Estgio intermedirio no desenvolvimento da cirrose - Associada esteatose: > risco de desenvolver cirrose, se continua a beber - A maior parte das alteraes ocorre no lbulo, com posterior deposio de tecido colgeno, fibrose e cirrose Evoluo da doena alcolica: esteatose esteatohepatite cirrose, porm as leses podem coexistir. Evoluo do alcoolismo crnico: 50%: no desenvolvem nenhum grau de doena. 30%: esteatose e/ou esteato-hepatite 10-20%: cirrose

Sobrevida em 4 anos: fase de esteatose: 75 fase de esteato-hepatite: 60%; cirrose sem concomitante EHA: 50%; cirrose com EHA: 35%. B. Esteato-hepatite no alcolica (EHNA) Termo introduzido por Ludwig e col. (1980) Oligossintomtica, com alteraes enzimticas discretas. Evoluo para cirrose em menos de 3%. Principais causas: obesidade, diabetes mellitus tipo 2, cirurgia de by pass jejuno-ileal, jejum prolongado, drogas - amiodarona, maleato de perexilene, diurticos, hipoglicemiantes orais, estrgenos, hormnios tireoidianos, corticosterides. Principais aspectos morfolgicos das esteato-hepatites Macroscopia: - Fgado aumentado de volume, de colorao amarelada (esteatose). Microscopia: esteatose predominantemente macrogoticular, inicialmente em zona 3acinar e depois panacinar. infiltrado inflamatrio contendo neutrfilos, lobular difuso. hialinos de Mallory (freqentes, mas no patognomnicos). satelitose - halo ou coroa de neutrfilos ao redor de hepatcito com Mallory. lipogranulomas - acmulo de clulas de Kupffer ao redor de gordura oriunda de hepatcito necrtico. fibrose peri-celular. fibrose peri-vnula heptica terminal esclerose hialina central: hipertenso portal pssinusoidal, mesmo na fase que antecede a cirrose propriamente dita. fibrose portal, ao longo da evoluo. glicogenao nuclear (EHNA). colestase sem ditribuio acinar preferencial. Indicadores de evoluo desfavorvel: Necrose hepatocelular extensa Doena parenquimatosa difusa Abundantes corpsculos de Mallory Aparecimento de fibrose: peri-celular, peri-vnula heptica terminal, portal Formao de septos com deposio de fibras elsticas e alterao da arquitetura Necrose hialina esclerosante Obliterao da vnula heptica terminal

II. Doenas biliares obstrutivas e ductopnicas A. Obstruo de grandes ductos biliares (Doenas das vias biliares extra-hepticas) 1. Atresia das vias biliares extra-hepticas (AVBEH) Definio: obstruo congnita dos ductos biliares reteno biliar crnica Quadro clnico: sndrome colesttica do RN, com ictercia, colria e acolia fecal. DD: hepatite neo-natal. Importante correo cirrgica precoce: cirurgia de Kasai. Etiologia: ? A teoria mais aceita infecciosa. Evoluo: cirrose biliar. 2. Obstruo de grandes ductos biliares em adultos Causas (leses extrnsecas ou ntrinsecas): clculos biliares, estenoses cicatriciais pscirrgicas (iatrogenia), tumores raramente reteno biliar crnica. Evoluo: cirrose biliar. B. Sndromes ductopnicas (Doenas das Vias biliares intra-hepticas, predominantemente) 1. Cirrose Biliar Primria (CBP) Mais freqente em mulheres entre 35-65 anos de idade, com prurido e ictercia. Carter auto-imune, associando-se sndrome CREST, de Sjgren e LED. A presena de anticorpos anti-mitocndria (AMA) fecha o diagnstico ( 100% dos casos): tipos M2 e M9, especficos. Tambm Ac anti-msculo liso. Ausncia de obstruo na via biliar extra-heptica. Estgios do envolvimento heptico (muitas vezes associados): 1. Leso ductal florida: infiltrado inflamatrio linfomononuclear portal com destruio ductal e permeao lobular (D.D. com hepatite crnica viral). Em 1/3 dos casos, presena de granulomas e/ou folculos linfides. 2. Proliferao ductular : grande proliferao de dctulos e do tecido conjuntivo periductal. Permanece o infiltrado inflamatrio; aparecem neutrfilos. 3. Fibrose septal e pontes ("cicatrizao"): diminuiao do processo inflamatrio, com proliferao conjuntiva penetrando no lbulo e formao de septos fibrosos, que passam a unir espaos-porta entre si. Ductopenia se torna evidente. 4. Cirrose biliar. Estgios 1 a 4: colestase progressiva 2. Colangite Esclerosante Primria (CEP) Epidemiologia: Mais comum em homens: 2-3H/1M Idade de acometimento: 20-50 anos 50-70% dos casos: RCUI (retocolite crnica ulcerativa inespecfica)

Quadro clnico: episdios recorrentes de colangite associados a fadiga, dor abdominal e ictercia obstrutiva progressiva reteno biliar crnica. Definio: inflamao e fibrose inespecfica da rvore biliar intra e/ou extra-heptica, levando estenose irregular da parede dos ductos biliares. Etiologia: desconhecida. Teorias: 1. Infecciosa (freqente associao com RCUI), 2. Vascular, 3. Txica, 4. Imunolgica. Aspectos histolgicos: fibrose concntrica, em "casca de cebola" ao redor dos ductos biliares. Obliterao e desaparecimento destes, com formao de ndulo cicatricial. Infiltrado inflamatrio misto, leve a moderado, que se estende ao lbulo (DD com hepatite crnica ou CBP). Geralmente cursa com colangite aguda associada. Colestase acentuada e precoce (reteno biliar crnica) Evoluo: cirrose biliar.
3. Doena de Alagille: Hipoplasia das vias biliares intra-hepticas

Evoluo da reteno biliar crnica Colestase. A colestase se inicia na zona 3 acinar, predominantemente intra-hepatoctica. Provoca a dilatao das vias biliares intra-hepticas; com o aparecimento de cilindros biliares intra-canaliculares e, posteriormente, intra-ductais. Nos espaos-porta ocorre proliferao ductular (ductos biliares inicialmente pequenos, quase sem luz), com infiltrado inflamatrio misto, por provvel extravasamento de bile. Se persistem os fatores obstrutivos, podemos ter extravasamentos maiores: lagos biliares portais, ou mesmo lobulares. A reao decorrente da fagocitose biliar, pode levar ao surgimento de granulomas biliares, com eventuais reas de necrose de hepatcitos, caracterizando os infartos biliares. Nos casos de longa durao, aparecimento de colatestase (ou degenerao plumosa dos hepatcitos), pelo acmulo de sais biliares, com efeito de saponificao citoplasmtica. Evoluo das alteraes inflamatrias e regenerativas portais fibrose portal. Reteno biliar em canalculos das zonas 3 e 2 compresso e necrose hepatocelular (reas de infarto biliar), com cicatrizao e fibrose. Com o tempo: subverso da arquitetura e desenvolvimento da cirrose biliar. III. Hepatite neo-natal Transmisso materna, durante a gestao. Quadro clnico: sndrome colesttica do RN - ictercia, colria e acolia fecal. Agentes etiolgicos: CMV, sfilis, vrus B, rubola, herpes simples, varicela, toxoplasmose, etc. s vezes no consegue ser determinado. Aspectos histolgicos: inespecficos: hepatcitos com transformao giganto-celular, multinucleados (tipo de resposta do hepatcito do neo-nato a qualquer tipo de injria); infiltrado inflamatrio crnico portal e lobular, freqentes eosinfilos; metaplasia mielide (hematopoise heptica mantida); colestase (predominantemente intra-hepatoctica);

O CMV pode tambm agredir e destruir ductos biliares, com conseqente ductopenia e proliferao ductal secundria . IV. Miscelnia A. Hepatoxicidade por drogas Causada por drogas ou medicamentos: ao hepatotxica ou por hipersensibilidade. Quadro morfolgico muito variado: esteatose, colestase, necrose hepatocelular: hepatite aguda (necrose varivel), hepatite crnica. Pode evoluir para cirrose. Diagnstico antomo-clnico, com prova teraputica/diagnstica: retirada da droga. B. Doenas sistmicas especficas: esquistossomose, hepatite da febre amarela (corpsculos de Rocha-Lima), dengue, CMV (imunossuprimidos), leptospirose (destrabeculao mxima), malria (pigmento malrico), blastomicose, etc. C. Infeces em outros rgos e sistemas: Figado reacional (hepatite reativa). D. Septicemia: fgado reacional + alteraes da drenagem biliar (colangite lenta).