GUIA FARMACOLOGIA GENERAL Obstetricia Enfermeria Ao Academico 2008 1 er Semestre ______________________________________________________________________ UNIVERSIDAD DE TARAPACA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPTO.

O. CIENCIAS BIOMEDICAS Asignatura : Farmacologa Dirigido a : Enfermeria / Obstetricia Docente : Dr.QF Alejandro Roa Oppliger E-mail : ofedcentral@yahoo.es

FARMACOLOGIA , CONCEPTOS GENERAL El estudio de la farmacologa, comprende la revision de nuestro pasado , para ver que dio origen a tan importante ciencia , que permitira dar cura a las enfermedades que van apareciendo en la vida adulta . El estudio de esta disciplina comprendera , estudiar y entender sus principios y origenes , como asi , el detalle de odas aquellas sustancias que se utilizaran para dar salud al ser humano. Deberemos por tanto , para entender la farmacologa , estudiar su : Con respecto a su origen 1.- Historia 2.- Inicio Con respecto a los principios activos 1.2.3. 4.5.6.7.Las propiedades quimicas y fisicas La presentacion Los efectos bioquimicos y fisiologicos Los mecanismos de accion La absorcin La distribucin La biotransformacin

8.- La excrecion 9- Uso terapeutico 10. Toxicida En el sentido mas estricto , se designa con el nombre de Frmaco a :

Farmacologa antes El uso de las plantas con ciertas propiedades medicinales , aun permanecen en uso para tratar ciertas afecines simples como : Cicatrizantes Analgesicos Antiespsmodicos

LLantes , destacada por su gran propiedad cicatrizante

Manzanilla , destacada por su gran propiedad antiespasmodica

Matico , destacada por su gran propiedad cicatrizante de ulceras gastricas y duodenales. A menudo se utiliza en mezcla 1/1 con llantn Farmacologa ahora La utilizacion de molculas altamente especifica forma parte de la farmacologa actual . Verdaderos misiles dirigidos a sitios blancos especificos , con receptores especificos reciben estan molculas y generan un cambio bioquimico que se traduce en una mejoria.

Aspirina . acido acetil salicilico, primer frmaco sintetico desarrollado Analgesico , antiinflamatorio y antipiretico

Atenolol , antagonista B adrenergico B1 Uso disminucin de la frecuencia cardiaca Tratamiento de una de las causas de la hipertensin

Losartan , antagonista de receptores de angiotensina Tratamiento de una de las causas de hipertensin

Farmacologa futura En la farmacologa futura , la terapia genica, reemplazo de genes mutados por genes corregidos e insertados en nuestro genoma , es lo que senos viene. Esto permitira sanar.

El reemplazo de genes corregidos repreesnta la farmacologa del futuro. Insercin de genes al organismo humano Tecnica 1

Insercin a traves de un vector : Virus Tecnica 2

Insercin en una celula madre del paciente _______________________________________________

 Todo agente quimico que de alguna forma modifica el protoplasma vivo Nos referiremos a Frmaco, Medicamento, o Principio activo como sinonimos de sustancias organicas que modifican alguna reaccion intracelular, que finalmente se traducira en una respuesta medible . Sin embargo para los estudiantes del area de la Salud , la Farmacologa es menos amplia que lo que indica la definicin anterior . Al profesional de area clinica le interesa fundamentalmente las sustancias ( Frmacos ) utiles en : 1.- La prevencion 2.- El diagnostico 3.- El tratamiento De las enfermedades que afectan a los seres humanos El estudio de las propiedades farmacologicas de los principios activos puede limitarse en un grado razonable a aspectos que sentaran las bases para su uso clinico racional. Tambien es de interes para el profesional del area de la salud el estudio de sustancias quimicas que , si bien no poseen efecto teraputico alguno , son una frecuente causa de intoxicaciones en : 1.- El Hogar 2.- La Industria 2.- El ambiente El estudio de aquellas sustancias se limita a los principios generales de : 1.2.3.4.Prevencion Identificacin Tratamiento de la intoxicacin Tratar la contaminacin provocada por ellas

Por ultimo es etico , para todos los profesionales del area de la Salud , resolver el problema social que implica el abuso de Drogas.

Los conceptos basicos que veremos en nuestra asignatura son validos para : 1.- La caracterizacion 2.- La evaluacion 3.- La comparacin de todos los Frmacos que estudiaremos. Las areas de la farmacologa que se encargan de estudiar el camino que seguira el frmaco en un organismo vivo, y de los efectos que en el provocaran son las siguientes : AREAS DE LA FARMACOLOGIA 1.- Farmacocintica 2.- Farmacodinamica 1.- Farmacocintica La modificacion que impone el organismo al Frmaco Implica todos aquellos procesos por el cual debe pasar el frmaco , antes de llegar a su sitio de accion o receptor farmacologico. La farmacocintica implica el estudio de la Absorcin Distribucin Biotransformacin Eliminacin De toda sustancia quimica que ingrese al organismo A los cambios que ejerce el Frmaco una vez ingresado al organismo. Se estudia la interaccion del frmaco con un receptor especifico, sea a nivel de membrana o intracelular que ocacionara la respuesta final esperada. Estos factores mencionados , junto con la Dosis de Frmaco , son los que rigen las concentracin de un producto medicamentoso en sus sitios de accion y , en consecuencia , la intensidad de los efectos en funcion del tiempo.

Muchos principios basicos de bioqumica y enzimologia y otros de tipo fisico y quimico que rigen la transferencia activa y pasiva y la distribucin de sustancias , medicamentos y proteinas a traves de las membranas biologicas , pueden aplicarse fcilmente para la comprensin de este importante aspecto de la Farmacologa.

2.- Farmacodinamica A los cambios que ejerce el Frmaco una vez ingresado al organismo. Se estudia la interaccion del frmaco con un receptor especifico, sea a nivel de membrana o intracelular que ocacionara la respuesta final esperada. Farmacodinamia o Farmacodinamica , al estudio de los efectos Bioquimicos y Fisiologicos de los Medicamentos y sus Mecanismos de accion . La Farmacodinamia se basa en los principios intrinsecos de la farmacologa y las tecnicas experientales de : 1.2.3.4.5.6.7.La La La La La La La fisiologia Bioqumica biologa celular y molecular microbiologia inmunologia genetica patologa

Como su nombre lo indica , representa un aspecto dinamico de la Farmacologa. El estudiante que intenta simplemente memorizar las propiedades farmacodinamicas de los medicamentos , desperdicia una de las mejores oportunidades para formarse un concepto global del campo de la medicina preclinica . Por ejemplo , no podran entenderse las acciones y efectos de los agentes salureticos, si no se conocen los principios basicos de la fisiologia del rion y de la patogenia del edema.

Por el contrario , es posible , a traves del estudio farmacocinetico y farmacodinamico de tales agentes , darse una idea precisa y amplia de las funciones normales y anormales de los riones . El profesional de la salud debe interesarse principalmente en el efectos que ejercen los frmacos en el organismo humano : es comprensible que se ponga tanto nfasis en la Farmacologa Clinica, porque los efectos de los principios medicamentosos se caracterizan por una notable variacin de una especie a otra , y porque pueden ser modificados aun mas por la enfermedad. Algunos efectos farmacologicos como los que ejercen efectos sobre el animo , comportamiento , solo pueden estudiarse adecueadamente en los seres humanos . Aun asi , consideraciones tecnicas , legales y eticas limitan la evaluacion farmacologica en nuestra especie , de modo que la seleccin de medicamentos debe basarse , en parte , en una valoracin en animales. La Farmacoterapia se ocupa del uso de Frmacos destinados a lograr obtener un estado Fisiologico . Muchos Medicamentos pueden aumentar o disminuir la velocidad de una reaccion quimica intracelular en el ser humano y con ello poder modificar positivamente el curso de una enfermedad . Sin embargo existen otros tipos de frmacos, como los quimioterapicos , ( anticancergenos , antibioticos ) que poseen un efecto minimo en los seres humanos, pero que pueden destruir celular o microorganismos patogenos. La Farmacoterapia se basa en la correlacion de acciones y efectos de los principios medicamentosos , con los aspectos fisiologicos , bioquimicos , microbiologicos , inmunologicos y conductuales de la enfermedad. Ademas el padecimiento ( enfermedad ) puede modificar las propiedades farmacocinticas de un medicamento ( dao renal o hepatico ) al alterar, su absorcin , eliminacin o metabolizacion . La Toxicologa , es un area de la farmacologa , que se encarga de estudiar y describir los aspectos adversos de los productos medicinales , y su tratamiento.

Se ocupa no solo de los Frmacos utilizados en terapeutica humana sino tambien de otras sustancias quimicas que pueden causar intoxicacin en el hogar , ambiente o la industria. Las estructuras quimicas de frmacos actuales pueden ser tan simples como complejas , pasando de molculas simples a polimeros como peptidos e incluso proteinas . En la Farmacologa actual o Bioterapia , las sustancias utilizadas como Frmaco , interactuan con un Receptor o Enzima particular a fin de aliviar la enfermedad . En la actualidad , se considera la posibilidad de que un frmaco reemplace directamente a un receptor ( o gen ) enfermo , o de utilizar agentes que permitiran al individuo elaborar sus propias proteinas terapeuticas , por medio de la terapia genica. En un futuro muy proximo , dispondremos de la terapia genica , y no sera extrao comprar genes en los centros de salud. Definicin de Frmaco ( Medicamento o Principio activo ) Todo compuesto quimico, que de distinta forma , lleve a modificar una reaccion quimica intracelular , con lo cual permita llevar de un estado patologico a uno fisiologico, lo consideraremos UN FARMACO En terminos practicos esta permitira la recuperacion de una enfermedad El uso del frmaco puede resultar de un uso por un periodo corto , como en el tratamiento de las fermedades agudas ( Infeccion Bronquial ) , o de un periodo de por vida , como en las enfermedades cronicas. ( Diabetes , Hipertensin ) Definicin de Receptor

Receptor de N-Metil-D-Aspartico , representa la accion del 70% de la estimulacion cortical del sistema nervioso central. Su agonista , el acido glutmico . ______________________________________________ Se considera toda aquella estructura intra o extracelular , que permite, al igual que una llave a un cerradura , anclar o fijar un compuesto quimico endogeno o exgeno , para permitir desencadenar una o mas reacciones quimicas , que permitan terminar en un efecto final beneficioso para el ser humano. Estas estructuras , ancladas en la membrana celular externa, interna, del ncleo celular, o en el citoplasma u otro , puden ser de : 1.2.3.4.Polimero de aminocidos ( Proteina ) Glucoproteinas Lipoprotenas Mezclas de las anteriores

Cada uno de estos receptores esta codificado por un gen especifico en el nucleo , por lo tanto podriamos activar el gen y obtener asi en receptor

( Metformina ). Si el gen ha nutado, podriamos reemplazarlo por el gen con secuencia nucleotidica correcta. ( Terapia Genica )

Dosis Terapeutica Consideraremos como dosis terapeutica , aquella cantidad ( mg) de principio activo necesaria para alcanzar una concentracin plasmatica que permita estimular una cantidad de receptores que permita obtener un efecto terapeutico deseado . Asi mismo esta dosis terapeutica sera aquella lo suficientemente exacta, que permita evitar la aparicion de efectos secundarios y/o toxicos. Dosis Toxica La diferencia entre un efecto terapeutico y uno toxico , esta determinado por la DOSIS . Un medicamento dado en determinada dosis puede ser beneficioso o dado en una dosis inadecuada puede resultar toxico , a veces con un desenlace fatal. La dosis ( cantidad de ) de un frmaco esta determinada por estudios farmacocineticos y farmacodinamicos , complementados con estudios de farmacologia clinica , y toxicologa clinica . La DOSIS permite saber que cantidad de Frmaco debo administrar para obtener el efecto terapeutico descrito . Un medicamento mal indicado o al desificado se convierte en un toxico en potencia. Concepto de Indice Terapeutico La diferencia entre la dosis terapeutica y la necesaria para alcanzar un efecto toxico , es lo que llamamos INDICE TERAPEUTICO. En muchos Frmacos este Indice resulta ser muy estrecho , y si no calculamos bien la Dosis a administrar podriamos generar un efecto Toxico en forma inmediata con consecuencias fatales a corto o largo plazo. Frmacos que entran en esta categora son por ejemplo los Digitalicos , con la Digoxina como ejemplo.

Ejemplo : En algunos Frmacos Dosis Terapeutica Dosis Toxica 10 mg ( Valor asignado ) 15 mg ( Valor asignado )

Que sucedera si no peso al paciente antes de administrar una dosis por Kilo de peso . Fcilmente podia caer en esta dosis toxica , con las consecuencias que todos debemos ya deducir. _________________________________________________________________________ FARMACOCINETICA Dinamica de la obsorcion , distribucin y eliminacin de los frmacos.

Para poder llevar a cabo un efecto terapeutico , indeterminado frmaco , debe alcanzar concentraciones adecuadas en el sitio donde va a ejercer su accion La concentracin que se logran , a pesar que estan en funcion de la dosis del frmaco que se esta administrando , tambien dependen de :

1.2.3.4.5.-

La tasa de adsorcion La velocidad de la distribucin Union en los tejidos Biotransformacin Excrecion

Farmacocintica implica tener claro todo el reccorido que va a realizar un determinado frmaco una vez ingresado a un organismo vivo. Todo la anterior implica conocer todos los porametros quimicos y fisico de estos producto , paratomar la mejor decisin de que frmaco administrar para el tratamiento de una determinada patologa.

Conocer bien las vias de absorcin, para favorecer un efecto rapido Conocer bien las vias de eliminacin para favorecer un eliminacin rapida

Esquema simplificado de lo indicado

FACTORES FISICO QUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS.

La absorcin , distribucin , biotransformacin y eliminacin de un frmaco determinado requieren obligadamente : a.- Su paso por membranas celulares

Por lo tanto , es importante considerar detalladamente los mecanismos por los cuales estos frmacos cruzaran las membranas y tambien las propiedades fisicoquimicas de las molculas y membranas que influyen en dicho desplazamiento. Entre las caracteristicas importantes de un frmaco destacan 1.2.3.4.5.Tamao molecular Formas moleculares Su solubilidad en el sitio de absorcin Su grado de ionizacion Su liposolubilidad relativa de sus formas ionizada y no ionizada

Para penetrar en una celula , es evidente que un frmaco deba atravesar la membrana plasmatica : Otras barreras en su desplazamiento pueden ser: 1.- La presencia de una capa de celulas 2.- La presencia de varias capas de celulas ( epitelio intestinal ) ( piel )

Los frmacos no pasan entre celula y celula , sino lo hacen a traves de ellas, ingresando en su interior para luego salir e ingresas a la circulacin sanguinea, para su distribucin. Asi pues la membrana plasmatica constituye la barrera comun a todos .

MEMBRANAS CELULARES

( barrera comun )

Las membranas celulares estan formadas por una doble capa ( bicapa ) de lipidos anfipaticos, con sus cadenas de acidos grasos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrofoba continua, y sus cabezas hidrofilas orientadas al exterior. Las molculas lipidicas individuales de la doble capa se pueden mover en sentido lateral , y asi dar a la membrana propiedades como:

1.2.3.4.-

Fluidez Flexibilidad Gran resistencia electrica Impermeabilidad relativa a molecular fuertemente polares

Las proteinas de membrana que estan dentro de la bicapa sirven como RECEPTORES para estimular: 1.- Vias de seales electricas o quimicas Y constituir 1.- Blancos selectivos para la accion de frmacos

Procesos por los cuales los frmacos atraviesan las membranas TRANSPORTE PASIVO Los frmacos atraviesan las membranas plasmaticas por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que intervienen de manera activa los componentes de ella. ( membrana ) En un primer paso , la molcula , penetra por difusin pasiva contra una gradiente de concentracin, gracias a su solubilidad en la bicapa lipidica. Dicha transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin a uno y otro lados de la membrana , tambien al Coeficiente de Particin lipido agua , propio de cada frmaco. Coeficiente lipido / agua Mientras mayor sea este coeficiente tanto mayor sera la concentracin del frmaco en la membrana , y por tanto mas rapida su difusin . Una vez alcanzado un equilibrio un estado de equilibrio dinamico, o estado estable , la concentracin del medicamento libre , es igual en uno y otro lado de la membrana, si no se trata de un electrolito .

En el caso de un compuesto ionizado , las concentraciones en equilibrio dinamico dependeran de diferencias de PH entre uno y otro lado de la membrana, lo cual puede influir en el estado de ionizacion de la molcula a cada lado de dicha estructura , y tambien en el gradiente electroquimico correspondiente al ion . Casi todas las membranas biologicas son relativamente permeables al agua , sea por: 1.- Simple difusin 2.- Por intercambio ( paso por microporos ) Todo lo cual es consecuencia de diferencias hidrostaticas u osmticas entre ambos lados de la membrana. Este intercambio HIDRICO ( paso por microporos ) , Arrastra , con el agua sustancias de pequeo peso que son por supuesto , hidrosolubles. La mayor parte de las membranas celulares solo permiten el paso de : 1.- Agua 2.- Urea 3.- Molculas hidrosolubles de peso molecular pequeo Por lo comun estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa molecular exede de : 100 a 200 Daltones ( Da )

Al parecer casi todos los iones inorganicos son lo bastante pequeos ( menor de 100 Da ) para penetrar la membrana , pero su radio ionico hidratado es bastante grande . El gradiente de de concentracin de muchos iones inorganicos , depende en gran medida del TRANSPORTE ACTIVO como lo para : 1.- Potasio ( K ) 2.- Sodio ( Na ) El potencial transmembrana a menudo rige la distrubucion de otros iones a traves de dicha estructura como : 1.- Cloruro ( Cl )

A menudo estos canales ( conductos ) con selectividad para iones determinados estan controlados para permitir la regulacin de flujos ionicos especificos. Resulta por tanto claro la importancia de estos mecanismos en la generacion de potenciales de accion en : 1.- Nervios 2.- Musculos 3.- Emision de seales transmembranas INFLUENCIA DEL PH ELECTROLITOS DEBILES Casi todos frmacos son acidos a bases debiles que estan en solucion en sus formas ionizadas o no ionizadas. Las molculas no ionizadas por lo regular son : Liposolubles Y difunden a traves de la membrana celular En cambio las molculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipidica por su escasa liposolubilidad.

Acido debil (1) HA Plasma Ph 7.4

(1000) A

1001 HA + A

_________________________________________________________________________ Barrera lipidica de la mucosa _________________________________________________________________________ Jugo Gastrico Ph 1.4 (1) ( 0,001 )

HA

_________________________________________________________________________ TRANSPORTE TRANSMEMBRANA MEDIADO POR PORTADOR La difusin pasiva por la bicapa predomina en la : 1.- Absorcin 2.- Distribucion pero mecanismos mas : 1.- Activos y 2.- Selectivos pueden intervenir de manera importante . El transporte activo de algunos frmacos se hace a traves de : 1.2.3.4.Membranas de Neuronas Plexo coroideo Celulas de los tubulos renales Hepatocitos

Las caracteristicas del transporte activo como son : 1.2.3.4.5.Selectividad Inhibicin competitiva por congeneres Necesidad de energia Saturabilidad Desplazamiento contra una gradiente electroquimico

Y pueden ser importantes en el mecanismo de accion de frmacos que necesiten tranporte activo.

DIFUSION FACILITADA

Al proceso de transporte mediado por PORTADORES en el que no hay utilizacion de energia, y el desplazamiento de la sustancia en cuestion no se produce contra una gradiente electroquimica. Todos los mecanismos mencionados , que tambien pueden ser altamente selectivos para estructuras conformaciones especificas de frmacos ,son necesarias para el transporte de compuestos endogenos cuyo desplazamiento por difusin simple a traves de las membranas biologicas seria demasiado lento en otras circunstancias. _____________________________________________________________

ABSORCION , BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS El termino absorcin denota la rapidez con que un Frmaco sale de su sitio de administracin , y el grado en que lo hace . Mas que la absorcin al clinico le interesa La biodisponibilidad del frmaco Llamese biodisponibilidad al grado en que un Frmaco llega a su sitio de accion , o un liquido biologico desde el cual tiene acceso dicho sitio. No olvidemos que un medicamento que se absorbe en el estomago y el intestino debe pasar en primer termino por el HIGADO , antes de llegar a la circulacin sistemica . ( Efecto de primer paso ) Si un frmaco es metabolizado en el higado o excretado en la bilis parte del frmaco activo sera inactivado o desviado , antes que llegue a la circulacin general yse distribuya a los sitios de accion . Si es grande la capacidad metabolica o excretora del higado , en relacion con el frmaco en cuestion , disminuira sustanciamente : LA BIODISPONIBILIDAD La disminucin de la biodisponibilidad esta en funcion de

Sitio anatomico donde ocurre la absorcin Otros factores fisiologicos y patologicos Por tanto las VIAS DE ADMINISTRACION Deben basarse el el conocimiento de tales situaciones Aun mas , todos aquellos factores que modifican la absorcin de un frmaco cambiaran considerablemente su BIODISPONIBILIDAD

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION En la absorcin de los medicamentos influyen muchas variables ademas de los factores fisicoquimicos que modifican el trasporte transmembrana. Este fenmeno , independiente del sitio en el que ocurra, depende de la solubilidad del Frmaco. Los frmacos en solucion acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas , suspensiones o en forma solida, porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorcin. Penicilina Sodica FA Testosterona AM Amoxicilina suspensin oral Paracetamol CM Las circunstancias que privan en el propio sitio de absorcin, modifican la solubilidad de la sustancia , en particular en las vias gastrointestinales . Ejemplo ASPIRINA Relativamente insoluble en el contenido acido del estomago La concentracion de un medicamento influye directamente en su velocidad de absorcin.

Soluciones de medicamento fuertemente concentradas se absorben con mayor velocidad que los que estan en baja concentracin . Otro importante factor es la circulacin sanguinea regional Un aumento del flujo de sangre como por ejemplo en 1.- Producido por masaje 2.- Producido por calor local Acelerara la absorcin del frmaco Una disminucin del flujo provocada por 1.- Vasocontrictores 2.- Hipoglicemia ( Vasocontricion ) 3.- Otros Factores patologicos Retarda la absorcin del frmaco Otra factor determinante de la velocidad de absorcin de un frmaco es AREA DE LA SUPERFICIE ABSORBENTE CON LA QUE ENTRA EN CONTACTO AREAS DE ABSORCION RAPIDAS Epitelio alveolar pulmonar Mucosa intestinal En la piel ( despus de una aplicacin extensa ) Los elementos anteriores , ya sean por separado oen combinacin , pueden ejercer un efecto profundo en la EFICACIA CLINICA y en la TOXICIDAD de un frmaco.

VIAS DE AMINISTRACION DE MEDICAMENTOS Oral Parenteral Comparacin entre via enteral ( oral ) y parenteral

A menudo se debe eligir una determinada via de administracin de una agente terapeutico , y es en estas circunstancias cuando asume importancia fundamental el conocimiento de : VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LA VIAS DE ADMINISTRACION VIAS DE ADMINISTRACION INTRAVENOSA Se evita la absorcin enteral , posibles efectos inmediatos Util en urgencias extremas Permite el ajuste de las dosis Se utiliza en frmacos de alto peso molecular ( Proteinas ) Util para volmenes grandes o sustancias irritantes Mayor peligro de efectos adversos Debe ser inyectadas lentamente No es util en caso de soluciones oleosas e insolubles SUBCUTANEA Rapida , si se usa solucion acuosa Lenta y sostenida si se usa preparados de liberacion lenta Adecuada para suspensiones insolubles y la implantacin de pellets No util para administrar volmenes grandes Posible dolor o necrosis , por sustancias irritantes INTRAMUSCULAR Rapida si se usa solucion acuosa Lenta y sostenida en preparados de deposito Util para frmacos en volumen moderados Util en frmacos en vehiculos oleosos Util en algunas sustancias irritantes No debe urse esta via durante el uso con anticoagulantes Puede complicar la interpretacin de algunos estudios diagnosticos (CK) ORAL ( INGESTION )

Variable , depende de muchos factores endogenos Es la via mas comoda y economica Es la via mas inocua Requiere colaboracin del paciente La disponibilidad suele ser irregular Es de absorcin lenta Frmacos pueden ser metabolizados por higado y el intestino DESVENTAJAS DE LA VIA ORAL Algunas de las grandes desventajas que posee la via oral estan: 1.- Incapacidad de absorcin de algunos frmacos por sus caracteristicas fisicas ( como polaridad ) 2.- Vomito por irritacion de la mucosa gastrointestinal 3.- Eventual destruccin por enzimas digestivas 4.- Ph gastrico muy acido 5.- Irregularidades en la absorcin o propulsin en presencia de alimentos o frmacos 6.- La necesidad de contar con la colaboracin del paciente En las vias gastrointestinales los medicamentos pueden ser 1.- Metabolizados por enzimas de la mucosa 2.- Metabolizados por la flora microbiana intestinal 3.- Metabolizados por el higado antes que lleguen a la circulacin general Las ventajas de la via parenteral es para aquellas sustancias que se absorban en forma activa. Por otro lado la inyeccion de frmacos conlleva algunas desventajas 1.- Requiere de una gran asepsia 2.- A veces la persona que inyecta lo hace directamente dentro de un vaso 3.- La inyeccion mal puesta suele ser dolorosa 4.- Implica por tanto un mayor gasto

VIA DE ABSORCION ORAL ( INGESTION ) Factores predeterminados que afectan la absorcin 1.- Area o superficie disponible 2.- Flujo sanguineo regional 3.-Estado fisico del medicamento 4.- Concentracin del medicamento Esta absorcin de medicamentos por la via gastrointestinal se realiza por procesos PASIVOS , por lo que se facilita su absorcin cuando el medicamento esta no ionizado. Por tanto los medicamentos menos ionizados veran favorecida su absorcion a Ph acidos ( Estomago ) Los medicamentos mas ionizados veran favorecida su absorcin a Ph mal alcalinos ( Intestino delgado ) En la mucosa gastrica , hecha para la digestin , cubierta de mucus , de area superfcial pequea, y gran resistencia electrica, es menor la absorcin. En el epitelio intestinal , que posee una superficie extraordinariamente grande , es fino , y con poca resistencia electrica , su funcion principal es facilitar la absorcin de nutrientes. Por tanto cualquier factor que acelere el vaciamiento gastrico, acelerara , por tanto la absorcin de los medicamentos . Lo contrario ocurre con factores que retarden el vaciamiento gastrico PREPARACIONES DE LIBERACION CONTROLADA Liberacin controlada , Liberacin extendida , Liberacin sostenida , o de accion prolongada . Medicamentos que pueden ser aborbidos en forma lenta y uniforme durante 12 o 24 hras. VENTAJAS DE ESTOS PREPARADOS 1.- Menor frecuencia de administracin

2.- Conservacin del efecto terapeutico durante toda la noche 3.- Menor intensidad o incidencia de efectos no deseados ( menor intensidad de los puntos maximos de concentracin ) DESVENTAJAS DE ESTOS PREPARADOS 1.- Variabilidad entre pacientes , en terminos de concentracin , lo que no se ve en los frmacos de liberacin inmediata 2.-En un corto plazo la concentracin sea igual a los de accion rapida, pero en un plazo mayor, sera mayor . 3.- Que falle el sistema de dosificacion y se produzca una liberacin excesiva, y rapida , con la consecuente intoxicacin. VIA DE ABSORCION SUBLINGUAL La via sublngual , aunque su superficie es pequea , es de gran importancia para aquellos medicamentos no ionizados, gran liposolubilidad, como es la NITROGLICERINA , que se absorbe con gran rapidez. En estos frmacos ( Nitroglicerina - Muy potente ) seleccionados para esta via, bastan pequeas cantidades de molculas para que se produzca un efecto terapeutico inmediato. Estos frmacos no son por tanto sometidos al efecto de primer paso , metabolismo hepatico , lo que si ocurriria con una tableta de nitrogliceria para uso oral. VIA DE ADMINISTRACION RECTAL La via rectal suele ser util cuando la ingestin del medicamento resulta imposible a causa de : 1.- El vomito 2.- Estado de inconsciencia del paciente Cerca del 50% del frmaco que se absorbe por el recto , esquivara el higado . La absorcin por el recto en general suele ser: 1.- Irregular

2.- Incompleta 3.- Muchos frmacos irritan el recto

INYECCION PARENTERAL Las principales vias de administracin parenteral son Intravenosa Subcutanea Intramuscular Intratecal En las vias subcutanea e intramuscular La absorcin se realiza por difusin sencilla , siguiendo la gradiente que media entre el deposito del frmaco y el plasma La velocidad de absorion dependera de Area de las membranas capilares Solubilidad del frmaco en el liquido intersticial Los canales acuosos relativamente grande de la membrana endotelial , permiten una difusin indiscriminada de molculas , independiente de su liposolubilidad. Las molculas grandes , como las PROTEINAS , penetran con lentitud en la circulacin a traves de los conductos linfaticos . Los frmacos que se administran por cualquier via ( excepto intraarterial ) a la circulacin general , estan sujetos a una eventual eliminacin de primer paso por los PULMONES , antes de distribuirse al resto del cuerpo. LOS PULMONES SON SITIOS TEMPORAL DE ELIMINACION DE DIVERSOS FARMACOS, EN PARTICULAR LOS QUE SON BASES DEBILES Y ESTAN PREDOMINANTEMENTE NO IONIZADOS EN EL PH DE LA SANGRE , AL PARECER POR SU COEF. DE PARTICION

El pulmon tambien sirve como filtro de particulas que pueden introducirse por via intravenosa , y por supuesto , es un medio para eliminacin de sustancias volatiles.

VIA INTRAVENOSA La via intravenosa permite saltar en efecto de primer paso y asi obtener la concentracin deseada en la sangre con una exactitud y celeridad que no son posibles por otras vias. Solo por esta via pueden administrarse sustancias irritantes , porque el interior de las paredes de los vasos sanguineos es relativamente INSENSIBLE , y porque si el frmaco se inyecta despacio , se diluye rapidemente en la sangre. Una vez administrado un frmaco por esta via , es imposible revertir su accion. Se debe contar siempre con una vena permeable para poder repetir una dosis. La inyeccion intravenosa debe hacerse con lentitud , manteniendo una vigilancia constante de las reacciones del enfermo. VIA SUBCUTANEA Esta via debe reservarse solo para aquellos frmacos que no irriten los tejidos , a fin de evitar un eventual dolor , necrosis etc La velocidad de absorcin por esta via es bastante baja y constante como para lograr un efecto sostenido. La velocidad de absorcin puede alterase modificando la forma farmaceutica del frmaco , como por ejemplo , una insulina lenta y una insulina cristalina. La administracin de un vasoconstrictor en la solucion de un producto para inyeccion subcutanea tambien retarda su absorcin. La absorcin de medicamentos implantados bajo la piel en forma de un granulo solido ( Pellet ) ocurre lentamente durante un periodo de semana o meses ; este recurso permite la administracin eficaz de algunas HORMONAS

VIA INTRAMUSCULAR Los frmacos en solucion acuosa se absorben con gran rapidez despus de la inyeccion intramuscular , lo que depende de : 1.- La velocidad del flujo sanguineo en el sitio de inyeccion 2.- Zona muscular de administracin, mayor en algunos musculos 3.- Mas lenta en la mujer por mayor cantidad de grasa en la masa muscular Ejemplo insulina subcutanea , Insulina intramuscular , en un sujeto que realice una actividad muscular acelerada. Se produce una velocidad constante y muy lenta por la via intramuscular cuando el frmaco esta en solucion oleosa o suspendidos en otros vehiculos de depositos. VIA INTRAARTERIAL En ocaciones se inyecta directamente un frmaco en una arteria para, localizar o limitar su efecto a un tejido u organo particular, sin embargo este metodo no tiene un valor terapeutico probado. Por esta via se administran agente con finalidades diagnosticas . ( Medios de contraste ) La inyeccion dentro de una arteria exige enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Por esta via se pierde el efecto de primer paso y los efectos depurativo de los pulmones. VIA INTRARRAQUIDEA La barrera hematoencefalica y la que separa a sangre y liquido cefalorraquideo , impiden o retardan la penetracin de frmacos en el sistema nervioso central. VIA INTRAPERITONEAL

La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente, a traves de la cual el medicamento penetra con rapidez en la circulacin, aunque lo hace por la vena porta , ocurriendo gran perdidas por el efecto de primer paso. Esta via rara vez se utiliza en seres humanos. Los peligros de ocacionar infeccion y crear adherencias intraaddominales son demasiado grandes. ABSORCION POR PULMONES Los frmacos gaseosos y volatiles que pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vias respiratorias Broncodilatadores Corticoides Es posible asi atomizar las soluciones de medicamentos, y asi inhalar las gotitas finisimas en el aire ( aerosoles ).

Ventajas de esta via 1.- Absorcin casi instantanea del frmaco a la sangre 2.- Eliminacin de las perdidas por efecto de primer paso 3.- En caso de enfermedades pulmonares , una aplicacin local inmediata Desventajas 1.- Poca capacidad de regular la dosis 2.- La dificultad de las formas de administracin 3.- Muchos frmacos volatiles irritan el epitelio pulmonar VIA TOPICA ( APLICACIN LOCAL ) , MUCOSAS Se aplican en 1.- Mucosas de conjuntiva 2.- Nasofaringe

3.4.5.6.7.-

Bucofaringe Vagina Colon Uretra Vejiga

con el fin de lograr efectos locales La absorcin por mucosas se realiza con mucha rapidez VIA TOPICA ( APLICACIN LOCAL ) , PIEL Pocos son los frmacos con capacidad para atravesar la piel. Se absorcin es proporcional al area de superficie y liposolubilidad , porque la epidermis se comporta como una barrera a los lipidos. Mayor es la absorcin en zonas con abrasiones, quemaduras o zonas ausentes de piel. Tambien el tejido inflamado aumenta la velocidad de absorcin. La piel hidratada es mas permeable que la seca.

VIA TOPICA ( APLICACIN LOCAL ) , OJO Los frmacos oftalmicos de aplicacin local se utilizan mas bien por sus efectos en el sitio de aplicacin. Los efectos locales a menudo requieren que el frmaco se absorba por la cornea y , de este modo , la infeccion o el traumatismo , de dicha capa puede ocacionar una absorcin mas rapida.

BIOEQUIVALENCIA Las formas farmaceuticas se consideran como equivalentes farmaceuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentracin, presentacion y vias de administracin identicas.

Actualmente gracias a las normativas cada vez mas severas, hay pocos casos corroborados ( y quiza ninguno ) de falta de equivalencia entre productos farmaceuticos de uso aprobado.

DISTRIBUCION DE LOS FAMACOS Una vez que el frmaco se absorbe o pasa una inyeccion al torrente sanguineo , puede ser distribuido en : 1.- Liquido intersticial 2.- Liquido intracelular Los patrones de distribucin del frmaco reflejan factores : 1.- Fisiologicos 2.- Fisicoquimicos propios del frmaco Se distingue una fase inicial de la distribucin que refleja la intervencin de : 1.- Gasto cardiaco 2.- Flujo sanguineo regional Los tejidos que reciben las primeras grandes dosis de frmaco administrados son : 1.2.3.4.5.Corazon Higado Riones Encefalo Otros con riego abundante

La llegada de frmacos es mas lenta en : Se requiere el transurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinamico ( estable ) . 1.2.3.4.Musculos Casi todas las visceras Piel Grasa ( muy lenta )

Una vez alcazado esto. Es posible distinguir una segunda fase de distribucin. Limitada por el 1.- Flujo Sanguineo En esta segunda fase se incluye una mayor masa corporal que durante la primera fase. La distribucin en el compartimento Instersticial se produce con rapidez , por la naturaleza fuertemente permeable de las membranas andoteliales capilares. ( excepto en el encefalo ) Los frmacos no liposolubles , que penetran poco por la membranas , muestran restriccin en su distribucin , y en consecuencia , llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de accion . LIMITACIONES EN LA DISTRIBUCION DE FARMACOS La principal limitacion en la entrega del farmaco a los sitios receptores , es la presencia de proteinas plasmaticas y en especial a dos : 1.- La union del frmaco a proteinas plasmaticas, albumina ,en frmacos acidos 2.- Glucoproteina alfa-1-acida , en frmacos alcalinos Los frmacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de lo que cabria esperar de los equilibrios de difusin , como resultado de : 1.- Gradientes de Ph 2.- Union a constituyentes intracelulares 3.- Reparto en lipidos El riesgo de la acumulacin de un frmaco en un tejido de deposito o reservorio , puede prolongar su efecto en ese tejido , o en uno distante , llevado por la circulacin. EJEMPLO ILUSTRATIVO Tiopental ( Pentotal ) Intravenoso, fuertemente liposoluble.

El aporte de sangre al encefalo es muy grande , y por ello este frmaco alcanza su concentracin maxima en dicho organo en terminos de minutos de haber sido inyectado a la vena . Una vez terminada la inyeccion , la concentracin plasmatica disminuye, al difundirse a otros tejidos, como el msculo. La concentracin del tiopental es similar a la del plasma, porque este se une escasamente a los elementos constituyente de dicho organo. Por esta razon el inicio y las terminacion del efecto es rapido. La tercera fase de distribucin , del tiopental, dependera de la captacin lenta, limitada por el flujo sanguineo en la grasa. Estos tejidos de deposito , son importantes para mantener los niveles plasmaticos en el tiempo. Por lo tanto un frmaco de accion breve , , por su rapida redistribucion, en sitios donde no tiene accion farmacologica , puede tornarse un frmaco de accion larga cuando estos sitios de deposito estan : 1.- Llenos y la terminacion del efecto del medicamento dependede: 1.- Su biotransformacin 2.- Excrecion La diferencia de Ph entre liquido intracelular y extracelular es pequea Ph Liquido intracelular 7.0 Ph Liquidoextracelular 7.4 por lo cual este factor puede ocacionar solo una gradiente de concentracin relativamente pequeo del frmaco entre ambos lados de la membrana plasmatica.

DISTRIBUCION DE FARMACOS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO

La distribucin de frmacos del torrente sanguineo al Sistema Nervioso Central ( SNC ) se distingue por : 1.- Una fuerte restriccin a su penetracin en el liquido cefalorraquideo 2.- Una fuerte restriccin al espacio extracelular de dicho sistema La restriccin es SEMEJANTE a la que se observa en el epitelio gastrointestinal La gran diferencia la marca las celulas endoteliales de los capilares encefalicos por no tener : 1.- Poros intercelulares 2.- No tener vesiculas pinocitocicas En este sistema predominas las uniones ocluyentes, asi hay una limitacion al intercambio de agua por los microporos. Estas limitantes tambien las encontramos en muchos capilares musculares La principal berreara cera la disposicin peculiar de las celulas gliales pericapilares. Las molculas de frmacos deben atravesar: 1.- Membranas de las celulas endoteliales 2.- Membranas de las celulares perivasculares El FLUJO DE SANGRE por el encefalo constituye el unico elemento limitante para que los frmacos fuertemente liposolubles penetren el SNC. Debemos destacar que esta barrera HEMATOENCEFALICA 1.- No es inviolable 2.- No es invariable

_________________________________________________________________________

DEPOSITOS DE MEDICAMENTOS ( RESERVORIOS ) Como hemos revisado y estudiado que , los COMPARTIMENTOS CORPORALES , en que se acumula un frmaco constituyen depositos o reservorios posibles de el , si la sustancia acumulada en el deposito esta en equilibrio con la presente en el plasma y se libera conforme disminuyen su concentracion plasmatica. Los efectos farmacologicos asi se prolongan Si el deposito tiene gran capacidad y se llena con rapidez , tambien se modifica la distribucin del medicamento, al grado que necesitemos mayores cantidades de el en la etapa inicial para logran una concentracin terapeutica eficaz . PROTEINAS PLASMATICAS La gran mayoria de los frmacos se ligan a proteinas Albumina ___________ Alfa gluco proteina acida ________________ frmacos acidos frmacos alcalinos

La union a otras proteinas suele ocurrir en un grado menor. Esta union por lo comun es reversible La union a proteinas plasmaticas dependera de : 1.- La concentracin del frmaco 2.- Su afinidad por los sitios de union 3.- Numero de sitios de union Desventajas de esta union a proteinas 1.- Limita su concentracin en los tejidos 2.- Limita su concentracin en el sitio de accion 3.- Limita la filtracin glomerular Ya que solo el frmaco libre esta en equilibrio entre uno y otro lado de la membrana celular.

Esta union no limita la biotransformacin , ya que esta se realiza sobre el farmaco libre , lo que conlleva inmediatamente a una disociacin del complejo PROTEINA ______ FARMACO__ Disminucion de la ___FARMACO LIBRE Concentracin por Biotransdormacion

Este proceso bioquimico de union o ligadura a proteinas plasmaticas no es muy selectiva, y por ello muchos productos con caracteristicas fisicoquimicas muy similares pueden competir : 1.- Entre si 2.- Con sustancias endogenas para ocupar los sitios de union EJEMPLO PRACTICO El desplazamiento bilirrubina no conjugada unida a albumina , es desplaza de estos sitio por las Sulfonamidas , incrementando asi el peligro de encefalopatia por bilirrubina en el neonato. Esta union en sitios similares de union a proteinas plasmaticas , ha generado un sin fin de causas de intoxicacin al asociar 2 o mas frmacos en la politerapias , de enfermos cronicos . Por lo tanto y basado en lo anterior , las concentraciones de frmaco libre en equlibrio dinamico, no dependera solo del grado de union a proteinas , sino tambien de estas interacciones . El gran riesgo es aquel frmaco con estrecho indice terapeutico, en el cual un pequeo cambio en la concentracin de frmaco libre , provocara un aumto en la conentracion plasmatica llegando rapidamente a un dosis toxica.

DEPOSITOS CELULARES

Muchos son los medicamentos se acumulan en las celulas musculares y de otro tipo en concentraciones mayores que en los liquidos extracelulares. Si en el interior de la celula la concentracin es grande y la union reversible , el tejido en cuestion puede representar un deposito importante de este frmaco, siempre que constituya una parte importante de la masa corpora. En el caso de la Quinacrina ( antipaludico ) la concentracin hepatica del frmaco es de miles de veces mayor que la observada en el plasma. La union de frmacos a los tejidos por lo comun es a : 1.- Proteinas 2.- Fosfolipidos 3.-Nucleoproteinas Y suele ser reversible LA GRASA COMO DEPOSITO Muchos frmacos liposolubles se almacenan por solucion fisica en la grasa neutra. En personas obesas la grasa corporal puede ser de hasta un 50% En las personas con normo peso puede ser de un 10% Por lo tanto la grasa constituye en ambos un deposito importante de productos que le son solubles. EJEMPLO PRACTICO Hasta un 70% del tiopental , fuertemente liposoluble , puede hallarse en la grasa corporal 3 horas despus de administrado. La grasa constituye un deposito bastante estable , por su Flujo Sanguineo relativamente lento. EL HUESO COMO DEPOSITO Muchos frmacos como :

1.- Tetraciclina 2.- Iones metalicos divalentes 3.- Metales pesados Se acumulan en el hueso por ADSORCION en la superficie cristalina . El hueso asi puede convertirse en un deposito de liberacin lenta de agentes toxicos como : 1.- Plomo 2.- El radio El efecto puede existir por un largo periodo luego de dejar la exposicin al toxico. La destruccin local de la medula roja tambien puede disminuir el aporte de sangre y prolongar el efecto de deposito , porque el agnte toxico queda separado e independiente de la circulacin, lo cual puede agravar mas el dao local directo al hueso. Por tanto a mayor exposixion al agente toxico , tanto mas lenta sera su eliminacin. DEPOSITOS TRANSCELULARES Los frmacos tambien cruzan las celulas epiteliales y se acumulan en los liquidos transcelulares: El principal deposito de este tipo son las vias gastrointestinales Aquellos frmacos que en la via estomacal se comporta de una forma poco soluble, tardara mas en ingresar a la circulacin, y constituira un reservorio de deposito. Otros liquidos transcelulares como: 1.2.3.4.Liquido cefaloraquideo Humor acuoso La endolinfa Liquido sinovial

Por lo general no acumulan cantidades totales importantes de medicamentos. _____________________________________________________

REDISTRIBUCION DE FARMACOS Por lo general , el efecto del frmaco termina por : 1.- Su biotransformacin 2.- Por su excrecion 3.- Por redistribucion desde el sitio de accion a otros tejidos. Cuando un frmaco fuertemente liposoluble , con accion en el encefalo, o el aparato cardiovascular , se administra en forma rapida mediante inyeccion intravenosa o por inhalacin , la : REDISTRIBUCION es el factor que mas constribuye a la terminacion del efecto.

TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LA PLACENTA La posible transferencia de frmacos por la placenta es un hecho muy importante , porque hay muchos frmacos que pueden ocacionar anomalias congenitas . Si se dan inmediatamente antes del parto, tambien pueden tener efectos sobre el neonato. Los farmacos cruzan la placenta por simple difusin Los liposolubles penetran rapidemente a la sangre del feto desde la circulacin de la gestante. La penetracin es minina en aquellos frmacos con alto grado de disociacin La placenta no constituye una barrera para el paso de los frmacos Una idea mas actual , es que el feto , por lo menos en cierta medida , esta expuesto a todos los frmacos que la madre recibe.

BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS

Las caracteristicas lipofilicas que facilitan el paso de los Medicamentos por las membranas biologicas y el acceso ulterior al sitio de accion , obstaculizan su:

Eliminacin del organismo . La excrecion del frmaco intacto ( sin modificaciones quimicas ) a traves de los riones interviene muy poco en la eliminacin global de casi todos los agentes terapeuticos debido a : Que todos los agentes lipofilicos que son filtrados por el glomerulo, son resorbidos en gran medidad por las : MEMBRANAS TUBULARES Por ello , la biotransformacin de Frmacos y otros productos toxicos ,en metabolitos mas : HIDROSOLUBLES resulta esencial para que CESE SU ACTIVIDAD BIOLOGICA Y SEAN ELIMINADOS DEL CUERPO Muchas veces se producen metabolitos con actividad biologica potente e incluso con propiedades toxicas . Importante por tanto conocer todos aquellos metabolitos que originara un frmaco en el organismo, para analizar la posibilidad degerar algun producto toxico . Las reacciones de biotransformacios ocuure no solo para los frmacos, sino tambien para xenobioticos y compuestos endogenos. BIOTRANSFORMACION FASES I Y II FASE I Introducen o exponen un grupo funcional del frmaco original . R---CH2CH2COOH RCH---CH2 COOH -------------------- R---CH----CH2---COOH OH ---------------------- R---CH2---CH2-- COOH

Esatas reacciones generalmente : 1.2.3.4.Culminan con la actividad terapeutica Mantienen la actividad terapeutica Intensifican la actividad terapeutica Posible alteracin de la actividad farmacologica

Los PROFARMACOS Son compuestos farmacologicamente INACTIVOS que se sintetizan con el objeto de hacer llegar : LA MAXIMA CANTIDAD DE MEDICAMENTO ACTVO A SU SITIO DE ACCION Estas sustancias inactivas son transformadas rapidamente en metabolitos biolgicamente activos , a menudo por : 1.- Hidrlisis de un enlace ester 2.- Hidrlisis de un enlace amida Si no son excretados con rapidez por la orina , los productos de las reacciones de FASE I pueden : 1.- Combinarse con compuestos endogenos 2.- Formar unconjugado muy hidrosoluble de facil eliminacin FASE II Son reacciones de conjugacion , que culminan con la formacin de : 1.- Con la formacin de un enlace covalente entre un grupo funcional del frmaco original , por un lado , y Acido glucoronico Sulfato Glutation Aminocidos Acetato Estos compuestos fuertemente polares son asi inactivados y se excretan con mucha rapidez por :

1.- Orina 2.- Heces Ejemplo practico MORFINA ( 1 ) -----------Metabolito glucoronico de MORFINA ( 5 )

Los conjugados de alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos a : Desintegracin enzimatica en el enlace de conjugacion por parte de la : Microflora intestinal , con lo cual el frmaco se libera , volviendo a la circulacin general. CIRCUITO DE RECIRCULACION ENTEROHEPATICO A este circuito puede atribuirse : 1.- Una eliminacin lenta 2.- Un efecto mas duradero SITIOS DE BIOTRANSFORMACION Por lo comun , la conversin metabolica de los frmacos es tarea de enzimas. 1.2.3.4.5.Higado Rion Vias gastrointestinal Piel Pulmones

Pero cada tejido donde difunden y/o se almacenan los frmacos posee alguna actividad metabolica. La actividad Farmacometabolizante , gran parte de ella , reside en : 1.- Reticulo endoplasmico

2.- Citosol Tambien en : 1.- Mitocondrias 2.- Cubierta nuclear 3.- Membranas plasmaticas Los sistemas enzimaticos de la Fase I estan situados dentro del reticulo endoplasmico . Los sistemas enzimaticos de la FaseII estan situados en el Citosol. En una misma , pueden ocurrir la biotransformacin de fase I en el reticuloendoplasmico y al mismo tiempo pasar al citosol para su conjugacion.

SISTEMA DE MONOOXIGENASA CITOCROMO P-450 Este sistema enzimatico Hepatico constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformacin de medicamentos. Biotransfomacion 1.- Sustancias ambientales 2.- Toxinas de alimentos 3.- Frmacos Caracteristicas Sistema Enzimatico P-450 1.- Catalizan reacciones de oxido-reduccion 2.- Son proteinas de membrana con HEM ( Hemoproteinas ) 3.- Localizadas en el reticulo endoplasmico liso 4.- Estan en estrecha relacion con una proteina secundaria , la reductasa NADPH-Citocromo P-450 , a una razon de 10 a 1 5.- Sus reacciones requieren de oxigeno molecular En los seres humanos se han identificado 12 familias del gen citocromo P450 y a menudo en una sola celula existen diversas enzimas de esta indole.

Estas 12 proteinas , son similares en un 40% de los aminocidos que la constituyen . PRINCIPALES REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS I REACCIONES OXIDATIVAS a.- N-Desalquilacion RNHCH3 --------------------- RNH2 + CH2O Ocurre en Imipramina Diazepam Eritromicina Codena Morfina b.- O-Desalquilacion ROCH3 ----------------------- ROH + CH2O

Ocurre en Indometacina Codena c.- Hidroxilacion alifatica RCH2CH3 --------------------RCHCH3 OH Ocurre en Tolbutamida Ibuprofeno Ciclosporina Midazolan

d.- N-Oxidacion RNH2 -----------------------------RNHO2 Ocurre en Clorfeniramina

II REACCIONES DE HIDRLISIS R1COR2 --------------------Ocurre en Aspirina Lidocaina Indometacina Procainamida III REACIONES DE CONJUGACION a.- Glucoronidacion Ocurre en Paracetamol ( acetaminofeno ) Morfina Diazepam b.- Sulfacion Ocurre en Esteroides Paracetamol Metildopa c.- Acetilacion R1COOH + R2OH

Ocurre en Isoniazida Clonazepan Sulfonamida FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS En la regulacin de las reacciones de biotransformacin de los frmacos , intervienen : 1.- Factores geneticos 2.- Factores ambientales 3.- Factores fisiologicos La exposicin a : 1.2.3.4.5.Contaminantes Sustancias quimicas Enfermedades Estado general Edad

Estos factores son los que EXPLICAN : 1.- La menor eficacia de un frmaco 2.- La mayor duracion de los efectos farmacologicos 3.- Intensidad de la toxicidad

BIOTRANSFORMACION MODIFICA POR INDUCCION La mayor sntesis de novo de proteina citocromo P-450 , es inducida por el contacto con : 1.- Algunos frmacos

2.- Contaminantes ambientales El aumento de esta actividad enzimatica hace que aumente la tasa de biotransformacin y disminuya por tanto la disponibilidad y por tanto actividad del frmaco original. En los productos que se metabolizan hasta una especie reactiva , la induccin enzimatica puede generar mayor toxicidad. En ocaciones un compuesto particular induce la biotransformacin de otros y tambien su propio metabolismo . Un ejemplo de esta autoinduccion lo ofrece la CARBAMAZEPINA . INHIBICION La inhibicin de las enzimas de biotransformacin origina: 1.- Mayores niveles plasmaticos del frmaco 2.- Prolongacin de los efectos intrinsecos 3.- Mayor incidencia de intoxicacin La competencia entre 2 o mas frmacos por la union al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de ellos , con base en las concentraciones relativas de cada sustrato y afinidad por la enzima. Existen inactivadores suicidas , que destruyen el grupo hem de la proteina Ejemplo Secobarbital Esteorides sinteticos Etinilestradiol Uno de los mecanismos de Inhibicin frecuente de algunas enzimas de la Fase II , es el agotamiento de los cofactores necesarios . POLIMORFISMOS GENETICOS Uno de los factores que mejor explican las enormes diferencias en biotrasformacion que se observan en individuos de una poblacin determinada son las :

DIFERENCIAS GENETICAS en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un frmaco por una via particular. Se clasifican asi a las personas en: 1.- Metabolizadores extensos o rapidos 2.- Metabolizadotes limitados o lentos

ENFERMDADES La funcion hepatica deficiente de sujetos con : 1.- Hepatitis 2.-Hepatopatia alcoholica 3.- Higado adiposo 4.- Cirrosis biliar 5.- Hepatocarcinomas Puede culminar con alteraciones en la biodisponibiidad de los frmacos en dicha via. El grado de disminucin de la actividad de monooxigenasa del citocromo P-450 y de la eliminacin por el higado, es proporcional a la gravedad del dao hepatico. La disminucin del flujo de sangre al higado , en casos de : 1.- Insuficiencia cardiaca 2.- En bloqueo B-adrenergico disminuye la rapidez de la biotrasformacion. Frmacos con razones altas de extraccin , que muestran alteracin en su eliminacin por cambios en el flujo sanguineo hepatico son : 1.2.3.4.Lidocaina Propanolol Verapamil Amitriptilina

EDAD Y SEXO Las enzimas funcionales del citocromo P-450 son detectables en una fase relativamene temprana del desarrollo fetal, siendo menores que en la etapa del nacimiento. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz , casi todas las reacciones de biotransformacin de fase I , si bien mas lento que los adultos. Los sistemas de la Fase I y II comienzan a madurar poco a poco despus de las primeras 2 semanas de vida , aunque el perfil de evolucion varia segn el tipo de enzima. En terminos generales , dado que el envejecimiento trae : 1.- Disminucin de masa 2.- Disminucin de la actividad enzimatica 3.- Disminucin en el riego sanguineo La capacidad metabolica global del higado es menor en el anciano. Los sealamientos clinicos de que la oxidacin de estrgenos y benzodiazepinas es menor en mujeres que hombres , sugiere que las variaciones propias del sexo en la biotransformacin medicamentosas pudieran ser importantes en la respuesta farmacologica y toxica. ________________________________________________________________________ INTERACCION FARMACOLOGICA La administracin simultanea de dos o mas medicamentos suele ocasionar cambios en : La ELIMINACION de uno de ellos Las Interacciones pueden alterar procesos como: 1.- Absorcin 2.- Union a Proteinas 3.- Excrecion renal

el efecto sobre la 4.- Biotransformacin es el mas intenso Las interacciones medicamentosas originadas en la alteracin del metabolismo dependen en gran medida del Metabolismo de FASE I , por intervencin del sistemas de enzimas del CITOCROMO P-450 Todos aquellos medicamentos metabolizados por una misma enzima interactuaran en forma COMPETITIVA por unirse a un sitio de ella , lo que aminora la rapidez del metabolismo del FARMACO menos afin. Si la via afectada constituye el mecanismo principal de eliminacin del medicamento , podran asi aumentar las concentraciones plasmaticas del frmaco original y asi prolongarse e intensificarse los efectos intrinsecos. En muchos casos , la inhibicin competitiva del metabolismo en CIERTA VIA se ve disimulada por un incremento compensatorio en la biotransformacin por VIAS alternativas. Los antibioticos macrolidos 1.- Eritromicina 2.- Claritromicina 3.- Azitromicina Los antomicoticos de tipo azol 1.- Clotrimazol 2.- Fluconazol Inhiben la eliminacin de diversos frmacos a traves de la competencia enzimatica. La inhibicin del metabolismo de 1.2.3.4.Warfarina Carbamazepina Ciclosporina Midazolan

por parte de la eritromicina , se ha relacionado con niveles toxicos del frmaco inicialmente administrado. Conforme se amplian los conocimientos acerca de las distintas enzimas del citocromo p-450 encargada de vias metabolicas especificas, es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que derivan del uso de multiples frmacos. Las reacciones clnicamente importantes tambien se han relacionado con otras enzimas de la fase I , como : 1.- Epoxido hidroxilasa 2.- Xantinooxidasa La administracin conjunta de Acido valproico y carbamazepina genera incremento de las concentraciones plasmaticas del metabolito farmacologicamente activo de la carbamazepina 10,11 epoxido , y asi aparecen signos de toxicidad neurologica. Carbamazepina epoxido ------------------------------------- carbamazepina 10,11 Epoxidohidroxilasa Microsomica ( Inhib. Por Ac.Valproico ) Esto disminuye la eliminacin de la carbamazepina -10,11 epoxido Las interacciones medicamentosas tambien surgen cuando un frmaco INDUCE el metabolismo de otro En este caso la eliminacin del medicamento aumentara y disminuira el efecto farmacologico . Los Barbitricos son inductores del metabolismo de diversos frmacos como : 1.2.3.4.Clorpromazina Doxorrubicina Estradiol Fenilhidantoina

La rifampicina es un inductor enzimatico potente de las enzimas localizadas en intestino e higado y ha ocacionado aumentos notables en la eliminacion de : 1.2.3.4.Corticoides Anticonceptivos orales Diazepam Digoxina

Por tanto en muchas ocaciones hay que AUMENTAR la dosis del frmaco disminuido durante la administracin de rifampicina , a fin de conservar sus efectos terapeuticos .

DISTRIBUCION DEL FARMACO - VIDA MEDIA La vida media ( periodo de semieliminacion , semivida , T ) el : TIEMPO QUE NECESITA LA CONCENTRACION PLASMATICA O LA CANTIDAD DEL FARMACO EN EL CUERPO PARA DISMINUIR A LA MITAD. T La vida media es un parmetro derivado que cambia en funcion de : 1.- La depuracin 2.- Del volumen de distribucin La depuracin es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el frmaco. Si disminuye la depuracin , aumentara por tanto la vida media del frmaco. Siempre y cuando no se modifique el volumen de distribucin.

El caso del Diazepam , su T aumenta conforme lo hace la edad del individuo , sin embargo con la edad no cambia la depuracin , sino el volumen de distribucin . De igual modo : 1.- Cambios en la union a proteinas Pueden alterar su depuracin y tambien su volumen de distribucin y generar ocasionalmente cambios impredecibles en la T del frmaco , en funcion de estas alteraciones . En la tolbutamida , su T es menor ,en caso de una hepatitis Porque ? La vida media quiza sea un indice poco confiable de eliminacin de un medicamento , pero seala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinamico despus de iniciar el regimen de dosificacion. Sirve si , para calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra . Se alcanzara una concentracin de equilibrio dinamico si el frmaco se administra a un ritmo constante . En este punto , la eliminacin , igualara al indice de actividad o disponibilidad del frmaco . Durante todo el intervalo entre una dosis y otra la concentracin del producto aumenta y disminuye . TASA DE BIODISPONIBILIDAD Es importante diferenciar entre : Tasa ( velocidad ) de absorcin Grado de absorcin de un medicamento y

la cantidad que llega al final a la circulacin general.

La cantidad del frmaco que llega a la circulacin se expresa como fraccion de la dosis . Si se conoce la razon de extraccin ( E ) del frmaco al pasar por el higado , es posible conocer la maxima disponibilidad que habra de el despus de ingerido . VELOCIDAD DE ABSORCION En terminos generales , la tasa o velocidad de absorcin de un frmaco no influye en la concentracin promedio en equilibrio dinamico en que esta en el plasma , pero , aun asi , influye en la farmacoterapia . UNION SATURABLE A PROTEINAS Al aumentar la concentracin molar de un medicamento , la fraccion libre acaba por aumentar tambien ( al saturarse todos los sitios de union ) , si bien esto suele ocurrir solo cuando las concentraciones del producto farmaceutico el el plasma alcanzan ordenes de decenas a centenas de microgramos por mililitro. Cuando un medicamento es metabolizado por el higado con una razon de extraccin baja , la saturacin de la union a proteinas plasmaticas hara que la velocidad y la depuracin aumente conforme lo hagan las concentraciones del medicament . METABOLISMO SATURABLE Las consecuencias principales de la saturacin del metabolismo son lo contrario de las de saturacin de la union a proteinas . _______________________________________________________________________ DISEO Y OPTIMACION DE LOS REGIMENES DE DOSIFICACION C Al emprender la administracin de un frmaco durante un periodo prolongado , hay que plantearse las siguientes preguntas de FARMACODINAMICA : 1.- Que grado del efecto del frmaco es deseable

2.- Que grado del efecto del frmaco es alcanzable Se puede medir con facilidad un efecto de un determinado medicamento: Por ejemplo la presion arterial Podria esto utilizarse para orientar la dosificacion y sera : Practico y sensato Seguir un metodo de tanteo hasta llegar a la posologia optima.

Problemas que surgiran con este metodo 1.- Con que frecuencia se debera cambiar la dosificacion 2.- El grado de estas modificaciones REGLAS EMPIRICAS PARA SOLUCIONARLO 1.- No cambiar la dosificacion mas de 50% 2.- La frecuencia no debe exceder de cada 3 a 4 vidas medias CONCENTRACION DESEADA En algunos casos es difcil medir los efectos de un Frmaco , ya que existe el peligro latente de : 1.- Toxicidad 2.- Ineficacia 3.- De un indice terapeutico muy estrecho En estas condiciones , hay que ajustar con enorme cuidado las DOSIS , y es razonable adoptar una estrategia de concentracin deseada , ( nivel predeterminado ) , es decir , lo que queremos alcanzar . Se escoge una concentracin deseada de equilibrio dinamico del Frmaco ( por lo comun en el plasma ) y se calcula una dosis que a juicio del operador lograra dicho objetivo .

Mas tarde se miden las concentraciones del frmaco y se ajusta la dosificacion si es necesario , para aproximarse en lo posible a la concentracin deseada. Para llevar a la practica la estrategia de la concentracin deseada es importante definir el objetivo terapeutico en terminos de valores deseables de Css , lo que suele denominarse margen terapeutico . ( rango ) En el caso de Frmacos que permitan hacer tal calculo como: 1.- Teofilina 2.- Digoxina el limite inferior del margen terapeutico parece ser casi igual a la concentracin del medicamento que produce en promedio 50% del maximo efecto terapeutico posible . 10 ug para obtener 50% del max.efecto terap .) El limite superior ( 12 ug ) del margen terapeutico dependera de la : 1.- La toxicidad y no de la 2.- Eficacia En terminos generales el limite superior del margen ( 12 ug ) debe ser tal que un grupo no mayor de 5 a 10 % de los pacientes sufra un efecto toxico . Con algunos Frmacos , esto significa que el limite superior del margen terapeutico ( 12 ug ) no rebase 2 tantos al limite inferior. Limite inferior maximo ) Por supuesto esto es muy variable y en algunos pacientes: 10 ug Margen terapeutico Limite superior ( 20 ug Margen terapeutico 12 ug ( CssNecesaria

1.- Se beneficien con cifras que rebasan el margen terapeutico 2.- Otros sufrir intoxicaciones con cifras mucho menores Sin embargo como norma general , la concentracin deseada suele escogerse en el punto medio del margen terapeutico. Limite inferior ug ) 10 ug Margen terapeitico Limite superior ( 12

( Conc . deseada 11 ug )

DOSIS DE MANTENIMIENTO En seres humanos , los Frmacos casi siempre se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo , para mantener una concentracin equilibrada y estable del frmaco en plasma dentro de un margen terapeutico normal. De este modo , el objetivo principal es : CALCULAR LA DOSIS DE MANTENCION Para conservar la concentracin deseada o de equilibrio dinamico , se ajusta el ritmo de administracin de modo que : Velocidad de ingreso perdida Si se escoge la concentracin deseada del frmaco en el plasma y se conocen sus cifras de : Depuracin Disponibilidad de un paciente en particular , se podra calcular : La dosis y El intervalo = Velocidad de egreso o

entre una dosis y otra . DOSIS DE SATURACION La dosis de saturacin inicial , o dosis de carga , es una dosis o una serie de ellas que puede administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentracin deseada . Desventajas Dosis de saturacin 1.- Se pone en riesgo de exponer de improviso a una dosis toxica Es mas , si el frmaco que se pretende utilizar tiene una vida media larga , se necesitara un lapso tambien prolongado para que la concentracin disminuya si la cifra alcanzada fue excesiva. Las dosis de saturacin tienden a ser grandes y a menudo en frmacos administrados por : 1.- Via parenteral 2.- Con rapidez INDIVIDUALIZACION DE LAS DOSIS Para planear un regimen posologico racional, el clinico debe conocer elementos como: 1.- Vida media 2.- Tasa de absorcin 3.- Tasa de distribucin Ya que existen muchas variaciones individuales. MEDICION SERIADA DE LOS NIVELES TERAPEUTICOS Es importante tener siempre algunos detalles practicos y errores en relacion con la medicion de los niveles terapeuticos de un Frmaco PRIMERO

En el momento de obtener muestras para la medicion. Si se ha usado una posologia intermitente , habra que escoger el momento exacto en el intervalo entre dosis. Se requiere diferenciar entre 2 posibles usos de las concentraciones medidas de un medicamento para entender los resultados obtenidos. 1.- Las cifras de un frmaco , medidas en una muestra obtenida en cualquier momento durante el intervalo entre dosis , aportaran informacin que puede se util para la evaluacion de la : a.- Toxicidad Constituye esto un tipo de medicion seriada para la vigilancia terapeutica . Este procedimiento esta plagado de dificultades por : 1.- Gran variedad entre un enfermo y otro 2.- Diferente sensibilidad de un paciente a otro Por ejemplo , las concentraciones de Digoxina por lo comun rebasan los 2 ng/ml ( cifra potencialmente toxica ) poco despus de una dosis ingerida : Si bien estas concentraciones maximas no causan intoxicacin, ocurren mucho antes de alcanzar los efectos maximos. Por esta razon los niveles de medicamentos en muestras obtenidas poco despus de la administracin , no aportan informacin util. Si se da una dosis constante , el estado de equilibrio dinamico se alcanzara solo despus de que han transcurrido : Cuatro vidas medias Si la muestra se obtiene demasiado pronto despus de iniciar el regimen , no reflejara con exactitud : La eliminacin o depuracin No obtante si se deja pasar mucho tiempo antes de tomar la muestra , en frmacos toxicos , para entonces ya habra ocurrido el dao .

PRINCIPIOS DE LA TERAPEUTICA Las normas que gobiernan la sntesis y obtencin de frmacos nuevos han evolucionado desde el siglo pasado para asegurar : 1.- La inocuidad ( seguridad ) 2.- La eficacia de los nuevos productos medicamentosos que se piensa utilizar en la poblacin general : Nunca ha existido certeza absoluta al respecto en un sujeto determinado. Dado que todos los enfermos difieren en sus reacciones o respuestas a los frmacos , cada encuentro terapeutico debera ser considerado como un experimento en el que se somete a prueba una: HIPOTESIS El fundamento cientifico de dicha HIPOTESIS proviene de : 1.- La base de datos generada con testigos en seres humanos durante todo el estudio. 2.- La experiencia obtenida despus de su distribucin comercial Antes de iniciar cualquier tratamiento es importante establecer , metas finales, perfectamente definidas : 1.2.3.4.Disminucin de la fiebre Disminucin del dolor Reduccion del colesterol Reduccion de la presion arterial

que guardan relacion con los resultados clinicos . La individualizacion del tratamiento en un paciente particular exige : 1.- Conocimientos basicos de farmacocintica 2.- Conocimientos basicos de farmacodinamia Son muchos los factores que influyen en la reaccion de un sujeto a un frmaco , como :

1.- La edad 2.- Enfermedades cronicas ( higado ) 3.- El uso de otros frmacos 4.- Alimentos 5.- Sustancias quimicas de exposicin 6.- La administracin previa del mismo frmaco u otro semejante ( tolerancia ) 7.- Factores geneticos En lo que atae a un numero limitado de medicamentos , podria ser util la medicion seriada de su concentracin plasmatica , para controlar la : VARIABILIDAD FARMACOCINETICA

Algunos efectos adversos son ampliaciones del efecto farmacologico de una sustancia , y a menudo se pueden evitar si se individualiza la farmacoterapia . En la mayoria de los casos otras reacciones adversas graves , dependen de una interaccion del frmaco con variables propias de cada paciente . Cuando se lanza al mercado un frmaco , se le ha probado solo en un numero limitado de pacientes perfectamente definido. Los fenmenos adversos surgen con una frecuencia de 1 : 1000 Es responsabilidad de todos los profesionales de la medicina y ciencias de la salud : 1.- Vigilar los efectos de los medicamentos despus de su distribucin comercial 2.- Notificar a las autoridades correspondientes trastornos adversos graves que pueda atribuirse a dicho frmaco , o al fabricante del producto. www.fda.gov ( alertas )

En un futuro no lejano es posible que se identifiquen las bases geneticas y ambientales e reacciones adversas y raras a medicamentos , y se apliquen tecnicas de deteccion sistematica para valorar riesgos individuales. Todo es to mejorara , LA SEGURIDAD DE LA FARMACOTERAPIA .

LA TERAPEUTICA COMO CIENCIA Claude Bernard - 1885 Formalizo los criterios para recopilar informacin valida en la medicina experimental. A pesar que en algunos paises los aspectos diagnosticos de la medicina se abordan con un criterio cientifico cada vez mas complejo , las decisiones terapeuticas suelen basarse en : 1.- Impresiones 2.- Tradiciones En la actualidad , es necesario que predomine en la terapeutica , la valoracin abjetiva de una base adecuada de conocimientos reales , basados en hechos. OBSTACULOS CONCEPTUALES A LA CONSAGRACION DE LA TERAPEUTICA COMO CIENCIA El obstculo que mas ha frenado el desarrollo de la terapeutica como ciencia parece haber sido la idea de que las variables que intervienen en enfermedades , y los efectos de los frmacos , no son controlables . Y SI SON CONTROLABLES De hecho , la terapeutica es el aspecto de la atencion del enfermo que mas facilita la adquisicin de DATOS UTILES , porque ENTRAA una intervencin y nos brinda la oportunidad para OBSERVAR LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS Se aprecia ahora que los fenmenos clinicos pueden ser con cierta precision : 1.- Definidos 2.- Descritos 3.- Cuantificados

Las enfermedades son estados dinamicos Si se considera que las enfermedades no son dinamicas , lo mas comun sera emprender terapias estandar en dosis estandar ; las decisiones seran 1.- Reflejas y 2.- Automaticas Por ejemplo , la denominacin de INFARTO DE MIOCARDIO , denota la destruccin localizada de celulas del miocardio por interrupcin del aporte sanguineo ; sin embargo , cualquier decisin terapeutica debe tener en consideracin variables como : 1.- Estado sistema nervioso autonomo 2.- Variables hemodinmicas 3.- Variables electrofisiologicas que cambian en funcion del tiempo , el tamao y el sitio del infarto. INDIVIDUALIZACION DE LA FARMACOTERAPIA La terapeutica no se ocupa simplemente de la : 1.- Evaluacion y 2.- Prueba de nuevos frmacos en estudio en animales y en seres humanos , sino que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo considerado como un ente individual. Desde hace mucho, terapeutas de distinta indole reconocen y aceptan que en un solo individuo puede haber una enorme variacin en : 1.- La respuesta a un mismo frmaco 2.- Variaciones en el metodo de tratamiento Factores que rigen la relacion entre la dosis prescrita de un frmaco y su efecto .

DOSIS

PRESCRITA / / paciente / / DOSIS ADMINISTRADA / / / absorcin / / corporales / / / / / CONCENTRACION EN EL SITIO DE ACCION / / / / / / INTENSIDAD DEL EFECTO

Cumplimiento por parte del Errores en la medicacion

Rapidez y magnitud de la Talla y composicin corporal Distribucin de liquidos Union en plasma y tejidos Velocidad de eliminacin Variables fisiologicas Factores patologicos Factores geneticos Interaccion con otros farmacos Aparicion de tolerancia Interaccion frmaco-receptor Estado funcional Efectos de placebo

CONSIDERACIONES FARMACOCINETICAS Al escoger un regimen farmacoterapico , el clinico debe tomar en consideracin las variaciones entre uno y otro enfermo , y las de un mismo paciente , en cuanto a biotransformacin de cada medicamento. Un frmaco determinado puede mostrar amplias variaciones en sus propiedades farmacocinticas entre una pesona y otra.

En algunos medicamentos , dicha variabilidad explica hasta 50% o mas de la variacin total en la respuesta final. De las sustancias farmacologicas que se metabolizan extensamente , las que tienen mayor depuracin metabolica y una gran eliminacin de primer paso muestran diferencias extraordinarias en su BIODISPONIBILIDAD Por otro lado las con biotransformacin mas lenta tienden a mostrar la mayor variacin en la VELOCIDAD DE ELIMINACION En ciertos frmacos como Gentamicina y Digoxina la depuracin depende lde la velocidad de filtracin glomerular. En cambio la Lidocaina y Propanolol , la depuracin depende mas bien de la velocidad del flujo sanguineo por el higado.

REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD DE UN FARMACO Todo frmaco , por insignificante que parezcan , posee la capacidad de producir efectos nocivos . Las reacciones adversas son uno de los costos del tratamiento medico actual. Las normas de la FDA se orientan a asegurar que los medicamentos sean : 1.- Inocuos ( seguros ) 2.- Eficaces Aunque ambos terminos resulten relativos en la practica . El beneficio calculado de cualquier decisin terapeutica debe ser ponderado contra sus posibles riesgos. La vigilancia del uso del medicamento despus de su distribucin comercial es indispensable para detectar efectos adversos poco frecuentes pero importantes .

_______________________________________________________________________

FARMACOS ANTIMICROBIANOS Definicin y Caracteristicas Los antibioticos son compuestos organicos producidos por diversas especies de microorganismos como : 1.- Bacterias 2.- Hongos 3.- Antimicetos Estas suprimen la proliferacin de germenes para su destruccin En la actualidad se ha ampliado el termino ANTIBIOTICO de modo que se incluyen antibacterianos sinteticos como : 1.- Sulfonamidas 2.- Quinolonas Estos no son sintetizados por microorganismos Los antibioticos en general presentan diferencias notables en sus propiedades : 1.2.3.4.5.Fisicas Quimicas Farmacologicas Espectro antibacteriano Mecanismos de accion

Los conocimientos de la biologa molecular de la replica BACTERIANA , DE HONGOS Y VIRUS , han facilitado la obtencin de compuestos que interfieren en los ciclos vitales de un microorganismo.

CLASIFICACION Y MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIMICROBIANOS Se han propuesto esquemas para clasificar y agrupar a los antimicrobianos , y en todos ha habido excepciones y superposiciones. Clasificacion desde el punto de vista Historico Basado en la estructura quimica y el mecanismo de accion 1.- Compuestos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana a.- Penicilina b.- Cefalosporinas c.- Vancomicina d.- Bacitracina e.- Antimicticos , azol ( Miconazol , Ketoconazol , Clotrimazol ) 2.- Compuestos que afectan la permeabilidad de la membrana celular bacteriana a.- Polimixina b.- Colistimetato ( Detergentes ) c.- Nistatina d.- Anfotericina B ( Se ligan a esteroles de la pared del germen ) 3.- Compuestos que afectan la funcion de la sub-unidad ribosomal 30 o 50 s a.- Cloranfenicol b.- Eritromicina c.- Clindamicina ( Bacteriostaticos ) 4.- Compuestos que se unen a la sub-unidad 30s a.- Aminoglucosidos 5.- Compuestos que afectan el metabolismo del acido nucleico a.- Rifampicina ( bloquean la ARN polimerasa )

b.- Quinilonas ( inhiben la girasa-adn ) 6.- Compuestos que actuan como antimetabolitos a.- Trimetropin b.- Sulfonamidas 7.- Compuestos analogos de acidos nucleicos a.- Zidovudina b.- Ganciclovir c.- Aciclovir ( bloquean a las enzimas virales que son esenciales para la sntesis de ADN )

SENSIBILIDAD Y RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Al utilizar antibioticos para tratar una infeccion , los resultados terapeuticos satisfactorios dependen de varios factores. Los buenos resultados dependeran de alcanzar una concentracin del antibiotico en el sitio de infeccion que baste para INHIBIR la proliferacin bacteriana. Si las defensas del husped estan en su nivel de eficacia maxima , lo que se necesitara sera un efecto bacteriostatico , que hacen lenta la sntesis proteica o evitan la division de los microorganismos. Si las defensas husped estan disminuidas se necesitara destruccin completa mediada por antibioticos bactericidas . Si las dosis utilizadas son menores que las necesarias para provocar efectos toxicos en las celulas humanas , se considera asi que el microorganismo es : SENSIBLE AL ANTIBIOTICO

Si las dosis utilizadas son mayores que la concentracin inocua , se considera que el microorganismo es :

RESISTENTE AL ANTIBIOTICO

RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS Para que un antimicrobiano sea eficaz debe llegar al sitio predeterminado y unirse a el. Causas de la Resistencia Bacteriana 1.- El frmaco no llegue al sitio de accion 2.- El medicamento sea inactivado 3.- Se altere el objetivo Algunas bacterias producen ENZIMAS que estan en la superficie celular y que inactivan al antibiotico. Otras generan membranas impermeables al antibiotico Otras no poseen sistemas de transporte que se necesitan para la penetracin del frmaco dentro de la bacteria La resistencia se adquiere por mutacin y se transfiere en sentido vertical , por seleccin , a las celulas hijas . MECANISMOS DE LA RESISTENCIA Mutaciones Pueden aparecer en el GEN que codifica a la proteina blanco o predeterminada y alterar su estructura al grado de que ya no se ligue al frmaco. Transduccion Esta surge por la intervencin de un Bacterifago ( virus que infecta bacterias ) que contiene ADN bacteriano incorporado dentro de una cubierta proteica. Si este ADN codifica para una proteina que genere destruccin de un antibiotico , la bacteria infectada podra generar resistencia al mismo . Transformacin

El metodo de transferencia de informacin genetica incluye la incorporacin de ADN libre del entorno , en la bacteria . Conjugacion Es la transferencia de genes de una celula o germen a otro por contacto directo a traves de un puente . SELECCIN DE UN FARMACO ANTIMICROBIANO La seleccin optima y juiciosa de antimicrobianos para combatir enfermedades infecciosas exige juicio clinico y conocimiento detallado de los factores farmacologicos y microbiologicos. Generalmente esto esto se hace en forma empirica, basado en la experiencia y conocimiento practico , muchas veces sin considerar la identidad del microorganismo o las caracteristicas farmacologicas del medicamento. Los antibioticos se utilizan bajo 2 formas : 1.- Como terapia empirica 2.- Como frmaco definitivo En la forma empirica se debe eligir el antimicrobiano con el espectro mas amplio posible , que se capaz de eliminar una gran variedad de germenes patogenos. A menudo se usan : 1.- Combinaciones de farmacos 2.- Un compuesto de amplio espectro Una vez identificado el microorganismo habra que emprender la antibioticoterapia definitiva , es decir : 1.- Un frmaco de baja toxicidad 2.- Un frmaco con espectro preciso para completar el ciclo terapeutico Antes del inicio de una antibioticoterapia debemos analizar si: 1.- Realmente esta indicada la terapia con antibioticos

No hecerlo es irracional y potencialmente peligroso . El uso imprudente de antibioticos ocaciona la aparicion de microorganismos resistentes. De no existir una indicacion clara , a menudo se utilizan los antibioticos si el cuadro es grave y el hecho de no usarlos culmine con la muerte de la persona. ANTIBIOTICOTERAPIA EMPIRICA Esto exige: 1.- Conocer los microorganismos infectantes mas comunes 2.- Conocer su sensibilidad a los antibioticos ya conocidos Lo mas util y antiguo es la tincion de Gram Esto reduce lista de posible germenes infectantes , y asi lograr una seleccin mas racional de la antibioticoterapia inicial. Metodos para evaluar la sensibilidad de un microorganismo a los antimicrobianos . Puede observarse amplias variaciones en la sensibilidad de diferentes cepas de la misma especie bacteriana a los antibioticos . Se recurrea : 1.- Cultivo , para identificar la especie y la cepa 2.- Antibiograma Factores Farmacocineticos Es de maxima importancia saber si un antibiotico posee actividad in Vitro contra microorganismos importantes . El antibiotico aplicado o administrado debera llegar al sitio de infeccin , sin causar toxicidad al husped . Por tanto tambien habra que valorar algunos factores farmacocineticos del husped . Se debera mantener una concentracin minima inhibitoria CMI .

PREVENCION DE LA APARICION DE MICROORGANISMOS RESISTENTES El empleo de combinaciones de antimicrobianos se ha propuesto como una forma de evitar la aparicion de mutantes resistentes durante la antibiotico terapia . Si la fecuencia para provocar mutacin frmaco 1 es de 10 (-7) y la frecuencia de provocar mutaciones del frmaco 2 de de 10 (-6) Probabilidad de ocacionar mutacin a la mezcla de ambos sera de Antibiotico 1 ( 10 -7 ) + Antibiotico 2 ( 10 - 6 ) = 10 ( -13 ) Pautas para usar antibioticos profilacticos en metodos quirurgicos ____________________________________________________________________ II PARTE FARMACOS ANTIMICROBIANOS Capitulo 1 a.- Sulfonamidas b.- Trimetropin-sulfametoxazol c.- Quinolonas d.- Frmacos contra las infecciones urinarias Sulfonamidas Las sulfonamidas fueron los primeros quimioterapicos eficaces que se utilizaron para evitar y curar infecciones bacterianas en seres humanos. Bajo con esto las cifras de 1.- Mortalidad 2.- Morbilidad de enfermedades infecciosas tratables. Con la llegada de las penicilinas , disminuyo notablemente el uso de estos, y en la actualidad su uso es pequeo.

Sulfonamidas usadas ( en su tiempo ) Sulfanilamida Sulfametoxazol Sulfacetamida Sulfadiazina Sulfisoxazol _____________________________________________________________ ANTIMICROBIANOS II a.- Sulfonamidas Efectos en los microorganismos Efecto sobre bacterias gram positiva y gram negativas. En los tiempos actuales ha surgido cada vez mas cepas resistentes , y en consecuencia , ha disminuido su utilidad clinica. Su efecto antimicrobiano es , bacteriostatico , por tanto el buen estado inmunologico del husped ( paciente ) seran esenciales para erradicar finalmente la infeccion . Espectro Antibacteriano Germenes sensibles a las sulfonamidas in Vitro : Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Chlamydia trachomatis Las CMI varian desde 0.1 ug a 64 ug / ml , dependiendo del germen a tratar Mecanismo de accion Las sulfonamidas son analogos estructurales y antagonistas competitivos del acido para aminobenzoico ( PABA ) , y , por tal razon , impiden que la bacteria utilice de manera normal el PABA , para la sntesis de acido flico. Parte

Acido p-amino-benzoico --------- Enzima --------- Acido folico ( - ) Sulfonamidas Absorcin Se absorbe 70 a 100 % por la via gastrointestinal Luego de su consumo algunas ( sulfonamida ) se detentan en la orina despus de 30 minutos de administrada. A las 6 horas aparecen los niveles plasmaticos maximos Se absorben principalment en el intestino delgado Se ligan en grado variable a las proteinas plasmaticas Su via de eliminacin principal e la via renal b.- Trimetropin Sulfametoxazol La introduccin del Trimetropin en combinaon con el sulfametoxazol constribuyo un progreso importante en la obtencin de antimicrobianos clnicamente eficaces y represento la aplicacin practica de una consideracin teorica , es decir : SI DOS FARMACOS ACTUAN EN FASES SERIADAS EN LA VIA DE UNA REACCION ENZIMATICA OBLIGADA EN BACTERIAS , EL RESULTADO DE LA COMBINACION SERA LA SINERGIA c.- Quinolonas Desde hace aos , se ha contado con algunos de los miembros originales de esta clase de antimicrobianos sinteticos y , en particular con: Acido Nalidixico para tratar infecciones de las vias urinarias Su uso terapeutico actual es muy limitado , por su rapida aparicion de resistencia bacteriana . Derivan de ellas las 4-Quinolonas (-) Sntesis

1.- Ciprofloxacino 2.- Ofloxacina ( fluoquinilonas ) Mecanismo de accion Son germicidas de casi todas las bacterias gram negativas comunes que causan infecciones de las vias urinarias , pero su actividad intrinseca es limitada . Las quinolonas son bactericidas rapidos Norfloxacino Ciprofloxacino Ofloxacina Esparfloxacina Absorcin oral Se absorben adecuadamente despus de ingeridas y se distribuyen de manera amplia en los tejidos corporales. Despus de 1 a 3 horas de una dosis oral , se detectan valores maximos de ellas en el plasma. Contraindicadas en el embarazo Usos terapeuticos El acido nalidixco y derivados actuales , las 4 quinolonas , se utilizan actualmente en patologas : Prostatitis Enfermedaes venereas ( Treponema Pallidum , N. Gonorrhoeae , C. Trachomatis ) Infecciones del tubo digestivo y abdomen Infecciones de las vias respiratorias Infecciones de los huesos , articulaciones y tejidos blandos d.- Frmacos antisepticos y analgesicos en las infecciones urinarias Los antisepticos de las vias urinarias inhiben la proliferacin de muchas especies de bacterias ; no se utilizan para tratar infecciones porque con las dosis inocuas no se alcanza en el plasma concentraciones eficaces .

Sin embargo , dado que estas sustancias se concentran en los tubulos renales pueden ser ingeridas para combatir infecciones de las vias urinarias . Aun mas las concentraciones antibacterianas eficaces llegan a pelvis renal y vejiga. Es posible proporcionar tales frmacos como terapeutica local debido a que solo en riones y vejiga se alcanzan valores terapeuticos adecuados . Frmacos utilizados Metanamina Nitrofurantoina Fenazopiridina Nitrofurantoina Es un antomicrobiano sintetico que se utiliza para evitar y tratar infecciones de las vias urinarias. Activada por enzimas , formando productos fuertemente reactivos , y son los responsable de su actividad para lesionar el ADN bacteriano. Absorcin Se absorbe rapidamente por via oral y completa en las vias gastrointestinales. No se alcanzan concentraciones antibacterianas despus de ingerir las dosis recomendadas, porque el medicamento se elimina con rapidez. Vida media Es de 0,3 a 1 horas Eliminacin El 40% del frmaco se excreta sin modificaciones por la orina Efectos adversos Los mas comunes son , nauseas , vomitos y diarrea. Variando la forma farmaceutica a una microcristalina , mejora la tolerancia . Dosis

Una dosis promedio / dia de 50 a 100 mg 4 veces al dia

II PARTE FARMACOS ANTIMICROBIANOS

Capitulo 2 a.- Penicilinas b.- Cefalosporinas c.- Otros betalactamicos

a.- Penicilinas

Estructura quimica de las penicilinas

Enzimas bacterianas resistentes a penicilinas , rompen el anillo como lo indica la figura

Las penicilinas constituyen uno de los grupos de antibioticos de mayor importancia . Desde que se conto con la primera penicilina , han surgido otros antimicrobianos, pero sigue siendo uno de los antibioticos mas importantes y de mayor uso , y se siguen sintetizando derivados nuevos del ncleo penicilinico basico. Muchos de ellos tiene ventajas peculiares y, por tal razon , los miembros de este grupo constituyen frmacos mas indicados contra un gran numero de enfermedades infecciosas. Escala cuantitativa de penicilina La unidad internacional de penicilinas es la acividad especifica de este antibiotico contenida en : 0,6 ug de sal sodica cristalina de penicilina G Asi 1 mg de penicilina G sodica contendra 1667 UI Mecanismo de accion Los antibioiticos B-lactamicos , destruyen bacterias sensibles. Al parecer destuyen la pared celular de las bacteriasb , mecanismo aun no claro . Clasificacion de la penicilinas Es util clasificar las penicilinas segn su espectro de accion antimicrobiano . 1.- Penicilina G , sus congeneres cercanos , Penicilina V Espectro sobre germenes gram positivos Fcilmente hidrolizadas por las penicilinasas 2.- Penicilinas resistentes a la peniciliasa Meticilina Cloxacilina Dicloxacilina Oxacilina Generan efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismos sensibles a la penicilina G , pero son eficaces contra

STAPHYLOCOCCUS AUREUS , productor de penicilinasa

Staphylococcus sp 3.- Penicilinas de amplio espectro , ademas de los gram positivos . Su actividad antimicrobiana se ha extendido a microorganismos gram negativos como : Haemophilus influenzae , E. Coli y Proteus mirabilis . Ampicilina Amoxicilina Bacampicilina 4.- Penicilinas con espectro mas selectivo , como para abarcar: Pseudomonas , Enterobacter y Especies de Proteus Ticarcilina Carbenicilina 5.- Otras de espectro mas amplio , con actividad antimicrobiana que abarca: Pseudomonas , Klebsiella y algunos gram negativos

Mezlocilina Piperacilina b.- Cefalosporinas

Su mecanismo de accion es inhibir la sntesis de la pared bacteriana de manera semejante como lo hace la penicilina. Clasificacion 1.- Cefalosporinas de Primera Generacion Cefalotina , administraron IV Espectro Streptococcus , Staphylococcus aureus Cefazolina , administracin IM , IV Espectro Similar a la cefalotina Cefradina , administracin via oral , se absorbe con gran rapidez , se Elimina prcticamente sin cambios por la orina. Se administra por via IV , IM y oral Espectro Similar a las anteiores Cefadroxilo Administracin via oral , util para tratar infecciones de las vias urinarias Espectro Similar a las anteriores 2.- Cefalosporinas de Segunda Generacion Cefuroxima Cefaclor Cefoxitima Cefotetan Espectro Escherichia coli , Klebsiella , Proteus , Haemophilus influenzae

3.- Cefalosporinas de tercera generaron Cefotaxima , administracin IM , IV Fue la primera cefalosporina de tercera generacion Espectro Sobre bacterias anaerobias gram positivas y gram negativas c.- Otros betalactamicos Imipenem Es el medicamento mas activo de que se dispone ( in Vitro ) contra muy diversas bacterias. Se administra con cilastatina , frmaco que inhibe la degradacion de dicho antibiotico por accion de una dipeptidasa presente en los tubulos renales.

Mecanismo de accion Entorpece la sntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de los microorganismos sensibles . Aplicaciones terapeuticas Infecciones de las vias urinarias Porcion inferior de las vias respiratorias Infecciones intraabdominales Aparato reproductor femenino Infecciones de la piel Infecciones tejidos blandos , huesos y articulaciones Meropenem No necesita ser administrado junto con cilastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal .

Util en algunas cepas de Pseudomonas auriginosa , resistente a Imipenem , pero posee menor actividad contra germenes gram positivos.

II PARTE FARMACOS ANTIMICROBIANOS Capitulo 3 Aminoglucosidos

Figura / Amikacina Los aminoglucosidos se usan para tratar infecciones causadas por bacterias gram negativas aerobicas , e interfieren en la sntesis de proteinas de germenes sensibles. Son bactericidas Su limitacion importante es su toxicidad Nefrotoxicidad Ototoxicidad a.- Gentamicina b.- Tobramicina c.- Amikacina d.- Netilmicina Absorcin

Son cationes fuertemente polares , asi , en las vias gastrointestinales su absorcin es muy pequea . Menos del 1 % es la absorcin oral y la aplicacin rectal Usos terapeuticos Infecciones de las vias urinarias Neumona Meningitis Peritonitis Infecciones por gram positivos

CULTIVO IN VITRO STREPTOCOCUS sp En general el buen uso de los antibioticos pasa por : Identificar el Microorganismo a traves de un cultivo microbiologico Realizacin de un antibiograma para identificar : 1.- Antibioticos a los que son resistenes 2.- Antibioticos a los que son sensibles 3.- Antibioticos alos que son muy sensibles Elegir el antibiotico adecuado , no garantizara el buen resultado terapeutico Al administrar 2 o mas antibioticos juntos , revisar antes las posibles interacciones entres ellos .

Bacilos sp Otros Antibioticos de escasa importancia Tetraciclina - Cloranfenicol - Eritromicina ( y sus derivados ) Clindamicina - Vancomicina Resistencia a Antibioticos Estadistica mundial

E. Coli sp

Principales Interacciones in vivo de antibioticos Interacciones con frmacos de uso cronico Anticoagulantes , digitalicos , antiasmaticos Evaluar bien antes estas interacciones , con el fin de realizar ajustes de Dosis , si el caso lo requiere

Principales bacterias involucradas en infecciones en los servicios de neonatologia

Resistencia a Antibioticos por ao

Interaccion Macrofago Bacterias Nuestra primera linea de defenzas ________________________________________________________________ ANTIVIRALES Y ANTIMICOTICOS ANTIVIRALES Antivirales . Virus Herpes La infeccion por virus herpes simple tipo I ocaciona enfermedades de : Herpes Simple Tipo I 1.2.3.4.5.Boca Cara Piel Esfago Cerebro

Herpes Simple tipo II Suele causar infecciones en 1.- Genitales 2.- Recto

3.- Piel 4.- Meninges En uno u otro caso , la infeccion puede ser primaria o surgir un cuadro patologico por activacion de una infeccion latente . El primer frmaco contra el virus herpetico de administracin sistemica y probada utilidad fue la : Vidarabina , aprobada por la FDA en 1977 Debido a su toxicidad su uso clinico se limito al uso en : 1.- Virus herpes simple 2.- Varicela zoster Aciclovir , aprobado por la FDA en 1982

Sento las bases para el primer tratamiento eficaz contra infecciones menos graves por virus herpes simple ( HSV ) y virus herpes zoster ( VZV ) en enfermos ambulatorios. Aciclovir Espectro antiviral Herpes simple tipo I

Herpes simple tipo II Herpes Zoster Virus Hpstein Barr Citomegalovirus ( es aca menos activo ) Virus herpetico humano ( HHV-6 ) Las concentraciones altas no afectan el crecimiento y proliferacin de celulas sanas de mamiferos . Mecanismo de accion Bloquea la sntesis de DNA viral

Bloquea la sntesis de ADN al ocupar el sitio de la guanosina en la polimerizacin del ADN . Esto termina con la sntesis por detencion de la actividad de la ADNpolimerasa.

Absorcion

Biodisponibilidad oral , varia de 10 a30 % Concentraciones plasmaticas maxima son de 0,4 -0,8 ug/ml ( 200 mg )

Ganciclovir

Estructura quimica - Ganciclovir

Mecanismo de accion Bloquea la sntesis de ADN viral Absorcin , distribucin , eliminacion Por via oral es de 6 9 % ,consumido con alimentos Niveles plasmaticos eficientes 1,2 0,2 ug/ml ( 1000 mg ) Via IV Vida media 2 a 4 horas Mas del 90 % se elimina sin Modificaciones por excrecion renal Efectos adversos El principal efecto adverso, que limita su administracin es la mielosupresion La leucopenia se observa en una 15 a 40% La trobocitopenia en un 5 a 20% Aplicaciones terapeuticas En la FDA se ha aprobado su uso en

1.- Retinitis por citomegalovirus ( CMV ) en sujetos inmunodeprimidos 2.- Prevencion de la enfermedad por CMV en pacientes transplantados Infeccion viral comun para uso de Aciclovir Herpes simple tipo I - Facial

Herpes simple Tipo II - Genital Tambien de utilidad el aciclovir

Frmacos Antirretrovirales

Todos los frmacos antirretrovirales aprobados por la FDA son analogos del 2,3 dideoxinucleosido. Inhiben la ADN polimerasa dependiente de ARN ( inversotranscriptasa ) Estos frmacos son actualmente utilizados para el tratamiento del VIH solo o asociados : 1.2.3.4.Zidovudina Didanosina Estavudina Zalcitabina

____________________________________________________________________

ANTIMICOTICOS Las micosis o infecciones por hongos han sido divididas en dos clases : 1.- Sistemicas 2.- Superficiales La introduccin del Ketoconazol en la practica medica en los comienzos de ao 1970 abrio las puertas a una nueva era del tratamiento antimictico. Al contar con un frmaco que se absorbia despus de ingerido y que posee poca toxicidad se pudo : 1.- Tratar las micosis fuera de los hospital 2.- Aplicar profilaxia a largo plazo en sujetos inmunodeprimidos 3.- Tratar cuadros con poca morbilidad Frmacos antimicticos de Accion Sistemica En 1956 , Gold y Colaboradores descubrieron la Anfotericina B al estudiar una cepa de Streptomyces nodosus , un actinomiceto aerobio obtenido del valle del rio Orinoco en Venezuela.

Se comenzo asi con la Anfotericina B como primer antimictico Anfotericina B Actividad antimicotica La anfotericina B ha tenido utilidad clinica contra especies de : Candida Crytococcus neoformans Blastomyces dermatitidis Histoplasma Otras No posee actividad antibacteriana Mecanismo de accion La actividad antimicotica de la anfotericina B depende cuando menos en parte de su union a : 1.- La fraccion esterol 2.- La fraccion ergosterol que estan en las membranas de los Hongos Sensibles . Se forman asi poros o conductos,en la membrana celular , que permite la salida de muy diversas molculas intracelulares pequeas, necesarias para la vida del hongo. Resistencia de los hongos Los mutantes que IN VITRO muestran resistencia a Nistatina y Anfotericina B sustituyen el ergosterol por otros esteroles precursores . Farmacocinetica Absorcin oral , insignificante Ligado en un 90 a proteina plasmatica , B-lipoproteina Eliminacin , 2 a 5% de cada dosis aparece en la orina Su eliminacin no se ve afectada en pacientes anefricos

El dao hepatico tampoco afecta su metabolismo Escasa penetracin en liquido cefaloraquideo , humor vitreo , liquido amniotico. Aplicaciones terapeuticas Se administra por via IV en suero glucosado al 5% en un lapso de 4 horas . Esofagitis por candida Fluticasona Actividad antimicotica Cryptococcus neoformans Candida sp Candida grabata Mecanismo de accion Todos los hongos sensibles son capaces de desaminar la fluticasona , hasta dar 5-fluoruracilo , que es un potente antimetabolito. Farmacocintica Absorcin rapida y completa via oral Se distribuye ampliamente en el cuerpo Volumen de distribucin similar al agua corporal Escasa union a proteinas Eliminacin 80% sin modificaciones por la orina Vida media 3 a 6 horas Aplicaciones terapeuticas Eficaz para combatir infecciones por hongos y levaduras Infecciones urinarias por candida sp. Triazoles e Imidazoles Imidazoles 1.- Clotrimazol

2.3.4.5.-

Miconazol Butoconazol Oxiconazol Sulconazol

Triazoles 1.- Terconazol 2.- Itraconazol 3.- Fluconazol Actividad antimicotica Los azoles , presentan una gran actividad antimicotica sobres sp. de : Candida Albicans Candida Tropicales Candida Glabrata Ketoconazol Util en terapia amplia en el tratamiento de diversas micosis superficiales y sistemicas. Farmacocintica Se requiere de un medio acido para que se disuelva el frmaco Vida media 7 a 8 horas dependiendo de la dosis Se metaboliza en forma extensa Los productos inativos aparecen en las heces Union a proteinas plasmaticas 84 % , albumina Union a eritrocitos 15 % Frmaco libre 1 % Llega fcilmente a los queratinocitos La concentracin en liquido vaginal es similar a la del plasma Aplicaciones terapeuticas Tia Tia Versicolor Candidiasis mucocutanea cronica Vulvovaginitis por Candida sp Candidiasis de boca y esfago

Itraconazol Farmacocintica Absorcin varia de persona en personas y segn estados de alimentacin o ayuno Union a proteinas plasmatica 90% Union extensa a los tejidos En liquido cefalorraquideo no se detecta frmaco alguno, y en la orina poca o nula cantidad Se metaboliza en higado Aplicaciones terapeuticas En la actualidad se prefiere el Itraconazol al Ketoconazol para tratar Histoplasmosis no Meningea. El regimen mas indicado para sostn de individuos con SIDA e Histoplasmosis diseminada , cuya enfermedad se ha estabilizado durante la administracin de anfotericina B , es de 200 mg de itraconazol dos veces al dia. Fluconazol Farmacocintica Se absorbe casi por completo en las vias gastrointestinales Las concentraciones plasmaticas son las mismas despues de su administracin por via oral o IV . La presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad Excrecion renal 90% Vida media 25 a 30 horas Penetra rapidamente los liquidos corporales , incluidos esputo y saliva Las concentraciones en LCR son de 50 a 90% de los valores simultaneos del plasma. La frecuencia entre dosis es de 24 , 48 o 72 horas Aplicaciones terapeuticas Candidiasis Bucofaringea Candidiasis Esofagica Candidiasis Vaginal Criptococosis ( 50 100 mg dia ) ( 100 200 mg dia ) ( 150 mg dosis unica )

Otras micosis Griseofulvina Actividad antimicotica Es fungistatica in Vitro contra varias especies de dermatofitos Microsporum Epidermophyton Trichophyton No tiene efecto alguno sobre bacterias u hongos Farmacocinetica Se alcanzan concentraciones plasmaticas efectivas en 4 horas luego de una ingesta oral Aumenta su absorcin al tomarlo junto a alimentos grasos Vida media de 1 dia Se deposita en las celulas precursoras de queratina Aplicaciones terapeutica Micosis de piel Micosis de cabello Micosis de uas Antibioticos polienicos antimicticos Nistatina Es un antimicotino natural producido por Streptomyces Noursei No se utiliza por via sistemica , dada su alta toxicidad No se absorbe en las vias gastrointestinales , piel ni cavidad vaginal Uso terapeutico Util solamente en la Candidiasis Se utilza en preparados para aplicacin cutanea , vaginal o ingestin

_________________________________________________________________

QUIMIOTERAPIA DE LAS PARASITOSIS ANTIPARASITARIOS Las infecciones parasitarias causadas por protozoos y helmintos patogenos afectan a mas de 3000 millones de personas a nivel mundial y constituyen una enorme carga para la salud y la economia en paises subdesarrollados en que son mas prevalentes. Factores que permiten la aparicion de parasitosis 1.2.3.4.5.6.7.8.Deficiencias sanitarias Desaseo personal Poca educacin en salud Debilidad y menor resistencia Gran densidad poblacional Control inadecuado de vectores Mayor migracin de poblaciones Resistencia a frmacos antiparasitarios

A pesar de los notables progresos en la obtencin de vacunas , la quimioterapia sigue siendo el metodo mas eficaz y barato para controlar casi todas las parasitosis. Los protozoos parasitos generan resistencia a frmacos con mayor facilidad que los helmintos , y ello es congruente con su proliferacin mas rapida en el husped. El frmaco ideal para la quimioterapia poblacional debe 1.- Tener un espectro amplio de actividad contra todas las fases de desarrollo de los parasitos infectantes 2.- Debe ser inocuo a dosis terapeuticas orales altas 3.- De administracin una dosis dia 4.- Debe ser qumicamente estable en diversas situaciones de uso 5.- Ser de bajo costo Parasitosis comunes en el ser humano Adjunto guia

INFECCIONES CAUSADAS POR PROTOZOOS EN SERES HUMANOS Tripanosomiasis Leishmaniasis Amebiasis Tricomoniasis Toxoplasmosis Giardiasis Criptosporidiosis Neumocistosis Frmacos Antiparasitarios Metronidazol El metronidazol es activo contra muy diversas protozoos parasitos anaerobios y bacterias anaerobias . Es un amebicida Tiene accion tricomonicida directa Las formas sensibles de Tricomonas Vaginalis , son destruidas por menos de 0,05 ug / ml del frmaco en un medio anaerobio El metronidazol es clnicamente eficaz en Tricomoniasis Amebiasis Gardiasis y en bacterias anaerobias abligadas como especies de Bacteroides Clostridium Helicobacter FARMACOCINETICA / METRONIDAZOL Se absorbe de manera completa y rapida , via oral Luego de 1 hora de ingerido se obtienen concentraciones plasmaticas efectivas

Las dosis repetidas cada 6 u 8 horas ocacionan moderada acumulacin del frmaco Vida media 8 horas Volumen de distribucion similar al agua Union a proteinas plasmaticas 10 % Difusin adecuada a liquido vaginal , seminal , y leche materna En el LCR se alcanzan tambien cifras terapeuticas Excrecion renal , frmaco original y sus metabolitos Metabolismo hepatico APLICACIONES TERAPEUTICAS El metronidazol cura infecciones de vias genitales causadas por : Tricomonas vaginalis en mujeres y varones Gardiasis , aun en terapia experimental El metronidazol es muy util en la terapia de infecciones graves oT bacterias anaerobias sensibles que incluyen : Clostridium Helicobacter

Antihelminticos Las infecciones por helmintos afectan en la actualidad a mas de 2000 millones de personas en el planeta. Es asi que durante los viajes y la migracin humana los helmintos se diseminan a sitios geograficos en los que no se les conocia . Los antihelminticos son frmacos que actuan en forma local para expulsar los vermes del tubo digestivo o, a nivel sistemico, para erradicar los helmintos adultos o las formas intermedias ( de desarrollo ) que invaden organos y tejidos. Helmintos comunes Ascaris lumbricoides Trichuris trichiura Strongyloides stercoralis Taenia saginata

Taenia solium Hymenolepis nana FARMACOS ANTIHELMINTICOS Benzimidazoles 1.- Tialbendazol 2.- Mebendazol 3.- Albendazol Accion antihelmintica Nematodos ( vermes redondos ) gastrointestinales Ascariasis Capilariasis intetestinal Enterobiasis Trichuriasis Infecciones mixtas Provocan inmovilizacin y muerte del parasito

FARMACOCINETICA DE LAS BENZIMIDAZOLES Poseen hidrosolubilidad limitada El tialbendazol Se absorbe en forma rapida , 1 hora luego de ingerido alcanza concentraciones plasmaticas terapeuticas maximas. Excrecion renal en gran parte del frmaco Se excreta conjugado con acido glucoronico o como sulfato Mebendazol Absorcin incompleta e irregular Las cifras plasmaticas son bajas y no reflejan las dosis ingeridas Biodisponibilidad sistemica 22% Metabolismo hepatico rapido Union a proteinas plasmaticas 95%

Albendazol Absorcin variable e irregular una vez ingerido Subabsorcion aumenta con el consumo de alimentos grasos No se detecta en plasma una vez ingerido por su rapida metabolizacion hepatica a sulfoxido de albendazol ( potente actividad antihelmintica ) Union a proteinas plasmatica ( sulfoxido de albendazol ) 70 % Vida media 8 a 9 horas APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LAS BENZIMIDAZOLES Tialbendazol Larva migrans cutaneous , 98 % remision Strongyloides Stercoralis Triquinosis , poco beneficio actual Mebendazol Nematodos intestinales Infecciones mixtas Ascariasis ( eficaz 97 % ) Tricuriasis Anquilostomiasis ( 100 mg cada 12 horas por 3 dias seguidos , repetir ciclo 3 semanas despus ) Albendazol Quistes hidiatidicos no operables Profilaxis antes de la extirpacin quirurgica de aquellos operables Taenia Solium (neurocisticercosis ) La terapia con corticoides se administra durante varios dias antes de comenzar la terapia con albendazol para minimizar la incidencia de efectos adversos que surgen por reacciones inflamatorias a los cisticercos moribundos Perspectivas

Es muy poco probable que se logre la erradicacin de la helmintiasis por su intima relacion con la pobreza de grandes poblaciones. La helmintiasis es prevalerte particular, en climas calidos que ademas poseen deficiente sanidad , reservorios y vectores parasitados , asi como alimentos y fuentes hidricas contaminadas . Mientras no se cuente con vacunas adecudas y eficaces , los quimioterapeuticos constituyen los medios mas eficaces , practicos y baratos para controlar por ahora las helmintiasis . El tratamiento periodico con los productos utiles aminora adecuadamente el numero de parasitos hasta el punto en que disminuye la transmisin porque pocas especies de helmintos se multiplican dentro del husped humano . _______________________________________________________________________

HIPOGLUCEMIANTES ORALES SULFONILUREAS Primera Generacion Tolbutamida Acetohexamida Tolazamida Clorpropamida Segunda Generacion (mas potentes que los anteriores )

Gliburida ( Glibenclamida ) Glipizida Gliclazida Mecanismo de accion Estimulan la liberacin de insulina a partir de las celulas beta del pncreas Tambien pueden aumentar las UI de insulina al reducir la depuracin de la hormona en el higado

Al inicio del tratamiento con sulfonilureas , y en el transcurso de los meses iniciales , se abserva : 1.- Un aumento de las concentraciones plasmaticas de insulina en ayuno 2.- Un aumento de las concentraciones plasmaticas de insulina ante exposicin a glucosa por via oral 3.- Con el tiempo estas declinan , pero se mantienen niveles de insulina suficientes para mantener una glicemia normal La expresin de receptores a sulfonilureas por parte de las celulas beta es una cosa gradual Las sulfonilureas tambien estimulan la liberacin de somatostatina y pueden disminuir un poco la secrecion de glucosa . Farmacocintica sulfonilureas Poseen espectro de actividad similares Sus caracteristicas farmacocinticas las diferencias Se absorben con eficacia a partir del tubo digestivo Los alimentos y la hiperglicemia pueden reducir su absorcin En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentracin optima en plasma las sulfonilureas con vida media breve pueden ser mas eficaces cuando se administran 30 minutos antes de las comidas. Union a proteinas plasmaticas 90-99% ( Albumina ) Esta union es menor para la clorpropamida y mayor para la gliburida Las vidas medias son variables en este grupo Asi la vida media de la acetohexamida es breve , pero el frmaco se reduce a un compuesto activo con vida media similar a la tolbutamida y tolazamida ( 4 a 7 horas ) Clorpropamida t 24 a 48 horas

Los de segunda generacion son unas 100 veces mas potentes que los de primera generacion , y a menudo se adminisan una vez al dia . Todas las sulfonilureas se metabolizan en el higado Los metabolitos se excretan por la orina

Aplicaciones

Terapeuticas

Diabetes No Insulino Dependiente Tipo II Sin embargo , en todos los enfermos , las restricciones continuas de la dieta son esenciales para aumentar al maximo la eficacia de las sulfonilureas. Las contraindicaciones para el uso de estos medicamentos comprenden : 1.2.3.4.5.Diabetes insulinodependiente Embarazo Lactancia Insuficiencia hepatica Insuficiencia renal

Aproximadamente un 50 a 80 % de los pacientes seleccionados para el uso de una sulfonilurea mostrara una reaccion inicial favorable . Todas las sulfonilureas parecen ser igual de eficaces y la seleccin de una de ellas dependera del criterio terapeutico , y de la medicina basada en la experiencia que posea cada profesional que la indica. Las cifras de glicemia disminuyen lo sufieciente para observar una mejoria de los sntomas de hiperglicemia , pero pueden no alcanzar valores normales . Alrededor del 5 al 10 % de pacientes por ao que tenga reaccion inicial a la sulfonilurea se convierte en fracaso secundario , segn se define por hiperglicemia inadmisible . Esto puede ser causa de : 1.2.3.4.Un cambio en el metabolismo del frmaco Progresin de la insuficiencia de las celulas beta Cambio del apego a la dieta prescrita Diagnostico erroneo de un paciente insulinodependiente de inicio lento

El cambio a otro medicamento provocara inicialmente una respuesta satisfactoria , pero la mayoria de estos enfermos requerira de insulina finalmente . Dosis diaria inicial Tolbutamida

Inicial Maxima eficaz Frecuencia

500 mg 3000 mg 2 veces al dia 30 minutos antes del desayuno y cena

Acetohexamida Inicial 250 mg Maxima eficaz 1500 mg Frecuencia 2 veces al dia 30 minutos antes del deayuno y cena Tolazamida Inicial Maxima eficaz 100 mg 750 mg

Clorpropamida Inicial 250 mg Maxima eficaz 1000 mg Gliburida Frecuencia 2,5 a 5 mg / dia / dosis maxima dia 20 mg Glipizida Frecuencia inicio 5 mg / una vez dia / dosis maxima dia 40 mg Gliclazida Frecuencia 40 a 80 mg / dia / dosis maxima dia 320 mg LA TERAPEUTICA CON SULFONILUREAS DEBE GUIARSE POR LA RESPUESTA DEL PACIENTE INDIVIDUAL , QUE HA DE VIGILARSE CON FRECUENCIA FARMACOVIGILANCIA / EFECTIVIDAD DEL FARMACO En algunos casos clinicos que presentan algun tipo de complicacin de pacientes insulinodependiente y no insulinodependientes se han utilizado combinaciones de : INSULINA + SULFONILUREAS

Este tipo de tratamiento se fundamenta en el potencial de las sulfonilureas para incrementar la sensibilidad de los tejidos a la insulina .

Estudios en pacientes insulinodependientes no han proporcionado prueba alguna de que la terapeutica combinada mejore el control de la glicemia. Los resultados en pacientes no insulinodependiente son mas interesantes , pero aun no concluyentes . Un prerrequisito para un efecto beneficioso de la terapia combinada es que haya actividad residual de las celulas beta . BIGUANIDAS 1957 Metformina , Utilizada ampliamente en Europa , Canada y quedo disponible en EEUU en 1995 Fenformina 1958 Buformina Metformina Administrada sola o en combinacin con una sulfonilurea mejora considerablemente el control de la glicemia y las concentraciones de lipidos en sujetos que muestran poca respuesta a la dieta o a una sulfonilurea sola . ( DeFronzo y Colaboradores 1995 ) Farmacocintica Se absorbe principalmente en el intestino delgado El frmaco es estable No se une a proteinas plasmaticas Se excreta sin cambio por la orina Vida media 1,3 a 4,5 horas Dosis La dosis maxima diaria recomendada es de 3 gramos ( 3000 mg ) , tomada en 3 dosis con las comidas. Mecanismo de accion

La metformina no es un hipoglucemiante ( Bailey , 1992 ) Es un antihiperglucemiante No causa la liberacin de insulina a partir del pncreas , ni provoca hipoglucemia , incluso a dosis grandes. Aumenta la sensibilidad de los tejidos a la insulina endogena Reduce la produccin hepatica de glucosa debido a la inhibicin de la gluconeogenesis . Reduce la absorcin intestinal de glucosa Generalidades Los pacientes que no deberan administrase metformina son : 1.2.3.4.5.Aquellos con deterioro renal Aquellos con deterioro hepatico Aquellos con antecedentes de acidosis lactica Pacientes con insuficiencia cardiaca Pacientes con enfermedad pulmonar

Todos estos padecimientos predisponen al incremento de la produccin de lactato y por consecuencia , a las complicaciones letales de la acidosis lactica. La incidencia es de 0.1 x 1000 pacientes / ao . Aun asi el riesgo de mortalidad es bajo Efectos adversos comunes ( 20 % ) 1.2.3.4.5.Diarrea Molestias abdominales Nausea Sabor metalico Anorexia

Estos se minimizan al incrementar lentamente la dosificacion y tomar el frmaco con las comidas . Durante el tratamiento prolongado con metformina , a menudo hay una disminucin de la absorcin intestinal de vitamina B12 y folato . Se debe considerar la suspensin inmediata de la terapia con metformina en 1.- Si la concentracin plasmatica de lactato excede 3 mM

2.3.4.5.-

Si la funcion renal o hepatica estan disminuidas Si el paciente se encuentra en ayuno prolongado Infarto al miocardio Septicemia

La metformina suele administrarse en combinacin con sulfonilureas ( Hermann y Colaboradores 1994 ) OTROS FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES Ciglitazona Pioglitazona GLUCAGON Glucagon en Diabetes Aplicaciones terapeuticas Se utiliza para tratar hipoglucemia grave , particularmte en diabeticos cuando no se dispone de glucosa por via EV . Dosis En tratamiento de hipoglucemia se administra 1 mg por via EV , intramuscular o subcutanea . Se observa mejoria al cabo de 10 minutos El efecto dura hasta que se agotan las reservas hepaticas de glucogeno INSULINA 1960 Sanger Establecio la secuencia de aminocidos de la insulina 1963 Se sintetizo completamente la insulina 1972 Hodgkin Se determino su estructura tridimensional

Mecanismos Moleculares de la accion de la insulina Accion celular de la Insulina Los organos blancos de importancia para la regulacin de la homeostasis de la glucosa por la insulina son : 1.- Higado 2.- Msculo 3.- Grasa Acciones anabolicas de la insulina Comprenden la estimulacion del uso y almacenamiento intracelulares de : 1.- Glucosa 2.- Aminocidos 3.- Acidos grasos Acciones catabolicas que bloquea 1.- Desintegracin del Glucogeno 2.- Desintegracin de las grasas 3.- Desintegracin de las proteinas Receptor de Insulina La insulina inicia sus efectos por medio de union a un receptor de superficie celular . Estos receptores se encuentran en casi todas las celulas de mamiferos ( Kahn y White , 1988 ) Objetivos clasicos 1.- Higado 2.- Msculo 3.- Grasa Objetivos no clasicos 1.- Celulas sanguineas circulantes 2.- Celulas cerebrales

3.- Celulas gonadales El numero de receptores en cada tipo celular es variable , por ejemplo 1.- Eritrocitos 40 receptores por celula 2.- Adipositos y Hepatocitos 300.000 por celula Diferentes formas de Diabetes Generales Diabetes insulinodependiente tipo I Diabetes no insulinodependiente tipo II Diabetes gestacional Especificas Diabetes de jvenes , de inicio en la madurez ( Mody ) Mutaciones del receptor de insulina Mutaciones del gen que codifica para la insulina Diabetes tropical ( pancreatitis cronica relacionada con factores toxicos ) Diabetes consecutiva a enfermedad del pncreas o intervencin quirurgica Diabetes relacionada con sndromes geneticos Diabetes consecutiva a endocrinopatias TRATAMIENTO CON INSULINA Las preparaciones de insulina pueden clasificarse , segn su duracion : Insulinas rapidas Regular ( cristalina ) Semilenta Insulinas intermedias NPH ( isofona ) Lenta

Insulinas Lentas Ultralenta Protamina Zinc Insulina Ultralenta Insulina Lantus Actualmente se utiliza insulina humana obtenida por tecnicas de ADN recombinante . 1980 Se administro insulina humana a los primeros voluntarios humanos Indicacion del tratamiento y objetivos del mismo La administracin de insulina por via subcutanea es la terapeutica primaria para todo paciente con : 1.- Diabetes insulinodependiente 2.- Diabetes no insulinodependiente que no se controlan de forma adecuada 3.- Diabetes no insulinodependiente por manejo inadecuado de hipoglucemiantes orales 4.- Pacientes con pospancreatectomia 5.- Diabetes gestacional Objetivo de la terapia Lograr una glicemia ayuno entre 90 y 120 mg / dl Lograr una glicemia posprandial a las 2 horas menor de 150 mg/dl Requerimientos diarios La produccin de insulina por una persona normal , delgada y saludable es de : 18 a 40 U / dia o alrededor de 0,2 a 0,5 U / Kg / dia El 50 % se secreta en estado basal El 50% como reaccion a las comidas De este modo , la secrecion basal es de alrededor de 0,5 a 1 U / hora ; despus de una carga de glucosa por via oral , la secrecion de insulina puede aumentar a 6 U / hora ( Waldhausl y Colaboradores , 1979 )

En individuos obesos con resistencia a la insulina la secrecion basal puede estar aumenada 4 veces o mas . Dosis de Insulina ( Terapia Subcutanea ) La dosis promedio de insulina es de 0,6 a 0,7 U / Kg / dia Limites 0,2 - 1 U / Kg / dia Los pacientes obesos requieren 2 U / Kg / dia , debido a la resistencia a la insulina . Algunos individuos requieren dosis menores de 0,5 U / Kg / dia , ya que pueden tener algo de produccin endogena de insulina , o ser mas sensibles a la misma debido a un buen estado fisico . Se ha determinado como un regimen efectivo , la dosis de insulia dia , sera dividida en 4 partes : 3 partes dosis maana / 1 parte dosis noche

Un buen manejo de la glucemia tambien se ha demostrado utilzando mezclas de insulina : Esquema 1 Insulina Lenta noche Esquema 2 Insulina Lenta noche Sujeto 60 Kilos Dosis dia ( 0,6 U kilo / dia ) Total dosis dia 36 UI Dosis maana 27 UI Rapida Dosis noche 9 UI Rapida / / 21,6 UI Insulina Lenta 5,4 UI Insulina 7,2 UI Insulina Lenta -- 1,8 UI Insulina 70 % + Insulina rapida 30% / dividida maana y 80 % + Insulina rapida 20 % / dividida maana y

Ambas insulinas se mezclan en la misma jeringa En otro esquema , se utilizan dosis de insulina ultralenta que proporciona los niveles basales , la insulina regular ( rapida ) para satisfacer la demanda posprandial. Factores que influyen sobre la absorcin de insulina El grado de control de las concentraciones plasmaticas de glucosa puede modificarse por cambios de la absorcin de la insulina , factores que alteran el efecto de esta ultima, dieta , ejercicio y otros . Los factores que determinan la velocidad de absorcin de insulina despus de la administracin por via subcutanea comprenden : 1.2.3.4.5.6.Sitios de inyeccion Tipo de insulina Flujo sanguineo subcutaneo Actividad muscular regional Volumen y concentracin de la insulina inyectada Profundidad de la inyeccion

El inicio de la accion sera mas rapido en la administracin por via intramuscular que por via subcutanea . Cuando la insulina se inyecta por via subcutanea , puede haber una : Fase de retraso inicial Seguida por una velocidad de absorcin lenta pero cada vez mayor La fase inicial de retraso desaparece casi por completo cuando se inyecta insulina con concentracione o volumen reducido. Sitios de inyeccion Se inyecta en el tejido subcutaneo de : 1.2.3.4.Abdomen Nalgas Parte anterior del muslo Porcion dorsal del brazo

Orden de rapidez de absorcin Pared abdomial > Brazos > Nalgas > Muslos

Tradicionalmente se ha recomendado rotacion de los sitios de inyeccion de insulina para evitar : 1.- Lipohipertrofia 2.- Lipoatrofia aunque es menos probable que sobrevengan esos padecimientos con las preparaciones de insulina altamente purificada, actualmente , Insulina Humana obtenida por ADN recombinante .

______________________________________________________________________

ANTIHIPERTENSIVOS Hipertensin La hipertensin es la enfermedad cardiovascular mas frecuente. Hasta 50 millones de EEUU tienen presion sistolica por encima de 140 mmHg y diastolica por sobre 90 mmHg. La presion arterial alta genera cambios patologicos en : 1.- En la vasculatura 2.- Hipertrofia del ventrculo izquierdo Consecuencias de la hipertensin 1.2.3.4.5.Principal causa de apopleja Enfermedad coronaria con infarto al miocardio Muerte repentina de origen cardiaco Insuficiencia cardiaca y renal Aneurisma disecante de la aorta

Consideramos como normotensos ( minimo riesgo de complicaciones ) presiones de : Sistolica menor de 120 mmHg Diastolita menor de 80 mmHg Clasificacion de los Antihipertensivos DIURETICOS 1.- Tiazidas y Frmacos relacionados Hidroclorotiazida 2.- Diureticos de Asa Furosemida 3.- Diureticos ahorradores de K+ Triamtereno Espironolactona SIMPATICOLITICOS 1.- Frmacos de accion central Metildopa Clonidina 2.- Bloqueadores ganglionares Trimatafan 3.- Bloqueadores de neuronas adrenergicas Reserpina 4.- Antagonistas B-adrenergicos Propanolol Metoprolol 5.- Antagonistas alfa-adrenergicos Doxazosin 6.- Antagonistas adrenergicos mixtos Labetalol

VASODILATADORES 1.- Arteriales Hidralazina Minoxidil Diazoxido 2.- Arteriales y venosos Nitroprusiato BLOQUEDORES DE LOS CANALES DE CALCIO 1.2.3.4.5.Verapamil Diltiazen Nifedipino Nimodipina Amlodipino

INHIBIDORES DE LA ECA ( Enzima convertidota de angiotensina ) 1.2.3.4.5.6.Captopril Enalapril Lisinopril Quinapril Ramipril Fosinopril

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORESDE ANGIOTENSINA 1.- Losartan 2.- Valsartan _________________________________________________________________ DIURETICOS Una de las estrategias iniciales en el tratamiento de la hipertension fue alterar el equilibrio del Na+ mediante restriccion de la sal . Estos frmacos disminuyen el volumen extracelular y el gasto cardiaco

El efecto hipotensor se conserva debido a : Reduccion de la resistencia vascular Asi el gasto cardiaco vuelve a las cifras previas al tratamiento y el volumen extracelular permance un poco reducido. Se acepta que los diureticos ademas podrian presentar una efecto directo sobre sobre el msculo liso vascular , que es independiente de su efecto saluretico . Regimen para administracin de los diureticos tiazidicos en hipertensin En el tratamiento como monoterapia debe proporcionarse a dosis bajas. En el largo plazo estos deberan administrarse junto con un medicamento ahorrador de potasio ( K+). Con dosis de 12,5 mg / dia de Hidroclorotiazida se alcanza un bun efecto antihipertensivo. La dosis maxima no debe exceder los 25 mg En un estudio en el que se compararon 25 y 50 mg de hidroclorotiazida a diario en una poblacin de ancianos , no mostro mayor decremento de la presion arterial con las dosis mas alta . ( 50 mg ) ( MRC Working Party , 1987 ) Cuando se ha requerido mayor dosis de 25 mg , se sugiere combinar la HCT con un segundo medicamento. Con dosis mayores de 25 mg / dia de HCT se encontro un incremento de las muertes. Efectos secundarios / Tiazidicos 1.- Impotencia sexual 2.- Gota 3.- Calambres musculares Eleccion de un diuretico En personas mayores de 65 aos la seleccin de un diuretico tiazidico como frmaco inicial es racional si se administra a dosis de 12,5 a 25 mg / dia , junto a un medicamento ahorrador de potasio.

En pacientes menores de 65 aos , la individualizacion de la eleccion del frmaco inicial puede considerar varios factores : 1.- En pacientes diabeticos Inhibidores ECA , disminuyen el dao renal 2.- En pacientes con aumento de la masa ventricular , tambien se eligen inhibidores de la ECA 3.- La raza caucasica , con un estado basal de renina alto , obedece mejor con un antagonista b-adrenergico

SIMPATICOLITICOS 1.- Sin importancia practica 2.- Sin importancia practica 3.- Sin importancia practica 4.- Antagonistas de los receptores B-Adrenergicos Sitio y mecanismo de accion a.- Reducen la contractilidad cardiaca b.- Reducen el gasto cardiaco c.- Disminucin de la secrecion de renina , con disminucin de angiotensina II Aplicaciones terapeuticas Enfermedades cardiovasculares Hipertensin de cualquier grado 5.- Antagonistas de receptores alfa adrenergicos Prazocina Terazosina Doxazosina Efectos farmacologicos Aminoran la resistencia arteriolar Aminoran la capacitancia venosa

Complicaciones en tarapia a largo plazo Hipotension postural Retencion de sal y agua Disminuyen la concentracin de triglicridos Disminuyen la concentracin de colesterol Aumentan la HDL-colesterol Aplicaciones terapeuticas Hipertensin de cualquier grado 6.- Vasodilatadores Hidralazina Mecanismo de accion Relajacin directa del msculo liso arteriolar Efectos Farmacologicos El decremento de la presion arterial despus de proporcionar hidralazina se vincula con : Disminucin selectiva de la resistencia vascular en las circulaciones: 1.2.3.4.5.Coronarias Cerebral Renal Piel ( menor grado ) Musculos ( menor grado )

Farmacocintica Se absorbe bien en el tubo digestivo pero la biodisponibilidad sistemica es baja : 16% en los acetiladores rapidos 35% en los acetiladores lentos El compuesto acetilado es inactivo , se requiere asi mayor dosis en los acetiladores rapidos .

La N-acetilacion ocurre en el intestino o en el higado. Vida media 1 hora , pero el efecto hipotensor puede durar hasta 12 horas

Nitroprusiato Efectos farmacologicos Dilata tanto las arteriolas como las venulas

Farmacocintica Es una molcula inestable , que se descompone en condiciones fuertemente alcalinas y cuando queda expuesto a la luz. Debe aplicarse por via intravenosa lenta continua El inicio de la accion ocurre a los 30 segundos El efecto maximo ocurre antes de 2 minutos Al suspender la administracin , el efecto desaparece a los 3 minutos Su metabolismo en el msculo liso se inicia por su reduccion , que va seguida por liberacin de cianuro y despus de oxido nitrico En cianuro se metaboliza a nivel hepatico a tiocianato , que es eliminado por via renal. 7.- Bloqueadores de los canales de calcio Usos terapeuticos 1.- Insuficiencia cardiaca 2. Arritmias cardiacas Puesto que la contraccin del msculo liso vascular depende de la concentracin intracelular libre de calcio ( Ca+2) , la inhibicin del movimiento transmenbrana del calcio debe disminuir la cantidad total de este ultimo que alcanza sitios intracelulares.

Todos los bloqueadores de canales de calcio deben su efecto farmacologico debido a : 1.- Relajar el msculo liso arteriolar 2. Aminorar la resistencia vascular periferica 8.- Inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina Los inhibidores de la ECA parecen conferir una ventaja especial en el tratamiento de diabeticos , al tornar lenta la aparicion de glomerulopatia y glomeruloesclerosis diabetica. Un inhibidor de la ECA es el medicamento inicial preferido en la terapia de hipertensos con hipertrofia del ventrculo izquierdo 9.- Antagonistas de los receptores de angiotensina La importancia de la angiotensina II en la regulacin de la funcion cardiovascular ha conducido a la sntesis de antagonistas no peptidos de receptores de angiotensina II para uso clinico. Los efectos deseados de estos frmacos son : 1.2.3.4.Relajan el msculo liso vascular ( aumenta la vasoldilatacion ) Incrementan la excrecion renal de sal y agua Reducen el volumen plasmatico Disminuyen la hipertrofia celular

Receptores angiotensina RAT1 estan localizados de manera predominante en el 1.2.3.4.5.Tejido vascular Miocardio Cerebro Riones Celulas glomerulosas suprarrenales

RAT2 localizados en 1.- Medula suprarrenal 2.- Sistema nervioso central

Se cree que estos ultimos no participan en la homeostasis cardiovascular

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO DE LA HIPERTENSION 1.- Reduccion del peso corporal 2.- Restriccin del sodio 3.- Restriccin del alcohol 4.- Ejercicio fisico 5- Terapia de relajacin 6.- Tratamiento con potasio ( aumenta la excrecion de sodio )

_____________________________________________________________________

FARMACOS QUE MODIFICAN LA MOTILIDAD UTERINA

Frmacos que contraen o Relajan el Utero Trataremos aca los frmacos Uterotonicos ( u oxitocicos ) Tocoliticos ( relajantes uterinos ) Frmacos que intensifican la actividad uterina Utilizados para estimular el trabajo de parto o inducir el aborto Oxitocina Prostaglandinas Alcaloides del cornezuelo de centeno Mifepristona ( RU486 ) antagonista de la progesterona ( abortificante ) Frmacos utilizados para inhibir el trabajo de parto Tocoliticos

Sulfato de magnesio B-Adrenergicos ( antagonistas B2 ) Inhibidores de las prostaglandinas Frmacos que contraen o Relajan el Utero Parto El parto en el ser humano es consecuencia de una interaccion compleja entre: 1.- Sistema endocrino del feto 2.- Sistema endocrino de la gestante El trabajo de parto se inicia producto de una complementariedad entre la accion sinergica de : Oxitocina Prostaglandinas Oxitocina Propiedades Farmacologicas Utero La oxitocina estimula la frecuencia y potencia de la actividad contrctil del msculo liso uterino. Este estimulo depende de la presencia de estrgenos y el utero inmaduro es muy resistente a la accion de la hormona. La progesterona antagoniza el efecto estimulante de la oxitocina in Vitro. Durante los 2 primeros trimestres del embarazo , prevalece un bajisimo nivel de actividad motora . En el ultimo trimestre , aumenta progresivamente la actividad motora espontanea hasta que surge el incremento neto que constituye el comienzo del trabajo de parto y la expulsin. La reactividad del utero a la oxitocina corresponde en forma aproximada al incremento de la actividad espontanea.

La oxitocina exogena desencadena o intensifica las contracciones ritmicas en cualquier momento en que se use , pero en el principio del ambarazo , tal respuesta puede lograrse solo con altas dosis de la hormona . Entre la semana 20 y 39 de la gestacion , se advierte un incremento de 8 veces en la reactividad y gran parte de el ocurre en las ultimas nueve semanas . Por todo esto, el goteo intravenoso lento de unas cuantas unidades de oxitocina suele ser eficaz para iniciar el trabajo de parto al termino de la gestacion . Se ha iniciado el trabajo de parto con el goteo de 0,5 mU / minuto. Mecanismo de accion Se han identificado receptores especificos de la oxitocina en el miometrio de la mujer y diferencias en el numero de los mismos en diversas fases del trabajo de parto. La oxitocina ejerce 2 efectos en el utero 1.- Regula las propiedades contrctiles de las celulas miometriales 2.- Desencadena la produccin de prostaglandinas por las celulas del endometrio Farmacocintica Es eficaz administrada por cualquier via parenteral Vida media entre 5 y 12 minutos Eliminacin es renal y hepatico Durante el embarazo aumenta unas 10 veces la concentracin de una aminopeptidasa en plasma. Esta enzima degrada la oxitocina y al parecer proviene de la placenta. Aplicaciones Terapeuticas Inductor del trabajo de parto Prostaglandinas Propiedades Farmacologicas

Es posible considerar a las prostaglandinas como hormonas locales dado que con algunas excepciones , ejercen sus efectos y son inactivadas principalmente en los tejidos u organos en que son sintetizados; las mas abundantes en el utero y en el liquido menstrual y amniotico son la de los tipos E y F. Las prostaglandinas utilizadas en la practica obstetrica incluyen : 1.2.3.4.Prostaglandina E 2 Prostaglandina F2alfa 15-metil PGF2alfa PGE1 ( misoprostol )

Actividad en el Miometrio En el 2 y 3 trimestre del ambarazo ,la administracin de las prostaglandinas E2 o F2alfa inducen contracciones uterinas potentes y tambien la expulsin del feto. Como ocurre con la oxitocina , aumenta la sensibilidad del utero a las prostaglandinas al avanzar la gestacion. Alcaloides del cornezuelo de centeno Los alcaloides del cornezuelo del centeno se utilizan en la practica obstetrica actual para evitar las hemorragias posparto. Ergometrina Metilergometrina USO CLINICO DE FARMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD UTERINA El empleo clinico de compuestos que estimulan la contractilidad uterina tiene muchas indicaciones y tambien contraindicaciones. Las idicaciones mas concretas son : 1.2.3.4.Para inducir e intensificar el trabajo de parto Para controlar la otonia y hemorragia del utero posparto Para contraer el utero despus de cesarea Para inducir el aborto terapeutico

Induccin del trabajo de parto Los compuestos uterotonicos se utilizan para inducir el parto y para situaciones ( diabetes, hipertensin , insuficiencia placentaria ) en que la continuacin del embarazo impone peligros a la madre y al feto mayores que los del parto o la iduccion farmacologica. Contraindicaciones para inducir el trabajo de parto 1.2.3.4.Posicin anormal Sufrimiento fetal Anormalidades placentarias Intervencin quirurgica previa en el utero

El frmaco mas indicado para inducir el trabajo de parto es la : OXITOCINA Una concentracin util para inducir el trabajo de parto al termino del embarazo es de : 10 mU / ml Intensificacin del trabajo de parto En casi todas las circunstancias , no conviene utilizar la oxitocina para intensificar el trabajo de parto si este evoluciona de manera normal. La contraccin que produce es demasiado potente y sostenida como para que sea compatible con la seguridad de la madre y del feto. Si el utero bajo el estimulo de un frmaco se contrae con demasiado potencia contra un cuello rigido y con dilatacin incompleta pueden surgir los siguientes accidentes : 1.- La potencia de la contraccin arrastra a la parte que se presenta a traves de los tejidos cervicales con dilatacin incompleta , desgarrando gravemente tejidos de la madre y generando traumatismo del lactante. 2.- Si no se distienden los tejidos blandos , el utero puede romperse 3.- La contraccin tetanica potente de este organo puede disminuir el intercambio placentario y la oxigenacion fetal.

Tercera etapa del trabajo de parto y puerperio Una vez nacido , conviene que el utero quede firme y sea activo para asi aminorar la incidenca y magnitud de la hemorragia posparto. Los compuestos uterotonicos casi siempre se administran despus de la salida de la placenta. La oxitocina puede utilizarse para conservar el tono uterino despus de la expulsin del feto : Si esta no fuese eficaz , cabe emplear la : Ergonovina o Metilergonovina en la mujer no hipertensa La inyeccion de 0,2 mg produce una respuesta rapida y duradera En la parturienta normal , el periodo de involucin uterina es de 8 a 10 semanas , pero el proceso es mas rapido en los primeros 10 dias. Si hay un retraso en este fenmeno , es util estimular al utero porque el retraso de la involucin se acompaa de atonia Se recomienda administrar 0,2 a 0,4 mg de ergonovina oral , 2 a 4 veces al dia o 0,2 mg de metilergonovina 3 a 4 veces al dia durante todo el tiempo necesario hasta alcanzar los resultados buscados ( 2 a 7 dias )

USO CLINICO DE FARMACOS QUE INHIBEN LA MOTILIDAD UTERINA En el uso clinico de compuestos que inhiben las contracciones uterinas hay indicaciones : 1.- Retrasar el parto prematuro en gestantes elegidas 2.- Hacer lenta o detener la expulsin por periodos breves para emprender otras medidas terapeuticas Tocoliticos mas utilizados

Sulfato de Magnesio Antagonistas B-Adrenergicos ( salbutamol ) Bloqueadores de canales de calcio Inhibidores de la prostaglandina sintetasa

___________________________________________________________________

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS CON ALIMENTOS Y ALCOHOL INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS CON ALIMENTOS Introduccin Durante el primer tercio del presente siglo se publicaron lo que se puede considerar las primeras notificaciones de interacciones medicamentos / alimentos , al observarse la disminucin de ciertas vitaminas cuando se administraban junto a aceites minerales . A mediados de los aos 50 las interacciones entre los medicamentos se hicieron conocidas , con la notificacin de algunos casos de hipertensin grave entre medicamentos inibidores de la monoaminoxidasa ( IMAOs) y algunos alimentos . Definicin y Clasificacion Se puede definir como la modificacion de los efectos farmacologicos del medicamento , por la ingestin previa del alimento. Tambien se incluiran otras que comportan la alteracin de la utilizacion normal de los nutrientes por la administracin de determinados medicametos.

Clasificacion de las interacciones 1.- Interacciones que afectan a los nutrientes 2.- Interacciones que afectan la absorcin del medicamento por los alimentos 3.- Interacciones entre medicamentos y componentes concretos de los alimentos Interacciones que afectan al estado nutricional del paciente La absorcin de los nutrientes por el organismo depende de numerosos factores como son : 1.2.3.4.Motilidad gastrointestinal Accion de determinadas enzimas digestivas Ph Diversos componentes de secreciones varias

Muchos medicamentos pueden influir en uno o mas de estos factores , lo que puede tener consecuencias sobre la absorcin y el aprovechamiento de ciertos nutrientes , es decir , que su actuacin puede tener consecuencias nutricionales al fin . La mayoria de las interacciones incluidas las de este tipo corresponden al dficit vitaminicos producidos por la administracin de algunos medicamentos , entre los cuales , bien conocido es la carencia de vitamina B6 que puede llegar a producirse por un tratamiento prolongado con isoniazida . Ejemplos ilustrativos Medicamentos que dificultan la absorcin de la vitamina B12 Medicamentos como Colchicina Colestiramina Neomicina Paraaminosalicilico Su administracin se ha asociado con la disminucin de la absorcin de la cianocobalamina ( vitamina B12 ) .

Esto carece de importancia clinica , a que la inhibicin es parcial, y el organismo en condiciones normales tiene reservas suficientes de esta vitamina . De hecho actualmente no se ha informado de anemia megaloblastica o problemas neurologicos , por dficit de vitamina B12 , como consecuencia de estos tratamientos . Sin embargo esta interaccion podria ser de gran importancia en : 1.2.3.4.5.6.7.Estados carenciales de B12 En tratamientos prolongados Estado de mal nutricion Vejez Infancia Embarazo Vegetarianos estrictos

Mas recientemente , en un estudio , realizado a 10 pacientes , se ha observado que el omeprazol , un inhibidor de la bomba de protones , muy utlizado actualmente en el tratamiento de la ulcera peptica , produce una disminucin aguda de la absorcin de vitamina B12 , de forma dosis dependiente.

VER FIGURA 1 ADJUNTA

Disminucion de la absorcion de vitamina B12 debido a la dministracion de dosis de ameprazol ( 20 y 40 mg ) durante 2 semanas .
Annals of Internal Medicine 1994; viol 120 (3)

Medicamentos que afectan al metabolismo de la vitamina B6 Algunos son : Isoniazida Anticonceptivos orales Levodopa

Penicilamina El mecanismo de accion ocurre por una complejacion entre la vitamina y el medicamento , provocando la inactivacion de ambos . En el caso de la levodopa se ha observado que los efectos terapeuticos pueden ser disminuidos o antagonizados con una ingesta diaria de piridoxina ( vitamina B6 ) superior a 5 mg / dia. La interaccion parece deberse a que la piridoxina aumenta la decarboxilacion periferica de la levodopa , que por tanto es destruida , perdiendose su eficacia terapeutica. Es interaccion levodopa/piridoxina puede evitarse administrando carbidopa, con ello se consigue que sea esta ultima el que sufra la decarboxilacion periferica , quedando la levodopa inalterada. Estos medicamentos han mostrado su capacidad para provocar un dficit de vitamina B6 , que podria llegar a tener consecuencias neurologicas.

Interacciones que afectan a la absorcion del medicamento por los alimentos Interaciones que disminuyen la absorcin del medicamento a.- Los cambios de Ph gastrico pueden alterar la absorcin de los medicamentos , la alcalinizacion del Ph de los alimentos hace que los medicamentos acidos aumenten su ionizacion haciendolos menos liposolubles , disminuyendo asi su absorcin : Ejemplos Acido nalidixico Anticoagulantes orales Los medicametos basicos debiles ,por el contrario disminuyen su ionizacion haciendolos mas liposolubles , con lo que aumenta su absorcin como : Ejemplo Meprobamato

b.- Velocidad del vaciamiento gastrico Los alimentos segn su volumen y tipo influyen en la velocidad del vaciamiento gastrico , en mayor o menor grado , que a su vez influye en la velocidad de absorcin de los medicamentos . Asi el vaciamiento gastrico es mas lento cuando : 1.2.3.4.Mayor es la consistencia del alimento Temperatura del alimento Concentracin de grasa Cantidad de sal y azucares

y es mas rapido a la inversa

VER FIGURA 2

ADJUNTA

Los alimentos a su vez tambien absorben secreciones gastricas que quedan no disponibles para los medicamentos , pudiendo disminuir la absorcion de estos . Otro ejemplo de este tipo de interaccion que conduce a una disminucin de la absorcin del medicamento, como lo que se produce entre : Lincomicina y alimentos Los alimentos reducen y retardan la absorcin del medicamento , habiendose observado unos niveles sericos de lincomicina , aproximadamente la mitad de los alcanzados en ayunas. Asi los niveles sericos quedaran por debajo del limite de eficacia antibiotica . Asi estos frmacos cuya absorcin varia considerablemente con la presencia de alimentos , se sugiere no ingerir nada , excepto agua , durante 1 a 2 horas antes o despus de tomar el medicamento. Interacciones que aumentan la absorcin del medicamento Tambien se ha descrito , aunque menos frecuentemente , el aumento en la absorcin de determinados medicamentos por interaccion con alimentos.

Un ejemplo de esto lo constituye la Griseofulvina , que cuando se administra junto con alimentos ricos en grasa alcanza unos niveles sericos significativamente superiores a los logrados con una dieta proteica o en ayunas. Al parecer el mecanismo de la interaccion es doble, al favorecer la grasa la disolucin directa del medicamento y por provocar la estimulacion de la secrecion biliar. Abserve el siguiente grafico Nives sericos de griseofulvina , en presencia de alimentos. VER FIGURA 3 ADJUNTA

El aumento de la absorcion y de la biodisponibilidad debe ser estrechamente considerado para realizar una dosificacion correcta , disminuyendo fluctuaciones de los niveles sanguineos del medicamento , aspecto que , como se ha explicado , es especialmente importante para aquellos medicamentos que poseen un margen terapeutico estrecho . La teofilina es un ejemplo clasico de este tipo

VER

FIGURA

ADJUNTA

Interacciones de los alimentos con componentes concretos de los mismos Algunas interacciones medicamento-alimento estan producidas por componentes concretos de los alimentos , que han podido ser determinados. Ejemplo Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs) alimentos

La ingestin de alimentos o bebidas ricos en tiramina durante el tratamiento con medicamentos IMAOs , pueden producir hipertensin grave, habiendose notificado casos de : Hemorragia Cerebral , algunos con muerte La tiramina es una amina simpaticomimetica de accion indirecta que provoca liberacin de noradrenalina de las neuronas adrenergicas asociadas con los vasos sanguineos arteriales , produciendo un aumento de la presion sanguinea por vasocontriccion . La tiramina normalment es metabolizada en la pared intestinal y en el higado por la MAO. Los medicamentos IMAO , aumentaran por lo tanto la cantidad de tiramina que ingrese a la circulacin sanguinea. Para evitar sus consecuencias , se suele recomendar a los pacientes sometidos a tratamientos con IMAOs , evitar la ingestin de alimentos o bebidas ricos en tiramina.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS CON ALCOHOL La potencialidad de que se produzcan interacciones entre los medicamentos y el alcohol merece una consideracin especial, si se tiene en cuenta el elevado consumo de ambos que se hace habitualmente en nuestro pais. A pesar de ello , la informacin sobre este aspecto suele ser poco frecuente , tanto en los vademcum como en los prospectos de los frmacos. Modificacion de los efectos de los medicamentos por el alcohol Los mecanismos implicados principalmente en estas interacciones , de tipo : 1.- Farmacocinetico Y 2.- Farmacologico

deben ser tomadas en cuenta a la hora de prever su potencialidad . 1.- POR MECANISMOS FARMACOCINETICOS Absorcin Existen diversas causas por la que el alcohol puede influenciar en la absorcin de los medicamentos . El alcohol es un buen disolvente y produce vasodilatacion de la mucosa intestinal , aumentando el flujo sanguineo. Esto puede aumentar la absorcin , o provocar que lleguen a absorberse que no deben absorberse , como los antihelminticos , lo que puede generar consecuencias toxicas . El alcohol prolonga el tiempo de vaciamiento gastrico , lo que puede favorecer un mayor tiempo para la absorcin y un aumento de la misma para determinados frmacos. Las bebidas de bajo grado aloholico , como la cerveza y el vino , provocan un aumento de la secrecion acida , que pueden inactivar ciertos medicamentos sensibles a ella , disminuyendo su absorcin . Distribucin Se ha observado que el alcohol puede producir una modificacion en la permeabilidad de las membranas , que puede facilitar el paso de medicamentos al sistema nervioso central. Asi se ha comprobado con algunos medicamentos como : Diazepam Levodopa Metabolismo El alcohol es metabolizado por: Alcohol desidrogenasa Acetaldehdo desidrogenasa

Entre el 90 y 98% del alcohol ingerido es oxidado de esta forma y convertido en: Acetato Factores que influyen en la velocidad de metabolizacion del alcohol Edad Sexo Factores geneticos Para abordar correctamente este estudio conviene distinguir entre : Alcoholismo agudo y Alcoholismo cronico En el alcoholismo agudo se produce una inhibicin en los sitemas enzimaticos a nivel del citocromo P-450 En el alcoholismo cronico la actividad del sistema P-450 esta aumentada, por induccin microsomal. Eliminacin Son muchos los medicamentos cuya eliminacin es mayoritaria o parcialmente renal , pudiendo ser afectada dicha excrecion por el alcohol. En el alcoholismo agudo se produce una inhibicin de la ADH pudiendo aumentar la eliminacin renal de algunos medicamentos. En el alcoholismo cronico , se produce retencion de agua con que el efecto seria opuesto .

2.- POR MECANISMOS FARMACODINAMICOS Efecto hipoglucemiante El alcohol tiene efectos hipoglicemiante por interferencia con el metabolismo glucidico. Por ello , se puede producir una interaccion con los medicamentos antidiabeticos orales y con la insulina ,

potenciandose los efectos de estos con la consiguiente dificultad de dosificacion y riesgo para el paciente . En los pacientes con diabetes, el consumo de una gran cantidad de alcohol puede causar hipoglicemia grave . En general estos pacientes deben moderar la ingesta de alcohol , consumirlos juntos a los alimentos ricos en carbohidratos y considerar las calorias tanto del alcohol ingerido como de las otras bebidas con se combinen. Efecto hemorragizante El alcohol produce irritacion de la mucosa digestiva. Asi mismo existen numerosos frmacos entre cuyos efectos esta la aparicion de hemorragias gastrointestinales. En el caso de los antiinflamatorios no esteroidales ( AINEs ) , bien conocidos por ello , se ha comprobado que el consumo de alcohol supone un factor de riesgo adicional a la aparicion de lesiones gastrointestinales en los pacientes sometidos a dichos tratamientos . El alcohol produce un aumento de la accion antiagregante plaquetaria propia del acido acetilsalicilico, por un mecanismo aun no aclarado . Tambien se ha observado un aumento en el tiempo de sangria cuando se ingiere alcohol en pacientes bajo tratamiento con ibuprofeno e indometacina , frmacos que por si solos no afectan significativamente dicho parmetro. Efecto sedante El alcohol tiene un efecto depresor del sistema nervioso central . Cuando se ingiere junto medicamentos con el mismo efecto , se produce una potenciacion , provocando sedacion y disminucin dela motricidad. Esto se ha observado con : Antidepresivos triciclicos Fenotiazinas Antihistaminicos Barbitricos Ansioliticos Tranquilizantes

Etc Este tipo de interaccion es muy importante ya que son numerosas las personas sometidas a tratamiento con estos medicamentos , que continuan con sus habitos de vida normal , en el que se incluye beber alcohol. Esto afecta considerablemente la psicomotricidad debido a esta interaccion. IMPORTANCIA CLINICA DE LAS INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS CON ALIMENTOS Y ALCOHOL Al igual que ocurre con las interaccines medicamento/medicamento , y de forma extensiva, la significacin clinica de las interacciones medicamento/alimento , suele establecerse en funcion de : Peligro potencial para el paciente Frecuencia de la interaccion Predictibilidad Cantidad Calidad de la documentacin consultada Estas interacciones medicamento/alimento han sido menos estudiadas debido que ocurren en forma extrahospitalaria. Como prevision de las posibles consecuencias clinicas , conviene recordar cuales son los pacientes que se consideran particularmente susceptibles de verse implicados en una interaccion : a.- Ancianos Estos pacientes consumen vario medicamentos y su estado nutriconal no siempres es el mas adecuado. b.- Pacientes con una enfermedad aguda Por ejemplo anemia grave , insuficiencia ventricular izquierda , neumona. c.- Pacientes que dependen del tratamiento medicamentoso Como en los trasplantados d.- Pacientes con alteracin hepatica o renal considerable

Ejemplo , cirrosis e.- Pacientes que tienen mas de un Medico prescriptor En el mismo sentido, las interaccines medicamento/alimento, caso de llegar a producirse, seran de consecuencia mas grave para medicamentos con algunas de la caracteristicas siguientes : a.- Medicamentos con estrecho margen terapeutico b.- Medicamentos que necesitan concentraciones plasmaticas sostenidas Ejemplo los antibioticos CONCLUSIONES Como ya se ha explicado , el conocimiento actual de las interacciones entre medicamento y alimento o alcohol aun no se ha desarrollado suficientemente por lo que parece importante establecer algunas conclusiones generales , que puedan tener utilidad practica de aplicacin en clinica. De ellas se destacan las siguientes 1.- Debe valorarse elestado nutricional del paciente sometido a tratamiento medicamentoso , especialmente en tratamientos prolongados o en citaciones especificas como : Infancia Embarazo Lactancia Ancianos Estados careciales Etc 2.- En general, y para conseguir que un medicamento de administracin oral alcanze los los mayores niveles terapeuticos lo mas rapidamente posible , debe administrarse fuera de las comidas y con un vaso de agua. E liquido aumenta la velocidad de vaciado gastrico en el intestino delgado , principal lugar de absorcin de los medicamentos.

3.- Cuando los medicamentos producen irritacion gastrica o cuando interesa conseguir unos niveles plasmaticos menores o retrasar la accion , deben administrarse junto a las comidas. 4.- Deben tenerse en cuanta aquellos medicamentos cuya absorcin aumenta por interaccion con alimentos que por ser menos frecuente son faciles de recordar. 5.- Hacer recomendaciones claras y concretas en casos bien conocidos, para evitar interacciones de posibles consecuencias graves como IMAOs Tiramina de los alimentos. 6.- Como norma general se deberia evitar la ingesta de alcohol siempre que se tomen medicamentos. No obstante , esta recomendacion debe valorarse cuando el paciente sea susceptible de no tomar la medicacion si se le prohibe el consumo de alcohol. 7.- Recordar las diferencias en las posibles interacciones medicamentos/alcohol en el etilismo agudo frente al cronico 8.- Prevenir los riesgos de la ingeta de alcohol en pacientes tratados con medicamentos depresores del sistema nervioso central , hipoglicemiantes , anticoagulantes orales, etc.

Incluye Pagina 499 /501 Tabla 22.1 Tabla 22.2

_______________________________________________________________________

ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS

Los estrgenos y los progestagenos por via oral se encuentran entre los frmacos mas prescritos hoy en dia . Su utililidad clinica : ( Solas o en cominaciones ) Anticonceptivos Hormonoterapia de restriccin en posmenopausia Los estrgenos y los progestagenos son hormonas endogenas que producen muchos efectos fisiologicos. En mujeres Funciones del desarrolllo Efectos neuroendocrinos ( control de la ovulacin ) Preparacin ciclica de las via de reproduccin ( fecundacin e implantacin ) Metabolismo de minerales Metabolismo carbohidratos , lipidos y proteinas El uso terapeutico de estrgenos y progestagenos se halla en extremo difundido , y sus efectos farmacologicos reflejan en gran parte las extensiones de sus acciones fisiologicas. Actualmente tambien se dispone de antagonistas de receptores de estrgeno y progestageno. Uso de los antiestrogenos Cancer mamario con capacidad de respuesta a hormona Esterilidad femenina ( uso mas frecuente ) ESTROGENOS 17 B estradiol ( estrgeno natural mas potente ) Estrona Estriol Otros estrgenos ( Estructura esteroidea ) Estradiol Valerato de estradiol Compuestos no esteroides con actividad estrogenica Dietilestilbestrol Bisfenol A

Cipionato de estradiol Etinilestradiol Mestranol Quinestrol Estrona

Genisteina

Acciones fisiologicas y farmacologicas Acciones vinculadas con el desarrollo Control neuroendocrino del ciclo menstrual Efectos de la liberacin ciclica de esteroides gonadales sobre el aparato reproductor Efectos metabolicos Mecanismo de accion Se cree que los estrgenos , al igual que otras hormonas esteroides , actuan principalmente por medio de la regulacin de la expresin de genes. Los receptores de estrgenos se localizan en Vias reproductoras femeninas Mamas Hipofisis Hipotalamo Hueso Higado Asi como en diversos tejidos de varones La opinin general es que el complejo receptor-estrogeno se une al DNA y estabiliza un complejo de multiples proteinas que incluyen la RNA polimerasa y otras proteinas necesarias para el inicio eficaz de la sntesis de RNA . ( Tsai y O Malley , 1994 ) Las propiedades farmacocinticas de estrgenos individuales tambien pueden tener importancia a nivel celular , puesto que respuestas como la proliferacin celular exigen que el receptor este ocupado durante un periodo prolongado y no se producen ante un periodo breve y transitorio de ocupacin del receptor. Absorcin , destino y eliminacin

Se dispone de diversos estrgenos para administracin por : Via oral Via parenteral Via trasdermica Dada la naturaleza lipofilica de los estrgenos , la absorcin por lo general es buena con la preparacin apropiada. Formulaciones Esteres de estradiol ( acuoso o en aceite ) Esteres de estrona ( acuoso o en aceite ) para inyeccion intramuscular , cuya frecuencia de administracin varia desde varios dias a una vez al mes . Parches transdermicos ( aplicacin 2 veces por semana ) ( liberan estradiol de modo continuo a traves de la piel ) Se disponede varias preparaciones para uso local en la cavidad vaginal La administracin por via oral es de uso frecuente y se utilizan Estradiol Esteres de estrona Etinilestradiol El estradiol no se utiliza por via oral debido a su extenso metabolismo hepatico de primer paso. El etinilestradiol suele administrarse por via oral, sea solo o con un progestageno en anticonceptivos orales . La absorcin de estos estrgenos a partir del tubo digestivo es rapida y , por lo general , completa . Debido en gran parte a diferencias del metabolismo , las potencias de diversas formulaciones por via oral difieren mucho ; por ejemplo : El etinilestradiol es mas potente que los estrgenos conjugados. La administracin de estrgenos por medio de parches transdermicos proporciona liberacin lenta y sostenida de la hormona , distribucin

sistemica y concentraciones sanguineas mas constantes que las que se obtienen con dosis por via oral. Ademas la via transdermica no genera concentraciones altas del medicamento que entra en el higado por medio de la circulacin porta , luego de administracin por via oral , lo cual puede explicar el porque las 2 vias se relacionan con difrentes efectos sobre los omponentes de las lipoprotenas. ( Walsh y Colaboradores 1994) Se dispone actualmente de otras preparaciones para inyeccion por via intramuscular. Cuando se disuelven en aceite y se inyectan , los esteres de estradiol se absorben bien. Se dispone de preparaciones de estradiol y estrgenos conjugados para administracin local en la cavidad vaginal. Estas son eficaces por dicha via , pero tambien es posible que haya acciones sistemicas , dado que puede ocurrir absorcin importante a partir de este sitio . El estradiol y otros estrgenos naturales estan unidos principalmente , a la albumina plasmatica. Los estrgenos muestran recirculacin enterohepatica por medio de : 1.- Conjugacion co sulfato y glucoronido en higado 2.- Secrecion biliar de los conjugados hacia el intestino 3.- Hidrlisis en el intestino seguida de resorcion La excrecion diaria de estrgenos varia de : Mitad del ciclo menstrual 25 a 100 ug Fase luteinita 10 a 80 ug Menopausia 5 a 10 ug Varones normales 2 a 25 ug APLICACIONES TERAPEUTICAS HORMONOTERAPIA DE RESTITUCION POSMENOPAUSICAS

La declinacin de la secrecion de estrgenos por los ovarios es un proceso lento y gradual que continua algunos aos , luego de concluir las menstruaciones . Se observa con frecuencia que los sntomas de la menopausia son mas intensos despus de eliminacin repentina de estrgenos , como ocurre en la ooforectomia, que con la menopasia natural . La prevencion de la perdida de hueso tiene importancia primaria en el tratamiento de posmenopausicas con ESTROGENOS. Osteoporosis Doce % de las pacientes que presentan fracturas de cadera muere en el transcurso de los primeros meses tras la fractura. La osteoporosis es una indicacion importante para proporcionar terapeutica de restitucion de estrgenos y es claramene eficaz para este proposito El mecanismo primario por el cual los estrgenos actuan es disminuir la resorcion de hueso ; en consecuencia , los estrgenos , son mas eficaces para prevenir mas que para restituir la perdida de hueso. Los estrgenos son mas utiles cuando el tratamiento se inicia antes de que haya perdida importante de hueso , y sus acciones beneficiosas requieren administracin continua ; la perdida de hueso se reanuda cuando se suspende el tratamiento. Una dieta apropiada con ingestin adecuada de calcio , asi como ejercicio con levantamiento de peso , apoyan los efectos de la terapeutica con estrgenos. Hay sugerencias de que las dosis mas altas de estrgenos pueden generar algun incremento de la masa osea , y se encuentran bajo estudio combinaciones de estrgenos con calcio , fluoruros u otros compuestos , o todos , o una combinacin de los mismos . Los esfuerzos de salud publica por mejorar la dieta y los patrones de ejercicios en nias y mujeres jvenes tambien constituyen metodos racionales para incrementar la masa osea antes del inicio de la osteoporosis posmenopausica.

Sntomas vasomotores La declinacin de la funcion ovarica en el momento de la menopausia se relaciona con sntomas vasomotores en la mayoria de las mujeres , debidos a deficiencia de estrgenos. Los bochornos caracteristicos pueden alternarse con sensaciones de escalofrios , sudacion inapropiada y parestesias. El tratamiento con estrgenos es muy especifico y eficaz En muchas mujeres , los bochornos se reducen en el transcurso de varios aos Prevencion de enfermedad cardiovascular Durante los aos pasados se consideraba que los principales beneficios de la restitucion de estrgenos eran la prevencion de : Osteoporosis Bochornos Otros sntomas relacionados con la menopausia Con todo , en la actualidad , esta claro que la causa principal de muerte en mujeres de mas de 65 aos de edad son las enfermedades cardiovasculares , en particular el infarto al miocardio. Estudios epidemiologicos mustran arteriopatia coronaria disminuda en posmenopausicas que reciben estrgenos . Se acepta ampliamente que estos generan importantes beneficios para la salud cardiovascular . Por lo tanto los estrgenos se consideran de beneficio de importancia extrema de la hormonoterapia de restitucion en posmenopausia. Vaginitis En reaccion a las concentraciones disminuidas de estrgenos durante la menopausia ocurre: Grosor del epitelio vaginal Cambios bioquimicos

Modificacion del Ph vaginal Estos cambios muestran reaccion al tratamiento sistemico , asi como a cremas vaginales que contienen estrgenos. Durante la menopausia aparecen muchos otros cambios ( por dficit estrogenito ) como : Adelgazamiento general de la piel Cambios en la uretra , vulva y genitales externos Un decremento en la talla Abdomen protuberante Cefalalgia Fatiga Dificultad para concentrarse El reemplazo con estrgenos ayuda a disminuir algunos de ellos. ANTIESTROGENOS Los antiestrogenos Tamoxifeno , utilizado para tratar el cancer de mama Clomifeno , para tratar la esterlidad femenina Ambos pueden producir efectos estrogenitos como antiestrogenicos Ambos bloquean de forma competitiva la union del estradiol a su receptor PROGESTAGENOS Incluyen la hormona natural progesterona , que rara vez se usa de modo terapeutico. Actualmente se utilizan diversos compuestos sinteticos que poseen actividad progestacional. Estos frmacos sinteticos se utilizan mas a menudo con : Estrgenos en 1.- hormonotarapia en posmenopausia 2.- anticoncepcin

Frmacos similares a la progesterona Caproato de hidroxiprogesterona Acetato de medroxiprogresterona Frmacos similares a la 19-nortestosterona Utilizados en anticonceptivos orales combinados Norgestrel Desogestrel Norgestimato Levonorgestrel Sntesis y secrecion La progesterona es secretada por los ovarios , principalmente a partir del cuerpo amarillo durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La secrecion comienza justo antes de la ovulacin , a partir del foliculo que esta destinado a liberar un ovulo. La sntesis de progesterona a partir de precursores esteroides ocurre en : Ovarios Testculos Corteza suprarrenal Placenta La progesterona presenta acciones fisiologicas y farmacologicas en Acciones neuroendocrinas Disminuye la frecuencia del generador de impulsos hipotalamicos Aumenta la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante liberados a partir de la hipofisis Aparato reproductor La progesterona liberada durante la fase luteinita del ciclo disminuye la proliferacin endometrial impulsada por estrgenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor.

La declinacin repentina de la liberacin de progesterona a partir del cuerpo amarillo , al final del ciclo , constituye el principal determinante del inicio de la menstruacin. Glandula mamaria Durante el embarazo , y en menor grado en el transcurso dela fase luteinita del ciclo, la progesterona , al actuar con los estrgenos , desencadenan proliferacin de los acinos de las glandulas mamarias. Hacia el final del embarazo , los acinos se llenan de secreciones y la vasculatura de la glandula se halla muy aumentada. No obstante , la lactancia solo empieza despus de que las cifras de estrgenos y progestrona disminuyen en el momento del parto. Efectos en el sistema nervioso central Si se mide la temperatura corporal con sumo cuidado a diario durante todo el ciclo menstrual normal , puede notarse un incremento de alrededor de 0.56 grados Celsius a la mitad del ciclo , esto relacionado con la ovulacin. El aumento de la temperatura persiste durante lo que resta del ciclo hasta el inicio del flujo menstrual. Esta claro que dicho aumento de la temperatura se debe a la progesterona, como puede mostrarse mediante administracin de la hormona. Efectos metabolicos Incrementa las concentraciones basales de insulina Incrementa la concentracion de insulina poscarga Estimula la actividad de lipoproteinlipasa , aumentando el deposito de grasas Reduce la accion de la aldosterona en los tubulos renales Disminuye la resorcion de sodio Puede asi aumentarse la secrecion de mineralocorticoides en la corteza suprarrenal Mecanismo de accion

Al igual que otros miembros de la familia de receptores de esteroides , el receptor de progesterona es un factor de transcripcion nuclear activado por ligando que interactua con un elemento de reaccion a progesterona en genes precondicionados para regular su expresin . Farmacocintica La progesterona no tiene actividad apreciable por via oral, debido al extenso metabolismo hepatico. Esta hormona esta disponible en una solucion oleosa para administracin intramuscular. Se dispone de esteres para administracin intramuscular, como: Coproato de hidroxiprogesterona Acetato de medroxiprogesterona En el plasma , la progesterona esta unida a albumina y globulina La vida media de la progesterona de es alrededor de 5 minutos Se metaboliza en el higado , principalmente Genera metabolitos hidroxilados y conjugados , que se eliminan por la orina Aplicaciones Terapeuticas 1.- Anticonceptivos orales , solas o en combinacin con estradiol o mestranol 2.- Combinadas con estrgenos en terapia posmenopausica Administracin en otras situaciones graves ( supresin ovarica ) 1.2.3.4.Dismenorrea Endometriosis Hirsutismo Hemorragias uterinas

Progestagenos de via oral ( para supresin avarica ) Acetato de medroxiprogesterona Noretindrona Acetato de noretindrona

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES 1.- Los anticonceptivos hormonales se encuentran entre los frmacos mas eficaces disponibles 2.- Se cuenta con diversos medicamentos con componentes , dosis y efectos adversos muy distintos que proporcionan opciones terapeuticas reales 3.- En contraste con los medicamentos que se utilizan para tratar enfermedades , estos frmacos por lo general se emplean en un poblacin joven y saludable. 4.- Ademas de los efectos anticonceptivos , esos compuestos generan beneficios sustanciales para la salud 5.- Debido a diferencias en dosis y compuestos especificos que se utilizan , no es apropiado extrapolar de manera directa las acciones adversas de : Anticonceptivos hormonales Hormonoterapia de restitucion Los anticonceptivos orales son por completo eficaces y prodcen una incidencia baja de efectos adversos en la mayoria de las mujeres. Tipos de anticonceptivos homonales 1.- Anticonceptivos orales combinados Contienen estrgenos y progestagenos Su eficacia teorica es de un 99,9% Estrgenos uitilizados , etinilestradiol y mestranol Los progestagenos son los 19-Nor Estan disponibles en preparaciones , monofasicas, bifasicas y trifasicas en paquetes de 21 dias Ver hoja adjunta pag. 1521 2.- Preparaciones secuenciales

Se utiliza un estrgeno solo durante 14 dias , seguido por una combinacin de estrgeno-progesterona durante 7 dias. Se descontinuo en EEUU por la existencia de informes de enfermedad Endometrial relacionada con su uso. 3.- Anticonceptivos de solo progestageno Son menos eficaces que los combinados Eficacia teorica 99% Las preparaciones especificas incluyen Progestageno a dosis bajas via oral Ejemplo Noretindrona 350 ug Norgestrel 75 ug Que se toman a dosis sin interrupcin Implantes subdermicos de 216 mg norgestrel , de liberacin lenta y accion Anticonceptiva resultante a largo plazo ( hasta 5 aos) Acetato de medroxiprogesterona 150 mg , 1 vez cada 3 meses

4.- Anticonceptivo poscoito Se han informado diversos regimenes para anticonceptivos poscoito : a.- Etinilestradiol 100 ug y Norgestrel 1 mg , tomados 2 veces con 12 horas de separacion b.- Etinil estradiol solo 2,5 mg / 2 veces al dia / durante 5 dias c.- Estrgenos conjugados / 30 mg dia / 5 dias d.- Estrona 5 mg / 3 veces aldia / 5 dias e.- Dietilestilbestrol / 25 mg / 2 veces al dia / 5 dias La efectividad informada son de 90 a 98 % cuando este regimen se inicia en el transcurso de 72 horas luego del coito .

Eleccion de las preparaciones Se dispone de muchas preparaciones que diieren de manera sustancial en cuanto a dosis y componentes especificos , lo cual proporciona la opcion de seleccionar la preparacin mas idonea para cada mujer. En general , se considera que el tratamiento debe iniciarse , con formulaciones que contienen la dosis minima de esteroides que proporciona funcion anticonceptiva eficaz , esto significa que casi siempre se emplea una pldora con : 30 a 35 ug de estrgenos 20 ug para mujeres que pesen menos del promedio 50 ug para aquellas mujeres con sobrepeso

_____________________________________________________________

DROGAS ONCOLOGICAS

Los canceres considerados mortales hoy en dia son : 1.- Cancer testicular 2.- Linfomas 3.- Leucemias Primeros tratamientos a base de 1.- Ciruga 2.- Radiacin Los protocolos clinicos exploran ahora 1.- Geneterapia

2.3.4.5.-

Manipulacin del sistema inmunologico Estimulacion de los elementos hematopoyeticos normales Induccin de diferenciacin en tejidos tumorales Inhibicin de la angiogenesis

FARMACOS ANTINEOPLASICOS A .- Agentes de alquilacion 1.- Mostazas nitrogenadas a.- Mecloretamina ( Hodgkin , Linfomas no Hodgkin ) b.- Ciclofosfamida ( Leucemias linfociticas agudas , cancer cuello uterino ) c.- Ifosfamida ( Cancer testculos , pulmones , ovario ) d.- Melfalan ( Mieloma multiple , cancer seno y ovario ) e.- Clorambucil ( Leucemia linfocitica cronica , Linfoma no Hodgkin ) 2.- Etilenaminas y metilmelaminas a.- Hexametil melamina ( Cancer de Ovario ) b.- Tioepa ( Cancer vejiga , aeno y ovario ) 3.- Alquilsulfonatos a.- Busulfan 4.- Nitrosoureas a.- Carmustina b.- Lomustina c.- Semustina d.- Estreptozocina 5.- Triazenos a.- Dacarbazina ( DTIC ) Acciones Farmacologicas Acciones Citotoxicas ( Leucemia granulocitica cronica )

Los efectos farmacologicos mas importantes de los agentes de alquilacion son los que alteran los mecanismos fundamentales que intervienen en la proliferacin celular , en particular : a.- Sntesis de DNA b.- Division celular La capacidad de estos frmacos puede interferir en la integridad y la funcion del DNA en tejidos de proliferacin rapida , sienta las bases de sus aplicaciones terapeuticas y explica muchas de su propiedades toxicas. Algunos agentes de alquilacion pueden tener efectos dainos en tejidos con indices mitoticos normalmente bajos como : Higado Rion Linfocitos maduros pero ejercen su mayor citotoxicidad en tejidos de proliferacin rapida en los que esta en fase de division una proporcion grande de celulas . Estos frmacos pueden alquilar fcilmente celulas que no estan en division , pero se intensifica extraordinariamente su citotoxicidad si hay dao de DNA en las celulas programadas para division. Sobre esta base la propia alquilacion de DNA quiza nos sea un fenmeno mortal si las enzimas reparadoras de DNA corrigen las lesiones en el acido desoxirribonucleico antes de la siguiente division celular .

B.- Antimetabolitos 1.- Analogos del acido folico a.- Metotrexato ( ametopterina ) 2.- Analogos de pirimidina a.- Fluoruracilo b.- Citarabina ( Cancer seno, colon , estomago , pncreas , ovario ) ( Leucemias granulocitica y linfocitica aguda )

3.- Analogos de purinas a.- Mercaptopurina ( Leucemias linfocitica ) b.- Tioguanina ( Leucemia granulocitica aguda y cronica ) c.- Pentostamina ( Leucemia de celulas vellosas ) ANTIMETABOLITOS ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO Metotexato Aplicaciones Terapeuticas Se ha utilizado en el tratamiento de la psoriasis grave e incapacitante en dosis de : a.- 2,5 mg por via oral durante 5 dias b.- Por via intravenosa 10 a 25 mg una vez por semana Tambien se usa en forma intermitente en dosis bajas para inducir remision en la artritis reumatoide refractaria

ANTIMETABOLITOS ANALOGOS DE LA PIRIDINA Fluoruracilo Aplicaciones Terapeuticas Produce respuestas parciales en 10 a 30% de pacientes con : Carcinomas metastasicos de la glandula mamarias Carcinomas metastasicos gastrointestinales Se han observado efectos beneficiosos en: Hematoma Carcinomas de ovario Carcinoma cuello uterino Cancer vejiga Cancer Prstata Cancer pncreas

Cancer zonas bucofaringea La dosis recomendada en individuos de riesgo promedio con buen estado nutricional y funcion hematopoyetica adecuada es de : 12 mg / Kg / dia durante 4 dias en inyeccion rapida , seguido de 6 mg/ kg en dias sucesivos alternos hasta un tota de 4 dosis si no se observan efectos toxicos.

ANTIMETABOLITOS ANALOGOS DE LA PURINA Mercaptopurina Aplicaciones Terapeuticas Tratamiento de la leucemia aguda en nios Leucemia Linfoblastica C.- PRODUCTOS NATURALES 1.- Alcaloides de la Vinca a.- Vinblastina b.- Vincristina 2.- Epipodofilotoxinas a.- Etoposido b.- Teniposido 3.- Antibioticos a.- Dactinomicina b.- Daunorrubicina c.- Doxorrubicina d.- Bleomicina e.- Plicamicina f.- Mitomicina 4.- Enzimas a- L-Asparaginasa 5.- Modificadores de respuestas biologicas a.- Interferon alfa

D.- AGENTES DIVERSOS 1.- Platinos complejos de coordinacin a.- Cisplatino b.- Carboplatino 2.- Anticendiona a.-Mitoxantrona 3.- Urea sustitutiva a.- Hidroxiurea 4.- Derivados de metilhidrazina a.-Procarbazina 5.- Supresor de la corteza suprarrenal a.- Mitotano b.- Aminoglutetimida

E.- HORMONAS Y ANTAGONISTAS 1.- Corticoides suprarrenales a.- Prednisona 2.- Progestagenos a.- Caproato de hidroxiprogesterona b.- Acetato de medroxiprogesterona 3.- Estrgenos a.- Dietilestilbestrol 4.- Antiestrogeno a.- Tamoxifeno ( Cancer de mama ) 5.- Androgenos a.- Propionato de testosterona b.- Fluoximesterona 6.- Antiandrgenos a.- Flutamida ( Cancer de prstata )

7.- Analogos de hormona liberadora de gonadotropina a.- Leuprolida ( Cancer de prstata )

PERSPECTIVAS El tratamiento actual del cancer depende fundamentalmente de la ciruga , la radiacin y la quimioterapia ; sin embargo , la evolucion en los conocimientos de la biologa de la transformacin cancerosa y las diferencias en el control de la proliferacin de celulas normales y neoplasicas ha sealado innumerables opciones para el tratamiento de este trastorno . Como cabe esperar , cualquier averia en la maquinaria que controla la proliferacin celular normal puede tener consecuencias que estimulen la transformacin cancerosa , a saber : 1.- Una perdida de los controles del ciclo celular 2.- Incremento en los genes que protegen las celulas de la apopisis Otras pautas para el descubrimiento de oncoterapia y la obtencion de frmacos han surgido de la investigacin en biologa tumoral e incluye: 1.- La diferenciacin de inductores 2.- La diferenciacin de inhibidores de la angiogenesis y la metastasis Las futuras investigaciones sin dura seran tipos muchos mas diversos de frmacos eficaces y hay razones para ser optimistas sobre las perspectivas , como un conjunto cada ves mas eficaz y especifico de medios de diversa indole para combatir esta enfermedad hasta ahora mortal.

___________________________________________________________________

1.- ANALGESICOS / ANTIPIRETICOS 2.- ANTIINFLAMATORIOS 3.- ANTIGOTOSOS _______________________________________________________ Analgesicos / Antipireticos Estudiaremos los frmacos usados para combatir los sntomas y signos de la inflamacin . Casi todos los antiinflamatorios no esteroidales utilizables hoy en dia inhiben las actvidades de la : Ciclooxigenasa I Ciclooxigenasa II inflamacin ) ( COX 1 : Constitutiva ) ( COX 2 : Inducida en el sitio de l

y con ello la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos La inihibion de la COX-2 estaria involucrada en las acciones : Antipiretica Analgesica Antiinflamatoria

La inhibicin simultanea de la COX-1 ocaciona efectos colaterales no deseados en particular , los que culminan en ulceras gastricas que son consecuencia de la disminucin de la sntesis de : Prostaglandinas Tromboxanos ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES Casi todos son acidos organicos

El prototipo seria el acidoacetilsalicilico Efectos terapeuticos compartidos Todos los antiinflamatorios no esteroides son ademas antipireticos y analgesicos , pero existen diferencias importantes en sus actividades. Por ejemplo el acetaminofen es antipiretico y analgesico pero dbilmente antiinflamatorio. Cuando se utilizan como analgesicos suelen ser eficaces solo cuando el dolor es de intensidad pequea o moderada. El dolor posoperatorio cronico o el que proviene de la inflamacin es particularmente controlado por los antiinflamatorios no esferoidales , sin embargo , no alivian el dolor que surge de visceras huecas . Como antipireticos , los AINES aminoran la temperatura corporal en estados febriles ; todos los productos de este tipo son antipireticos y analgesicos , pero algunos no son idoneos en el empleo sistematico o duradero dada su toxicidad y un ejemplo seria la : Fenilbutazona La aplicacin clinica de estos Trastornos musculoesqueleticos a.- Artritis reumatoide b.- Osteoartritis c.- Espondilitis anquilosante En terminos generales , los AINES brindan unicamente alivio sintomatico del dolor y de la inflamacin que acompaan a las enfermedades y no detienen la evolucion de la lesion patologica de los tejidos durante episodios graves . Tambien conviene mencionar otros 2 usos de estos AINES que dependen de su habilidad de bloquear la biosntesis de protaglandinas. Se ha dicho que las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto arterioso con libre transito , y se han utilizado en neonatos la

indometacina y frmacos afines para cerrar dicho conducto , e caso de seguir abierto. La liberacin de prostaglandinas por el endometrio durante la menstruacin puede ocacionar: Colico intenso Otros sntomas de dismenorrea primaria y el tratamiento de este problema por medio de antiinflamatorios no esferoidales ha tenido muy buenos resultos.

Efectos adversos que comparten los AINES Ulcera e intolerancia en vias gastrointestinales Bloqueo de la agregacin plaquetaria Inhibicin de la motilidad uterina Inhibicin de la funcion renal mediada por PG Reacciones de hipersensibilidad CLASIFICACION QUIMICA DE LOS AINES 1.- Derivados del acido salicilico a.- Aspirina b.- Olsalazina 2.- Derivados de para-aminofenol a.- Paracetamol 3.- Indol y acidos indonaceticos a.- Indometacina b.- Sulindaco c.- Etodolac 4.- Acidos heteroarilaceticos

a.- Diclofenaco b.- Ketorolaco 5.- Acidos arilpropionicos a.- Ibuprofeno b.- Naproxeno c.- Ketoprofeno d.- Flurbiprofeno 6.- Acidos antranilicos a.- Acido mefenamico b.- Acido meclofenamico 7.- Acidos enolicos a.- Piroxican b.- Tenoxican c.- Fenilbutazona d.- Oxifenbutazona 8.- Alcanonas a.- Nabumetona ____________________________

Seleccin de un antiinflamatorio en diversos cuadros clinicos Es posible elegir un frmaco y administrarlo durante una semana. Si sus efectos terapeuticos son adecuados , se continua la administracin salvo que surgan signos de toxicidad. En la respuesta de individuos a diferentes medicamentos de esta categora , quizas ocurran enormes variaciones a pesar de que los frmacos son miembros estucturales de la misma familia quimica. Al inicio hay que proporcionar dosis bastante pequeas del frmaco escogido con el objeto de evaluar a reaccion del individuo.

Si el paciente tiene problemas con el sueo por dolor o rigidez matinal , cabe administrar por la noche una sola dosis mayor del frmaco. Basta casi siempre una semana para conocer el efecto de un frmaco en particular. Si este es eficaz , habra que continuar aplicandolo , o disminuir la dosis si es posible , , e interrumpirla si ya no es necesaria . Por lo general , los efectos colaterales surgen en las primeras semanas de administracin,si bien en epocas ulteriores pueden presentarse ulceras gastrointestinales . Si el paciente no logra beneficio terapeutico alguno con unAINES , cabe probar otro porque , como se sealo , hay variaciones notorias en la respuesta de una persona a compuestos diferentes pero muy afines . Muchos antiinflamatorios no esteroidales se ligan firmemente a proteinas plasmaticas y desplazan a otros medicamentos de los sitios de union.

Se observa esto en el uso de Aspirina Aspirina Aspirina junto junto junto con con con warfarina sulfonilureas metotrexato

Sera necesario elaborar ajustes de dosis de dichos frmacos o evitar suministrarlos de manera concomitante. __________________________________________

1.- Derivados del acido salicilico Propiedades farmacologicas Analgesia El dolor que alivian usualmente los salicilatos es el de poca intensidad , nacido de estructuras intergumentarias y no de visceras y en particular :

Cefalalgia Mialgia Artralgia Antipiresis Los salicilatos disminuyen de manera rapida y eficaz el incremento de la temperatura corporal.

Efectos cardiovasculares Las dosis terapeuticas habituales de salicilatos no generan efectos directos e importantes en el sistema cardiovascular. Los vasos perifericos tienden a dilatarse despus que el sujeto consume grandes dosis , por el efecto directo que estas tienen en la capa del msculo liso de dichos vasos. Cantidades toxicas deprimen la circulacin por paralisis vasomotora directa y tambien mediada por el sistema nervioso central. Despus del consumo de dosis muy grandes de aspirina , como las que se utilizan contra a fiebre reumatica aguda , el volumen plasmatico aumenta en promedio 20% , disminuye el valor del hematocrito y tambien se incrmenta el gasto y trabajo cardiaco . Artritis reumatoide

2.- Derivados de para-aminofenol Propiedades farmacologicas El acetaminofen posee efectos analgesico y antipiretico muy similares a los de la aspirina . Sin embargo , como se mencino , tiene unicamente accion antiinflamatoria debil .

4.- Acidos heteroarilaceticos Ketorolaco

Administrado en forma de trometamina se utiliza contra el dolor posoperatorio en lugar de los opiodes y se administra por via oral e intramuscular. No se recomienda utilizarlo en analgesia obstetrica Por via oral se ha usado para combatir estados de dolor cronico , y en ellos l parecer es superior a la aspirina. Diclofenaco Aprobado pata el tratamiento sintomatico a largo plazo de Artritis reumatoide Osteoartritis Espondilitis anquilosante Puede ser util tambien por breves lapsos en lesiones Musculoesqueleticas agudas Hombro con dolor agudo ( Bursitis , Tendinitis ) Dolor posoperatorio Dismenorrea Se asocia a misoprostol ( analogo PG E1 ) para disminuir la frecuencia de ulceras y ersiones de las vias gastrointestinales. 5.- Acidos arilpropionicos Iboprofeno Su utilidad terapeutica en dosis altas se ha visto en cuadros de Artritis reumatoidea Osteoartritis Dismenorrea primaria ( dolores leves ) Puede consumirse con leche o alimentos para reducir al minimo los efectos adversos en vias gastrointestinales. No se ha definido la inocuidad ni la eficacia en nios

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA

La crisis aguda de gota es resultado de una reaccion inflamatoria a los cristales de urato sodico ( producto final del metabolismo de las purinas en seres humanos ) que se deposita en tejidos articulares . La respuesta inflamatoria entraa infiltracin local por granulocitos , que engloban por medio de fagocitosis a los cristales de urato. La producion de acido lactico es grande en tejidos sinoviales y en los leucocitos que intervienen en el proceso inflamatorio , lo cual facilita la disminucin del Ph local ; esto estimula el mayor deposito de acido urico.

Colquicina La Colquicina es un antiinflamatorio singular porque es eficaz en forma selectiva solo contra la artritis gotosa. Alivia en forma impresionante las crisis aguda de gota y constituye un profilactico eficaz contra ellas. Propiedades farmacologicas Efecto en la gota Por su capacidad de ligarse a la tubulina , este medicamento interfiere en la funcion de los husos mitoticos y ocaciona despolimerizacion y desaparicin de los microtubulos fibrilares en granulocitos y otras celular moviles. Esta accion es al parecer la explicacin del efecto beneficioso del frmaco, es decir , inhibe la migracin de granulocitos hacia el area inflamada y disminuye la actividad metabolica y fagocitica de dichas celulas; ello a su vez aminora la liberacin de acido lactico y enzimas proinflamatorias que se observan durante la fagocitosis y rompe el circulo que culmina en la respuesta inflmatoria. Alopurinol

Este frmaco es eficaz para tratar la hiperuricemia primaria de la gota y la hiperuricemia generada por cuadros hematologicos o administracin de antineoplasicos. Este frmaco inhibe las etapas terminales de la biosntesis del acido urico. La produccin execiva de acido urico constituye un factor constituyente en casi todos los gotosos y es caracteristico de mucho de los tipos de hiperuricemia secundaria , razones por la cual que el alopurinol es una medida racional en el tratamiento. Usos terapeuticos Hiperuricemia primaria de la gota Hiperuricemia secundaria PERSPECTIVAS Los antiinflamatorios no esferoidales son eficaces para lograr alivio sintomatico, pero todos los famacos de que se dispone tienen toxicidad a veces grave ; dichos medicamentos han sido muy utiles para combatir cuadros inflamatorios agudos , de desaparicin espontanea . Sin embargo , su capacidad para modificar la progresin de la enfermedad en casos inflamatorios cronicos no se ha corroborado y sigue siendo un terreno de controversias interesantes. Los progresos en los conocimientos de la biopatologia de los pocesos inflamatorios han surgido algunos metodos nuevos en la sntesis de frmacos que bloquean dicho proceso e incluyen : 1.2.3.4.5.Inhibidores Inhibidores Inhibidores Inhibidores Inhibidores de de de de de citocinas molculas de adherencia celular fosfolipasa A2 receptores de lipooxigenasa y leucotrienos isoformas especificas de ciclooxigenasa

La inhibicin de las molculas de adherencia celular es un terreno frtil para obtenernuevos tipos de antiinflamatorios. El progreso mas rapido en el terreno de la sntesis de antiinflamatorios quiza sea la identificacin de compuestos orientados contra COX-2 , la forma inducible de la enzima .

Es importante recordar que la inflamacin costituye una serie de fenmenos homeostaticos que evolucionaron para lograr la supervivencia del ser humano , en un medio lleno de microorganismos patogenos y daos titulares. En este marco , la mejor terapeutica antiinflamatoria entraa el peligro de bloquear dichos fenmenos y hacer mas mal que bien .

_____________________________________________________________________

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Metodo practico en el tratamiento de hiperlipoproteinemia Las siguientes son las pautas para la clasificacion de concentraciones plasmaticass de colesterol y vigilancia de las mismas. _____________________________________________________ Colesterol total < 200 mg /dl LDL Colesterol a.- < 130 mg / dl b.- < 100 mg / dl Clasificacion deseable APC riesgo a.- no b.- si Vigilancia a.- Repetir examen en 5 aos mas b.- Mas evaluacion , dietoterapia _____________________________________________________ Colesterol total LDL Colesterol Clasificacion APC riesgo 200 239 mg / dl 130 159 mg / dl limite alto a.- no b.- si Vigilancia a.- Dietoterapia y revision anual b.- Mas evaluacion , dietoterapia , posible , farmacoterapia _____________________________________________________

Colesterol total LDL Colesterol CLasificacion APC riesgo Vigilancia mg/dl

> 240 mg / dl > 160 mg / dl alta a.- no b.- si a.- Dietoterapia , Farmacoterapia , si LDL > 190

b.- Dietoterapia , Farmacoterapia _____________________________________________________ Tratamiento de la Hipercolesterolemia Una vez que se ha determinado que la hipercolesterolemia se debe a incrementos de lipoprotenas de baja densidad (LDL ) , se intenta disminuir las cifras de estas ultimas mediante dietoterapia . Si las concentraciones de LDL-Colesterol permanecen en > 130 mg/dl despus de 3 meses de dietoterapia , se instituye farmacoterapia . En la actualidad , se dispone de varias opciones para tratar hipercolesterolemia. Los frmacos que suelen usarse con el objeto de disminuir las cifras de LDL comprenden : Secuentradores de acidos biliares Acido nicotnico Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A ( HMGCoA ) reductasa Inhibidores HMGCoA reductasa a.- Estatinas o Vastatinas Lovastatina Atorvastatina Simvastatina Mevastatina Pravastatina Fluvastatina

El Prabucol y los derivados del fibrato tambien se utilizan en ocaciones como tratamientos coadyuvantes , por lo general en combinacin con otras medicaciones. Para algunos pacientes con hipercolesterolemia leve , en particular los de mayor edad , los secuestradores de acidos biliares ( 1 ) pueden ser bastante eficaces para alcanzar disminucin de hasta 15 a 30 % de las LDL . De manera alternativa , el acido nicotnico , ( 2 ) tambien es util en muchos individuos y permite disminuir las cifras de LDL de 10 a 20 % . Sin embargo los (1) y los (2) causan efectos adversos en muchas personas , lo cual limita su uso . Sin embargo los inhbidores de la HMG-CoA reductasa se estan empleando cada vez mas como terapeutica primaria en adultos de todas las edades . Estos frmacos son muy eficaces y reducen las concentraciones de LDL de 25 a 45 % con pocos efectos adversos , si es que aparecen . En muchos enfermos bastara la dieta y uno de estos frmacos . Las combinaciones de una resina secuentradora de bilis y acido nicotnico disminuyen las cifras de LDL en : _____________________________________________________________________ Secuestradores bilis + acido nicotnico Disminuye LDL 45 55 % Secuentradores bilis + estatinas Disminuye LDL 50 -- 60 % Acido nicotnico + estatinas Disminuye LDL 50 % Ac.Nicotinico + Secuestradores + Estatinas Disminuye LDL aprox. 70 % ______________________________________________________________________

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Se aceptan cifras de triglicridos plasmaticos : Menores de 200 mg / dl normales Entre 200 400 mg / dl limtrofe altas Entre 200 1000 mg / dl altas Mayores de 1000 mg / dl muy altas

Aun no esta clara la relacion entre hipertrigliceridemia y cardiopatia coronaria. Sin embargo este vinculo puede explicarse por factores que suelen relacionarse con cifras altas de triglicridos como: Concentraciones bajas de HDL Obesidad Diabetes Formas aterogenas de LDL Cifras de triglicridos por sobre 600 mg / dl pueden ser de riesgo para la aparicion de una pancreatitis . La terapia primaria a reducir niveles de triglicridos sera Reduccion de peso Actividad fisica Eliminacin de frmacos que generen lesion Restriccin del alcohol Dieta con bajo contenido de grasas Frmacos utilizados Los medicamentos de la clase fibrato como : Gemfibrozilo 300, 600 y 900 mg Se utilizan con frecuencia para disminuir concentraciones moderadamente altas de triglicridos . ( lipoprotenas de muy baja densidad ) FARMACOS USADOS PARA DISMINUIR LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS DE LIPOPROTEINAS Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Tratamiento en pacientes con LDL aumentadas Lovastatina / Simvastatina Efectos sobre las concentraciones plasmaticas de lipoprotenas

La lovastatina disminuye de 20 a 40 % con dosis de 10 a 80 mg dia La simvastatina parece ser 2 veces mas eficaz que la lovastatina y a dosis de 40 mg / dia puede ser mas eficaz que 80 mg de lavastatina. La pravastatina es igual de eficaz que la lovastatina a dosis mas bajas La fluvastatina parece tener el 50% de la potencia clinica de la lovastatina Para alcanzar disminucin de HDL-Colesterol de un 25 % o menos se requiere de los frmacos y las dosis que siguen : _____________________________________________________________________ Disminucin del 25 % o menos de HDL-colesterol 5 mg de simvastatina 10 a 20 mg de lovastatina 10 a 20 mg de provastatina 40 mg de fluvastatina _____________________________________________________________________ Disminucin del 35 % o mas de HDL-colesterol 20 a 40 mg de simvastatina 80 mg de lovastatina ______________________________________________________________________ Tratamiento coadyuvante En sujetos que toman una estatina , la adicion de una resina secuentradora de bilis puede producir un decremento adicional de 20 a 25 % de las cifras de Hdl-colesterol. La adicion de acido nicotnico puede generar otro decremento de 15 a 20% Derivados del acido fibrico

Clofibrato Gemfibrozilo Fenofibrato Ciprofibrato Bezafibrato Efectos sobre las concentraciones de lipoprotenas Las acciones de los compuestos derivados del acido fibrico sobre las concentraciones de lipoprotenas difieren mucho dependiendo del : Perfil de lipoprotenas inicial Presencia o ausencia de una hiperliproteinemia genetica Influencias ambientales relacionadas Frmaco usado Actualmente se dispone solamente del Gemfibrozilo Es posible que hayadisminucion notoria de las concentraciones altas de triglicridos y colesterol , y que ocurra regresion completa de : Xantomas tubuloeruptivos y palmares El tratamiento con gemfibrozilo en sujetos con hipertrigliceridemia leve ( menor de 400 mg / dl ) po lo general produce un decremento de las concentraciones de triglicridos de 50% o mas , aumenta las HDLcolesterol de 15 a 25 %. Los frmacos de segunda generacion ( derivados del acido fibrico ) Fenofibrato Bezafibrato Ciprofibrato disminuyen las concentraciones de lipoprotenas de muy baja densidad , hasta un grado similar al que que se produce mediante gemfibrozilo , pero tambien se reducen las concentraciones de HDL de 15 a 20 %. El gemfibrozilo puede ayudar tanto al Incremento de la actividad lipoproteinlipasa Disminuir la sntesis hepatica de triglicridos

Aplicaciones terapeuticas El clofibrato esta disponible para administracin oral. La dosis habitual es de 2 gramos / dia en dosis divididas El gemfibrozilo esta disponible para administracin oral. La dosis habitual es de 600 mg dos veces al dia , tomados 30 minutos antes de las comidas matutinas y vespertinas. El gemfibrozilo ha mostrado gran beneficio en personas con hipertrigliceridemia moderada a grave que tienen riesgo de pancreatitis. PERSPECTIVAS La creacin de los inhibidores HMG-CoA reductasa ha sido un avance importante en el tratamiento de la: Hipercolesterolemia Hiperlipoproteinemias El diseo racional de frmaco que alcanzo este avance terapeutico tambien podria ser util en el descubrimiento de frmacos para el tratamiento de abetalopoproteinemia , que parece depender de falta de liberacin de lipoprotenas de muy baja densidad a parti del higado . Dado que las complicaciones de estas alteraciones Apopleja Vasculopatia periferica Infarto al miocardio son causa de alrededor del 50% delas muertes en Estados Unidos cada ao ,parecen justificados los esfuerzos continuos por crear mas medicamentos terapeuticos que intervienen en esos blancos ya identificados.

Goodman & Gilman Paginas 948 / 957

CATEDRA 3 _____________________________________________________________________

UNIVERSIDAD DE TARAPACA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPTO. CIENCIAS BIOMEDICAS Asignatura : Farmacologa Docente : Dr.QF Alejandro Roa Oppliger E-mail : ofedcentral@yahoo.es

Guia XX ( Clase vigesima semana ) Diapositiva de Pagina de 409 168 a la a la 424 174 sin entregar

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION Las sustancias quimicas sintetizadas para ser utilizadas en medicina deben poseer efectos terapeuticos y ser inocuas . Todas tienen la posibilidad de producir efectos no deseados. Por ello en la elaboracin de medicamentos resulta esencial seleccionar sustancias que ofrezcan un margen de seguridad adecuado entre la dosis que produce el efecto deseado y la que genera efectos toxicos. Este margen es pequeo en ciertos frmacos y , puesto que algunas personas se autoadministran intencionalmente dosis excesivas , es frecuente la aparicion de efectos toxicos . Principios de la Toxicologa

La toxicologa es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las sustancias en los organismos vivos . Areas que la componen

Toxicologa descriptiva Se encarga de realizar estudios toxicologicos para obtener informacin que pueda usarse en la evaluacion del peligro que impone a los seres humanos , y al entorno , la exposicin o contacto con una sustancia quimica. Toxicologa mecanistica Tiene por prioridad conocer la forma en que las sustancias quimicas ejercen efectos nocivos en los organismos vivos . Esto con el fin de facilitar la busqueda de sustancia quimicas mas inocuas y un tratamiento racional de las manisfestaciones de intoxicacin. Toxicologa Normativa Juzga si un frmaco u otra sustancia quimica conllevan o no riesgo o bastante bajos para justificar su puesta en el mercado con los fines especificos para los que fueron creados. En medicina tienen importancia particular dos areas especializ adas de la toxicologa. Toxicologa forense Combina metodos de quimica analitica y toxicologa fundamental , se ocupa de los aspectos medicolegales de los productos quimicos. Se utilizan en estudios post morten para definir la causa o circunstancias de la muerte . Toxicologa clinica Se ocupa de enfermedades causadas por sustancias toxicas o que guardan un vinculo peculiar y especifico de ellas .

Los toxicologos clinicos tratan a personas intoxicadas por frmacos u otras sustancias , y crean nuevas tecnicas para el diagnostico y tratamiento de estas anomalias . Sustancias que intervienen a menudo en intoxicaciones en seres humanos Sustancias de limpieza Analgesicos Cosmeticos Antitusivos / Antigripales Plantas Picaduras / Envenenamientos Plaguicidas Sustancias topicas Hidrocarburos Cuerpos extraos Antimicrobianos Sedantes/Hipnoticos/Antipsicoticos Sustancias quimicas Intoxicacin por alimentos Alcoholes Vitaminas Fuente Autorizacin Litovitz y col 1992 Cortesa Journal of Emergency Medicine Casi todas las personas que fallecen por intoxicacin son adultos , y la muerte a menudo es consecuencia de contacto intencional y no accidental . Los nios menores de 6 aos constituyen el 59% de las victimas de incidentes de intoxicacin notificados , pero solo el 16% de las muertes. Los nios de entre 1 a 2 aos son los que tienen la maxima incidencia de intoxicacin accidental. Por fortuna , casi todas las sustancias asequibles a estos nios de muy poca edad no son fuertemente toxicas. El Hierro y los Plaguicidas , constituyen las sustancias que causan el mayor numero de muertes por intoxicacin accidental en nios . 10,5 % 9,6 % 8,2 % 5,8 % 5,7 % 4.0 % 3,8 % 3,8 % 3,4 % 3,4 % 3,4 % 3,1 % 2,8 % 2,7 % 2,7 % 2,3 %

PREVENCION Y TRATAMIENTO DE INTOXICACIONES Agentes toxicos Clasificacion 1.- Aquellos en los que se cuenta con tratamiento y un antidoto especifico 2.- Otros en los que no existe terapia especifica alguna En la mayor parte de los casos ( Frmacos y otras sustancias ) no existe un tratamiento especifico y la unica estrategia es la asistencia medica sintomatica de apoyo a las funciones vitales . Un principio basico importante en toxicologa clinica es , tratar al paciente y no al envenenamiento La conservacin de la respiracin y de la circulacin es el elemento prioritario. Tratamiento General 1.- Prevencion de la Absorcin persistente del toxico 2.- Aceleracin de la eliminacin del toxico 3.- Antagonismo o inactivacion quimica de un toxico absorbido ____________________________________________________________

1.- Prevencion de la Absorcin persistente del toxico a.- Emesis Esta indicado provocar el vomito despus de intoxicacin por la ingestin de casi cualquier sustancia quimica , pero esta contraindicada en algunas situaciones : --- Si la persona ha ingerido un toxico corrosivo , como un acido o alcali potente --- Si el individuo esta comatoso o en estupor o delirio la tmesis puede provocar bronoaspiracion del contenido gastrico

--- Si la persona ha ingerido un estimulante del SNC la nueva estimulacion que acompaa al vomito puede desencadenar convulsiones ---- Si el enfermo ha ingerido un destilado del petroleo , los hidrocaburos regurgitados pueden ser broncoaspirados con facilidad y ocaionar neumonitis quimica. Antiemeticos Ipecacuana Apomorfina b.- Lavado gastrico Para el lavado gastrico se introduce una sonda o tubo en el estomago y se irriga ese organo con agua , solucion salina normal o al 0,45 N , para eliminar el toxico sin absorber. El lavado puede ser util hasta 6 horas despus de haberse ingerido el toxico , y si se ha retrasado el vaciemiento gastrico , puede serlo hasta 24 horas despus de ingerir la sustancia toxica . Las contraindicaciones de esta tecnica son en general las mismas que se asignan a la tmesis . c.- Absorcin quimica El carbon vegetal activado se adsorbe avidamente en frmacos y sustancias quimcas en la superficie de las particulas , y asi evita so absorcin y su toxicidad . La eficacia del carbon vegetal activado depende del lapso transcurrido desde la ingestin y la dosis del carbon : Debera prevalecer una proporcion carbon : frmaco / 10 : 1 como minimo d.- Inactivacion quimica Los antdotos cambian la naturaleza quimica de los toxicos al hacer que pierdan su potencia lesiva o al evitar su absorcin. Estas tecnicas rara se utilizan. e.- Catarticos

El objetivo del uso de catarticos osmoticos consiste en llevar al minimo la absorcin de estos , al acelerar su paso por las vias gastrointestinales. Estan indicados despus de ingestin de : Tabletas con capa enterica Intoxicacin por hidrocarburos si el tiempo transcurrido desde la ingestin exede de una hora. Los agentes usados son Sulfato de sodio Sulfato de magnesio Sorbitol actuan rapido y presentan minima toxicidad . f.- Inhalacin y exposicin de la piel a los toxicos Una vez inhalado un toxico , la prioridad obsoluta es alejar al sujeto de la fuente de exposicin o contacto. De manera semejante hay que lavar perfectamente la piel con agua si ha habido contacto con la sustancia nociva . Tambien hay que quitar las ropas contaminadas. El tratamiento inicial de todos los tipos de lesiones por sustancias quimicas que afectaron los ojos deben ser rapidos ; hay que irrigar de inmediato los ojos con agua abundante durante 15 minutos .

2.- Aceleracin de la eliminacin del toxico a.- Biotransformacin La activacion de las enzimas oxidativas ( P-450 ) es demasiado lenta como para resultar ser util en el tratamiento de la intoxicacin aguda para casi todos los agentes quimicos . b.- Excecion biliar El higado excreta en la bilis muchos frmacos y otras sustancias heterologas , si bien existen pocos datos sobre medios eficaces para

apresurar la excrecion de xenobioticos por la bilis en el tratamiento de las intoxicaciones agudas. Los inductores de la actividad de enzimas microsomicas intensifican la excrecion de algunos xenobioticos por dicho liquido , pero sus efectos comienzan lentamente. c.- Excrecion por orina Los diureticos aminoran la resorcion al disminuir el gradiente de concentracin del frmaco entre la luz del tubulo y las celulas tubulares , y al incremntar el flujo a traves de dicha estructura. Metodos utilizados Furosemida Alcalinizacion con Bicarbonato de sodio Acidificacion con Cloruro de amonio o acido ascrbico d.- Dilisis Por lo comun, la hemodilisis o la hemoperfusion tienen empleo limitado en el tratamiento de la intoxicacin por sustancias quimicas . Sin embargo hay circunstancias en que pueden salvar la vida. La utilidad de la dilisis depende de la cantidad de toxico en la sangre , en relacion con la carga corporal total. De este modo si la sustancia nociva tiene un gran volumen de distribucin , como los antidepresivos triciclicos , el plasma contendra escasas cantidades del compuesto para que sean eliminadas eficazmente por dilisis. La union extensa de la sustancia a las proteinas plasmaticas entorpece enormemente la extraccin por dilisis. La cinetica de eliminacin de un toxico por medio de la dilisis depende tambien de la velocidad de disociacin del compuesto desde los sitios de union en los tejidos , fenmeno que puede ser lento en el caso de algnas sustancias quimicas. La hemodilisis resulta eficaz en intoxicaciones por Metanol Etilenglicol Salicilatos

3.- Antagonismo o inactivacion quimica de un toxico absorbido Si la persona se intoxico con un compuesto que actue como agonista a nivel de un receptor del cua exista un agente de bloqueo especifico , puede tener enorme eficacia la administracin del antagonista . Plaguicidas Digoxina Fab / Aumento de acetilcolina -------------- Antidoto Atropina -------------- Fragmentos

_______________________________________________________________ TERMINO FARMACOLOGIA Enfermeria / Obstetricia Primer Semestre 2007 Guia desarrollada por Profesor Alejandro Roa Oppliger Docencia F / 2007 001633 Universidad de Tarapac Facultad Ciencias de la Salud Departamento de Ciencias Biomedicas Arica Chile FARMACOLOGIA Primer Semestre 2007 Obstericia / Enfermeria Docente Alejandro Roa Oppliger Bibliografia 1.- Especializada Goodman & Gilman Edicion 1996 Goodman & Gilman Edicion 2004 Toxicologia Clinica - Roberto Lazcano Edicion 2003

Secretos de la Toxicologa - Louis J Ling MD Richard F Clark MD Timothy B Rickson MD Edicion 2001

2.- Temas Especificos Tema : Interaccion de Medicamentos con Alimentos y Alcohol Nutricion y Alimentacin Humana Situaciones Fisiologicas y Patologicas Jose Matriz Verdu Volumen 1 - Edicion 2006

3.- General de apoyo para complementar temas especificos MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Massachussets General Hospital Edicion en espaol Marban S.L Edicion 1999

UNIVERSIDAD DE TARAPACA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMEDICAS ________________________

FARMACOLOGIA

GENERAL
PRIMERA GUIA ENFERMERIA / OBSTETRICIA I SEMESTRE 2007
DOCENTE Dr. QF Alejandro Roa Oppliger
( Especialista Atencion Farmaceutica en Diabetes )

Universidad de Concepcin

Abril 01 , 2007 Primera Edicion

INDICE Pa ginas Generalidades Farmacologa , conceptos generales 7 1 a

Farmacocintica , conceptos generales 15 Absorcin , Biodisponibilidad y vias de Admi nistracion de Frmacos Distribucin de los Frmacos 37 Biotransformacin de los Frmacos 47 Interaccion Farmacologica 57 Principios de la Terapeutica 63 Temas Especificos Frmacos antimicrobianos 71 Frmacos antimicrobianos II parte 80 Antivirales y Antimicticos 89 Quimioterapia de las parasitosis 95 Hipoglucemiantes orales e insulina 107 Antihipertensivos 116 Frmacos que modifican la motilidad 122 uterina Interacciones de medicamentos con 134 alimentos y alcohol Estrgenos y progestagenos 147 Drogas oncologicas 154

8 16 a 29 38 48

a 28 a a a

58 a

64 72 81 90 96

a a a a a a

108 117 123 a a

135 a 148 a

Analgesicos , antipireticos , antiinflama163 torios y antigotosos Frmacos usados en el tratamiento de las 170 hiperlipoproteinemias Tema de Especialidad Principios de toxicologa y tratamiento 179 de la ntoxicacion

155 a 164 a

171 a