Malattie batteriche

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13. MALATTIE INFETTIVE

157. MALATTIE BATTERICHE
CAUSATE DA MICOBATTERI
TUBERCOLOSI Infezione cronica, ricorrente, pi frequente nei polmoni. (V. anche Tubercolosi Perinatale in Infezioni Neonatali nel Cap. 260)

Sommario: Introduzione Eziologia, epidemiologia e incidenza Patogenesi Profilassi Terapia TUBERCOLOSI POLMONARE Sintomi e segni Diagnosi TUBERCOLOSI EXTRAPOLMONARE TUBERCOLOSI GENITOURINARIA MENINGITE TUBERCOLARE TUBERCOLOSI MILIARE PERITONITE TUBERCOLARE PERICARDITE TUBERCOLARE LINFOADENITE TUBERCOLARE TUBERCOLOSI OSTEOARTICOLARE TUBERCOLOSI GASTROINTESTINALE TUBERCOLOSI EPATICA

Una volta che l'infezione si stabilita, la tubercolosi clinica (TBC) pu svilupparsi nel giro di mesi o pu non manifestarsi per anni e addirittura decenni.

Eziologia, epidemiologia e incidenza

La TBC riguarda soltanto le malattie causate dal Mycobacterium tuberculosis, dal M. bovis o dal M. africanum. Altri micobatteri possono causare malattie simili alla TBC (v. oltre), ma generalmente essi rispondono poco ai farmaci efficaci per la TBC. Nei paesi sviluppati, la TBC dell'uomo si verifica quasi esclusivamente attraverso l'inalazione di microrganismi dispersi sotto forma di goccioline emesse dalla tosse di un individuo con TBC polmonare, il cui espettorato positivo. Il M. tuberculosis pu restare in sospensione nell'aria per diverse ore e ci aumenta pertanto il rischio di diffusione. La propagazione pu avvenire nei laboratori di microbiologia e nelle sale di autopsia, in parte perch la natura idrofoba dei microrganismi pu agevolare la loro aerosolizzazione. Gli oggetti contaminati non sembrano svolgere alcun ruolo nella diffusione. L'incidenza dei casi varia secondo l'area geografica, l'et, la razza, il sesso e la condizione socio-economica. Negli USA, nel 1996, sono stati segnalati 21337 casi con un'incidenza di 8/ 100000 abitanti. Sebbene la TBC sia stata pressoch eliminata in alcuni strati della popolazione, essa continua a essere prevalente in altri, come nelle persone > 70 anni, categoria in cui la malattia si verifica nei due sessi e in tutte le razze, con un incidenza di 200/100000. L'incidenza della tubercolosi doppia nelle persone di colore rispetto a quelle di razza bianca, in tutte le fasce di et (v. oltre). Bench le difese immunitarie specifiche contro la TBC compaiano solo dopo il contagio, contro l'invasione iniziale possono agire considerevoli difese innate. Pertanto, in molti casi, il personale medico pu lavorare per anni a contatto ravvicinato con pazienti affetti da TBC senza che si verifichi la conversione del test cutaneo alla tubercolina. I neri sono meno resistenti all'invasione iniziale rispetto ai bianchi, il che spiega parzialmente la maggiore prevalenza dell'infezione tra i neri. Dato che il

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tasso di incidenza sempre parallelo alla prevalenza, tra i neri si registra un tasso di incidenza della TBC pi elevato. L'incidenza della TBC si pericolosamente accresciuta tra le persone affette da HIV e in particolare tra i neri e gli ispanici che facciano uso di droghe EV, per lo pi in soggetti residenti nei centri urbani di et compresa tra 25 e 44 anni. Il tasso di incidenza minore tra gli omosessuali con AIDS, che generalmente sono maschi, di razza bianca e appartenenti al ceto medio. La tubercolosi attiva determinata sia dalla recrudescenza di un'infezione tubercolare silente sia da una nuova infezione in quanto l'infezione da HIV determina una profonda immunodeficienza. I segni di una nuova e potenzialmente pericolosissima epidemia di TBC sono gi comparsi. La comparsa dell'infezione da HIV ha creato i presupposti non solo per un aumento dell'incidenza della TBC (aumentata del 30% nello stato di New York nel 1992-1993) ma anche per la propagazione di microrganismi resistenti a tutti i farmaci di prima scelta. L'incidenza della TBC aumentata dal 1989 al 1992, ma da allora in poi le pi strette misure di controllo sembra che siano state efficaci. Rimane tuttavia la minaccia dei microrganismi farmaco-resistenti.

Patogenesi
Gli stadi della TBC sono il primario, o infezione iniziale, il latente, o infezione quiescente, e il recrudescente o TBC di tipo adulto. Il 90-95% delle infezioni primarie non viene scoperto, dando luogo soltanto al risultato positivo del test cutaneo alla tubercolina e a un'infezione latente o quiescente. La TBC primaria pu diventare attiva ad ogni et, causando una tubercolosi clinica in ciascun organo, pi frequentemente nell'area apicale del polmone, ma anche nel rene, nell'osso lungo, nelle vertebre, nei linfonodi e in altri organi. Spesso l'attivazione avviene entro 1 o 2 anni dall'infezione iniziale ma pu essere ritardata di anni o decenni e attivarsi dopo l'esordio di un diabete mellito, durante periodi di stress o dopo trattamento con corticosteroidi o altri agenti immunosoppresivi, nell'adolescenza o negli anni dell'invecchiamento (> 70 anni di et), ma specialmente in seguito a infezione da HIV. L'infezione iniziale lascia cicatrici nodulari negli apici di uno o di entrambi i polmoni (detti focolai di Simon), che sono le sedi pi comuni per una successiva malattia allo stadio attivo. La frequenza di attivazione non sembra dipendere dalle cicatrici calcificate dell'infezione primaria (foci di Ghon) o dai residui calcifici dei linfonodi ilari. Anche la gastrectomia parziale e la silicosi predispongono allo sviluppo della TBC attiva.

Profilassi
La profilassi antibiotica principalmente indicata nelle persone il cui test tubercolinico cutaneo sia divenuto da negativo a positivo nei 2 anni precedenti. Pertanto il trattamento sempre indicato nei bambini piccoli, nei quali l'infezione deve necessariamente essere recente, e nei bambini pi grandi e negli adulti < 25 anni nei quali l'infezione probabile che sia recente, e che sono ad alto rischio per lo sviluppo di una tubercolosi clinica. Negli anziani la profilassi indicata soltanto quando la conversione del test cutaneo alla tubercolina certa (cio, un incremento di 15 mm in rapporto a precedenti test negativi; la progressione da un singolo test negativo a una reazione positiva in un test ripetuto da 1 a 6 sett. pi tardi devono essere considerati un effetto di richiamo positivo e non una conversione). La profilassi fortemente indicata per ogni persona infetta da HIV la cui reazione tubercolinica sia 10 mm, perch perduto l'effetto protettivo dell'immunit delle cellule-T. anche indicata per gli individui reattivi (indurimento di 10 mm) che presentino una cicatrice apicale di una vecchia TBC (foci di Simon) e siano affetti da diabete mellito insulinodipendente, in trattamento con terapia corticosteroidea prolungata, siano stati sottoposti a gastrectomia oppure siano affetti da malattia renale in fase terminale o bendaggio gastrico. La profilassi fortemente indicata in ogni bambino < 4 anni (che sia risultato negativo o positivo al test tubercolinico) che abiti o che sia a stretto contatto con persone il cui escreato sia positivo per i bacilli acidoresistenti che si suppongono M. tuberculosis. In questo gruppo di et l'infezione pu progredire cos rapidamente che pu svilupparsi una malattia grave prima ancora che il test cutaneo diventi positivo. La chemioprofilassi consiste abitualmente nell'isoniazide a meno che non sia sospettata resistenza. La dose di 300 mg/die per 6 o 9 mesi per gli adulti. Per i bambini il dosaggio di 10 mg/kg/die fino a 300 mg, da somministrare in una singola dose al mattino. Nei bambini con infezione in atto e negli anziani che presentano conversione tubercolinica stato dimostrato che, nella prevenzione dello sviluppo di una TBC clinica, la profilassi con isoniazide efficace nel 98,5%. Il vaccino BCG, ottenuto da un ceppo attenuato di M. Bovis stato utilizzato nei paesi in via di sviluppo con alta prevalenza e incidenza di TBC fra i giovani. Esso poco usato negli USA, a meno che in casi peculiari che non possono essere trattati altrimenti in modo soddisfacente. La precedente vaccinazione spesso determina una reazione positiva al test cutaneo. Molti trial specifici hanno fallito nel dimostrare in maniera conclusiva l'efficacia del BCG nei confronti della TBC non complicata, nonostante i dati suggeriscano un certo grado di protezione nei confronti della meningite tubercolare nei bambini. Non necessario ospedalizzare a lungo le persone con TBC clinica per proteggere i loro contatti stretti. Ogni rischio si infatti gi realizzato al momento della diagnosi e dell'inizio del trattamento. I pazienti di solito non sono pi contagiosi dopo 10-14 gg dall'inizio di una terapia efficace. Tuttavia, deve essere fatta una buona valutazione; p. es., a una persona infetta non deve essere permesso di lavorare in un reparto neonatale fino a quando le colture e/o la PCR non risultino negative in maniera consistente. Talora nei pazienti problematici con infezione tubercolare contagiosa necessaria la reclusione per effettuare la terapia sotto supervisione. Dal momento che i pazienti con AIDS possono diffondere il M. tuberculosis agli ospiti sani, deve essere posta molta attenzione alla rapida identificazione della TBC e, nel caso in cui la si sospetti , finquando tale diagnosi non sia esclusa, si dovra somministrare una terapia a pi farmaci e mantenere nelle stanze dei pazienti la sterilizzazione dell'aria con lampade a ultravioletti. I M. avium-intracellulare non possono essere trasmessi da persona a persona. La sterilizzazione dell'aria utile anche per proteggere gli stessi pazienti con AIDS da varie infezioni aerogene.

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Terapia
L'antibioticoterapia estremamente efficace e di solito curativa se viene proseguita per l'intera durata. I farmaci antitubercolari includono cinque sostanze che alle dosi usuali sono battericide e tre che sono batteriostatiche. Anche i ceppi di bacilli tubercolari considerati sensibili a un farmaco includono invariabilmente un piccolo numero (cio 1/1000000) che risulta resistente. Pertanto in risposta a un singolo farmaco la malattia pu inizialmente migliorare e quindi peggiorare non appena il mutante resistente si moltiplica liberamente. I mutanti resistenti ad ogni farmaco battericida si trovano nei ceppi sensibili con un tasso di riproduzione di circa 1/1000000. Cos, per prevenire lo sviluppo di resistenza, la TBC clinica deve sempre essere trattata con almeno due farmaci battericidi che agiscano attraverso meccanismi differenti. Nei pazienti che vivono in citt, dove la diffusione della TBC isoniazide-resistente comune e non pu quindi essere curata con i due farmaci pi efficaci devono essere aggiunti altri farmaci. Un singolo farmaco utilizzato quando assente una malattia clinica e la popolazione dei microrganismi scarsa (cio < 10000-100000 rispetto a 1 109 in un caso cavitario). Gli esempi riguardano un'infezione precoce identificata dalla conversione tubercolinica ma che non si presenti ancora come lesione visibile alla rx o come malattia clinica o una vecchia lesione che sia stata curata per anni ma che non sia mai stata trattata sufficientemente da uccidere i microrganismi residui. Gli anziani possono presentare una maggiore tossicit per il trattamento: le persone di et > 60 anni con infezione riattivata e senza storia di un precedente tentativo terapeutico possono generalmente essere trattate in maniera soddisfacente con rifampicina e isoniazide in quanto l'infezione era stata acquisita decenni prima, molto prima della disponibilit dei farmaci pi moderni. La TBC nelle persone infette da HIV risponde generalmente bene ai regimi usuali quando l'antibiogramma ne dimostri la sensibilit. Per i ceppi multiresistenti, devono essere utilizzati i farmaci pi recenti, non appena disponibili, ma sempre insieme ad altri farmaci efficaci. La terapia deve essere continuata per 6-9 mesi dopo la negativizzazione dell'esame colturale dell'espettorato. Nei soggetti con TBC polmonare ed esame diretto dell'espettorato positivo e in quelli con TBC extrapolmonare, la terapia con almeno due farmaci (isoniazide e rifampicina) deve essere continuata per 9 mesi. La durata pu essere ridotta se per i primi due mesi viene somministrata pirazinamide e soprattutto se per i primi due mesi vengono anche somministrati streptomicina o etambutolo. La terapia della TBC polmonare pu essere ridotta a 6 mesi se gli esami iniziali dell'espettorato sono negativi, indicando che il numero dei microrganismi relativamente piccolo. Nel caso in cui la coltura dell'espettorato non si sia negativizzata entro 5 mesi, al fine di migliorare la cura non deve essere aggiunto un singolo farmaco, non importa quanto potente. Il fallimento terapeutico probabilmente dovuto allo sviluppo di resistenza a uno o probabilmente a entrambi i farmaci utilizzati inizialmente; l'aggiunta di un terzo farmaco garantisce semplicemente che si sviluppi rapidamente resistenza anche a esso. Piuttosto devono essere aggiunti due o pi farmaci nei confronti dei quali il microrganismo sia sensibile, a dosi pienamente efficaci, e la durata complessiva della terapia deve essere estesa per almeno 6 mesi dopo che l'esame colturale dell'espettorato sia diventato completamente negativo. Nei bambini, quando presente adenopatia ilare, generalmente consigliabile una terapia a tre farmaci, cio isoniazide, rifampicina e pirazinamide, per 6 mesi (v. Tab. 157-6). Quando nella proiezione antero-posteriore e laterale della radiografia del torace non pu essere evidenziata nessuna alterazione e il bambino sta clinicamente bene, a meno che il caso fonte non abbia un ceppo TBC resistente, adeguata la terapia con la sola isoniazide (10-20 mg/kg in un unica somministrazione per 6 mesi). L'isoniazide il farmaco che ha le pi alte probabilit di perdere la propria efficacia, dal momento che la sua grande efficacia pu aver dato luogo a mutanti resistenti che si moltiplicano e divengono il ceppo dominante. La streptomicina IM solitamente efficace, a meno che il paziente non l'abbia gi ricevuta in passato, in questo caso pu essere sostituita con la capreomicina, allo stesso dosaggio. La pirazinamide per via orale anche battericida e assolutamente efficace. La resistenza all'etambutolo rara, perch essa al dosaggio comunemente usato non efficace in maniera sufficiente (15 mg/kg/die) e cos non promuove la sopravvivenza di preferenziali mutanti resistenti. Per raggiungere un effetto battericida per i primi 2 mesi necessario un dosaggio di 25 mg/kg/die. Deve quindi essere ridotta a 15 mg/kg per evitare la neurite ottica. Inizialmente i campioni dell'espettorato devono essere analizzati settimanalmente, successivamente, per avere una documentazione della risposta alla terapia, due volte al mese per i primi due mesi di trattamento. Una terapia efficace riduce rapidamente il numero dei microrganismi nell'escreato cosicch lo striscio e la coltura risultano di solito negativi nel giro di 2 mesi. Quando all'inizio lo striscio dell'escreato altamente positivo, esso pu rimanere positivo (in parte a causa dell'escrezione di microrganismi morti) per 2 o 3 mesi dopo la negativizzazione della coltura. Un ritardo nella negativizzazione della coltura suggerisce l'inadeguatezza del regime farmacologico (cio, i microrganismi sono resistenti) o la mancanza di cooperazione da parte del paziente. La piena adesione del paziente a un regime terapeutico che comporti l'assunzione di molti farmaci cos importante che spesso i farmaci vengono somministrati sotto la diretta osservazione di una persona responsabile. La terapia deve essere continuata almeno fino a che sei campioni mensili consecutivi non siano risultati negativi. Antibiotici: l'isoniazide (INH) viene somministrata per via orale ed battericida, ha una buona penetrazione nelle cellule dell'organismo e nel LCR ed largamente efficace contro consistenti popolazioni di bacilli extracellulari. Essa rimane il farmaco antitubercolare pi utile e meno costoso. Quando l'INH viene somministrata in combinazione con rifampicina (RMP) un microrganismo suscettibile ha una possibilit di sopravvivenza e replicazione di 1 1012. L'uso dell'INH in gravidanza sicuro. Le reazioni allergiche all'INH includono eruzione cutanea, febbre da farmaci e, raramente, anemia e agranulocitosi. Un grave (ma reversibile) danno al fegato pu verificarsi dall'1 al 2% delle persone trattate < 65 anni. Il rischio di tali effetti pu raggiungere il 4-5% nelle persone > 65 anni e si pu anche accrescere negli alcolisti. Gli effetti possibili, che devono essere notificati, includono anoressia, nausea, vomito e itterizia, indicando la tossicit epatica e il bisogno di esaminare la funzionalit epatica. Se il paziente accusa il sintomo del vomito, l'INH deve essere immediatamente sospesa

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finquando non siano disponibili i dati di funzionalit epatica. Se il valore delle transaminasi molto elevato ( 500 U/l) l'INH non deve essere ripresa. Nel caso di aumenti meno consistenti e dopo guarigione sintomatica si pu trattare in tutta sicurezza il paziente con met dose di ogni farmaco per 2-3 gg; se tale dosaggio viene tollerato si pu ricominciare con la dose intera, con un attento controllo dei sintomi. Circa 1/2 dei pazienti che abbiano avuto reazioni tossiche possono tollerare il farmaco se esso viene somministrato nuovamente in questa maniera. Se il paziente sta ricevendo insieme l'INH e la RMP, la prova deve essere condotta con un farmaco alla volta, separatamente. Ci consente l'identificazione del farmaco nocivo, che dovr essere sospeso cos che possa essere sostituito da un altro. Non si richiede una regolare analisi mensile dei test di funzionalit epatica perch si verifica frequentemente un innocuo aumento transitorio del livello delle transaminasi sieriche, che porterebbe soltanto confusione. La neuropatia periferica dovuta alla deficienza di piridossina (vitamina B6) indotta dall'INH si verifica molto frequentemente nelle donne gravide e nelle persone con una dieta carente, negli alcolisti, nei pazienti affetti da cancro o da uremia e negli anziani. Una dose giornaliera di 25-50 mg di pirodossina pu prevenire questa complicanza, sebbene possa non essere necessaria nei bambini sani e nei giovani. L'INH ritarda l'escrezione della fenitoina, il cui dosaggio deve essere ridotto. La rifampicina (RMP) somministrata per via orale ugualmente battericida, ben assorbita, penetra bene nelle cellule e nel LCR e agisce rapidamente contro la grande popolazione extracellulare dei bacilli tubercolari. Essa valida anche nell'eliminazione di numerosi microrganismi nei macrofagi o nelle lesioni caseose che possono causare una successiva ricaduta. Pertanto, la RMP deve essere usata per tutto il corso della terapia. Il dosaggio per gli adulti 600 mg/die in una singola dose; per i bambini da 10 a 20 mg/kg/die in una singola dose giornaliera (dose massima, 600 mg). Gli effetti tossici includono ittero colestatico (raro), febbre, trombocitopenia e insufficienza renale. La RMP contribuisce solo marginalmente all'epatotossicit dell'INH. Con il dosaggio di 600 mg 2 volte/settimana, le reazioni allergiche simil-influenzali sono rare. La RMP pu essere tranquillamente utilizzata in gravidanza. La RMP accelera il metabolismo degli anticoagulanti, dei contraccettivi orali, dei corticosteroidi, delle digitossine, degli agenti ipoglicemici orali e del metadone. Essa tende altres a ridurre la concentrazione di vitamina D, cosa che pu risultare pericolosa in caso di pazienti con febbre o gravemente malati, specialmente se neri, i quali hanno generalmente un livello di vitamina D inferiore ai bianchi. La vitamina D essenziale alla funzione dei macrofagi che proteggono dal M. tuberculosis. Nei pazienti anziani di colore, affetti da TBC, che siano stati costretti a casa per un lungo periodo o che non abbiano passato molto tempo all'aperto, si consiglia l'aggiunta di vitamina D. La rifapentina, rifampicina di seconda generazione, possiede un'emivita pi lunga rispetto alla rifampicina e pu essere somministrata settimanalmente. La streptomicina (SM) molto efficace e la resistenza ancora poco frequente. La SM si somministra tramite iniezione 5 die/sett. a un dosaggio di circa 15 mg/kg (di solito 1 g per gli adulti, ridotto a 0,5 per quelli > 60 anni, < 45 kg, o per quanti presentino un qualsiasi livello di insufficienza renale). Le dosi pediatriche devono essere adattate al peso corporeo. Nei pazienti > 60 anni con ridotte funzioni renali, il dosaggio deve essere ridotto a 0,25 g. La penetrazione nel LCR piccola e, nel caso siano disponibili altri agenti efficaci, non si deve ricorrere alla somministrazione intratecale. Gli effetti tossici possibili includono lesioni tubulari renali, vestibolari e ototossicit. Siccome questi sono collegati alle dosi, il dosaggio non deve essere > 1 g/die e il farmaco non deve essere prescritto giornalmente per > 2 mesi (piuttosto per 5 gg/sett.). Quindi, se necessario, pu essere somministrata due volte a settimana per ulteriori due mesi. I pazienti devono essere controllati con esami specifici dell'equilibrio, dell'udito e dei livelli della creatinina sierica. Le reazioni allergiche comprendono eruzione cutanea, febbre da farmaci, agranulocitosi e malattia da siero. Una congestione del volto e un formicolio intorno alla bocca accompagnano comunemente ogni inezione, ma svaniscono presto. La SM controindicata in caso di gravidanza perch pu danneggiare l'8o nervo cranico nel feto. La pirazinamide (PZA), utile farmaco battericida orale, prima veniva usato solo in caso di ritrattamento o in presenza di farmacoresistenza, ma ora viene utilizzato di routine con INH e RMP o con EMB o SM, per proteggersi da fallimenti terapeutici da ceppi resistenti all'INH e per abbreviare il corso della terapia a 6 mesi. Non consigliabile per un uso routinario nei pazienti di et > 60 anni che non siano mai stati trattati in precedenza. Il suo principale effetto tossico l'iperuricemia, che generalmente lieve e solo raramente provoca la gotta. Il dosaggio usuale da 25 a 30 mg/kg somministrato in una singola dose giornaliera per evitare l'epatotossicit che si verificava in passato con dosi frazionate maggiori. La dose pediatrica deve essere calcolata in base al peso corporeo. L'etambutolo (EMB) un farmaco batteriostatico orale che inibisce la resistenza ai farmaci battericidi usati nella terapia contro la TBC. Per i primi 2 mesi di terapia deve essere usata una dose singola di 25 mg/kg/die, seguita da un dosaggio meno tossico di 15 mg/kg/die una volta che la popolazione batterica sia stata in larga parte ridotta. In alternativa,possono essere somministrati 50 mg/kg 2 volte/sett. per raggiungere un livello ematico battericida con ogni dose. La tossicit pu interessare il nervo ottico producendo l'incapacit di distinguere il blu dal verde, cui segue un'alterazione del campo visivo. Siccome entrambe le conseguenze sono reversibili se scoperte in tempo, il paziente deve essere istruito su come controllare il suo campo visivo guardando uno stesso oggetto blu e leggendo ogni giorno un giornale, usando gli stessi occhiali. Un cambiamento riscontrato in uno o nell'altro test deve essere segnalato cos che si possa procedere a un esame oculistico e sostituire un altro farmaco all'EMB nel caso si riscontri neurite ottica. Con le dosi della fase di mantenimento di 15 mg/kg/ die la tossicit rara. L'EMB viene generalmente evitato nei bambini pi piccoli che non possono leggere le tavole ottometriche mentre viene utilizzato alla dose regolare nei bambini in grado di leggere le tavole ottometriche. Nei pazienti con insufficienza renale il dosaggio di EMB deve essere ridotto a 8-10 mg/kg/die. Esso pu essere usato senza rischio anche in caso di gravidanza. Nei pazienti in trattamento dialitico la dose deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. La capreomicina un ottimo farmaco battericida per via parenterale il cui dosaggio, efficacia ed effetti collaterali sono essenzialmente identici a quelli della streptomicina. L'etionamide e la cicloserina sono molto efficaci, per quanto utilizzate raramente a causa degli indesiderati effetti collaterali (nausea e, rispettivamente, depressione e psicosi ). Levofloxacina, ciprofloxacina e amikacina sembrano efficaci, anche se non sono approvate per la TBC. Ci nonostante, esse possono essere di aiuto contro la TBC quando il microrganismo mostri di resistere a diversi farmaci. Regimi di terapia: inizialmente RMP e INH possono essere somministrate giornalmente per 9 mesi oppure somministrate

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giornalmente per un mese e poi 2 volte/sett. per 8 mesi (regime Arkansas). La dose di RMP somministrata 2 volte alla settimana di 600 mg (come nella dose giornaliera) e quella dell'INH di 900 mg. Questo regime viene ottenuto molto facilmente con le capsule di combinazione che contengono 1/2 dose di entrambi, RMP e INH (300 mg e 150 mg); si somministrano due capsule/die per un mese, poi si somministrano due capsule pi due compresse da 300 mg di INH 2 volte/sett., per il restante corso della terapia. Ci elimina la possibile confusione di scambiare i due farmaci: tre capsule di RMP e due compresse di INH. Fatto ancora pi importante ci elimina lo sviluppo di farmacoresistenza quale risultato di assumere entrambi i farmaci da soli. (Per gli schemi di trattamento, v. Tab. 157-6.) Un regime alternativo consiste nella somministrazione giornaliera di RMP, INH, EMB e PZA per 2 sett. sotto diretta supervisione, poi nella somministrazione di RMP 10 mg/kg, INH 15 mg/kg, EMB 50 mg/kg, e PZA 50 mg/kg per 2 volte/sett. sotto supervisione (regime di Denver). Questo regime pu essere completato in 6 mesi con pochissime possibilit di fallimento o di ricaduta. Gli elevati dosaggi somministrati 2 volte alla settimana rendono battericida anche l'EMB. Questo regime utile per i pazienti che sembra non possano rispettare il regime di trattamento senza supervisione. L'American Thoracic Society e i CDC (Centers for Disease Control and Prevention) raccomandano un regime giornaliero di RMP e INH per 6 mesi, con PZA 30 mg/kg/die per i primi 2 mesi. I regimi pi intensivi sono preferiti nelle aree dove l'incidenza di resistenza all'INH elevata. Di solito, siccome la TBC negli anziani causata dai microrganismi sensibili alla RMP e all'INH, questi due farmaci risultano sufficienti e ben tollerati. Inoltre gli effetti tossici sono meno comuni e pi facili da convertire con due farmaci anzich con tre. Altre modalit terapeutiche: talora deve essere effettuata la resezione chirurgica di una cavit TBC persistente, ma solo da parte di un chirurgo esperto, per eliminare la numerosa popolazione di batteri che abbiano iniziato a mostrare farmaco resistenza. La terapia corticosteroidea non mai indicata. Tuttavia, nei pazienti affetti dalla sindrome da Distress respiratorio dell'adulto, da febbre eccessiva o difficolt nella respirazione, il ricorso ai corticosteroidi per 2 o 3 sett. potrebbe essere vitale. Tale terapia anche indicata quando alla meningite tubercolare si accompagna edema cerebrale, per quanto non sia stato dimostrato che essa sia benefica nei casi di pleurite tubercolare o di pericardite. Dosi fisiologiche di un mineralcorticoide sono adeguate nel trattamento dell'insufficienza surrenale che accompagna il morbo di Addison. I corticosteroidi necessari per un'altra indicazione non sono pericolosi in un paziente con TBC attiva che stia assumendo uno schema terapeutico efficace.

TUBERCOLOSI POLMONARE
La malattia recrudescente interessa tipicamente le cicatrici nodulari nell'area apicale di uno o di entrambi i polmoni (foci di Simon) e pu allargarsi attraverso i bronchi alle altre porzioni. La recrudescenza pu aver luogo mentre un focus primario di TBC ancora in fase di cicatrizzazione, ma pi spesso ritardata sino a quando un'altra malattia faciliti la riattivazione dell'infezione. In un soggetto immunocompetente il cui test alla tubercolina risulti positivo ( 10 mm), l'esposizione alla TBC raramente esita in una nuova infezione, in quanto l'immunit dei linfociti T controlla rapidamente e completamente piccoli inoculi esogeni. Nel paziente immunocompetente anche le cavit ampie vengono di solito cicatrizzate con la chemioterapia appropriata, anche se la farmaco terapia deve essere intensiva e prolungata. La malattia molto pi aggressiva nei soggetti immunocompromessi nei quali, se non viene trattata adeguatamente e aggressivamente, pu anche essere fatale in meno di due mesi dalla comparsa del primo sintomo.

Sintomi e segni
La TBC polmonare di solito quasi asintomatica al punto che il paziente pu non avvertire alcun sintomo eccetto un "non sentirsi bene", anche quando una rx toracica mostri distintamente un'anormalit. Il sintomo pi comune la tosse, ma viene spesso trascurata e ascritta al fumo, a un recente raffreddore o a un recente attacco di influenza. Inizialmente produce un minimo di muco giallo o verde, generalmente al risveglio mattutino, ma con la progressione della malattia diviene pi produttiva. La dispnea pu essere secondaria a una rottura polmonare (pneumotorace spontaneo) o a un versamento pleurico causato da una forte reazione infiammatoria verso una piccola quantit di sostanze caseose estruse da un nido caseoso piccolo e superficiale. Questo sintomo, per quanto possa verificarsi in ogni stadio della malattia, comune soprattutto nel caso di un'infezione recente in un adulto giovane (TBC primaria progressiva). L'emottisi di solito non si verifica se non negli stadi avanzati della TBC. La linfadenopatia ilare il sintomo pi comune nei bambini ed dovuto al drenaggio di una piccola lesione solitamente situata nelle porzioni meglio ventilate del polmone (lobi inferiori e mediani), dove viene trascinata la maggior parte dei microrganismi inalati. Nei bambini di solito la TBC pauci sintomatica, eccezion fatta per una tosse rauca, ma pu essere associata ad atelettasia segmentale. Successivamente frequente un edema dei linfonodi, anche dopo l'inizio della chemioterapia, che pu causare un'atelettasia lobare che di solito scompare senza complicanze man mano che il trattamento produce i suoi effetti. L'infezione non trattata pu progredire in TBC miliare o in meningite tubercolare e, se trascurata a lungo, raramente pu portare a una cavitazione polmonare. Il decorso della TBC molto variabile, dipendendo da molti fattori quali la dimensione dell'inoculo (il numero di organismi infettanti inalati), la virulenza del microrganismo, la competenza delle difese dell'ospite e la presenza di altre malattie (p. es., diabete, infezione da HIV) o di una terapia immunosoppressiva. Il decorso generalmente pi rapido tra i negri e tra gli indiani d'America piuttosto che tra i bianchi. I bianchi hanno pi spesso una malattia fibrotica cronica senza i chiari sintomi di malattia

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grave e pertanto possono rimanere non diagnosticati per mesi finquando non siano state eliminate tutte le altre possibilit. Cos i neri e gli indiani d'America sono pi soggetti all'infezione ma per un periodo di tempo minore prima che sia posta la diagnosi e iniziato il trattamento. I bianchi possono rimanere contagiosi per molti mesi prima di essere diagnosticati. Nei bianchi, per stabilire la diagnosi, sono spesso necessari l'esame colturale o la biopsia, mentre i bacilli alcol-acido resistenti (AAR) vengono ritrovati pi frequentemente nell'espettorato dei negri e degli indiani d'America. La TBC negli anziani presenta problemi specifici. Una vecchia infezione quiescente pu tornare allo stato attivo, pi comunemente nel polmone, ma a volte nel cervello, nel rene, nell'osso lungo, in una vertebra, in un linfonodo o in qualsiasi organo dove i bacilli si siano impiantati negli anni precedenti. Questa spesso cronica e produce un piccolo cambiamento nella situazione clinica. Tale recrudescenza pu non essere presa in considerazione per settimane o mesi e in tal modo pu essere ritardata l'esecuzione degli esami diagnostici appropriati. La TBC pu svilupparsi quando l'infezione in un vecchio linfonodo calcifico viene riattivata e immette sostanze caseose nel bronco lobare o segmentale, causando una polmonite che persiste malgrado la terapia antibiotica ad ampio spettro. Quando si verifica una TBC polmonare in un ospite di una casa di cura, l'infezione ha la possibilit di diffondersi in maniera amplia. Pertanto, negli ospiti delle case di cura, possibile osservare sia un coesistere di TBC al tipico stadio adulto nella zona apicale dei polmoni di individui reattivi da lungo tempo sia un versamento pleurico e infiltrati polmonari nella porzione mediana o bassa del polmone determinati da un'infezione primaria progressiva nei residenti tubercolino-negativi. Negli USA, la TBC miliare e la meningite tubercolare che di solito si pensava interessare i bambini sono oggi pi comuni negli anziani. Con l'infezione da HIV la progressione verso la TBC clinica molto pi frequente e rapida. Anzich il 5-10% del tasso di attacco della malattia in 1 o 2 anni, il tasso di attacco del 50% entro 60 gg. Se il ceppo infettante resistente ai farmaci disponibili, il risultato, in una percentuale del 50%, il decesso in un tempo medio di 60 gg. Il HIV riduce inoltre sia la reazione infiammatoria sia la formazione di cavit nelle lesioni polmonari. Come risultato la rx toracica di un paziente pu risultare normale anche quando i bacilli sono presenti in numero sufficiente da essere visibili nell'escreato. Quando l'infezione si sviluppa con una conta di T-linfociti CD4+ 200/ml si deve sempre sospettare una TBC recidivante. In contrasto, la diagnosi quasi sempre di infezione da M. avium-intracellulare quando la conta dei CD4+ < 50. Quest'ultima per gli altri risulta non infettiva. La TBC pleurica si sviluppa quando una piccola lesione polmonare subpleurica viene a rompersi, estrudendo sostanze caseose nello spazio pleurico. Il tipo pi comune l'essudato sieroso, quale conseguenza di una rottura della lesione della TBC primaria della grandezza di una pustola che contenga pochissimi microrganismi. Generalmente non si verifica fuoriuscita d'aria e il versamento pu scomparire spontaneamente in alcune settimane. Tuttavia pu progredire in TBC polmonare e anche diffondersi ad altri organi. Pertanto un essudato pleurico linfocitico in un soggetto giovane, anche quando il test cutaneo alla tubercolina sia negativo, cos probabile che sia tubercolare che, anche quando la diagnosi di TBC non sia dimostrata, fortemente indicata la terapia anti-TBC. Per fermare l'infezione a questo stadio precoce necessario un corso completo di chemioterapia. L'empiema tubercolare con o senza fistola broncopleurica sono causati da una pi massiccia contaminazione dello spazio pleurico in conseguenza della rottura di una grande lesione tubercolare. Una tale rottura permette la fuoriuscita di aria e il collasso del polmone. Entrambi i tipi richiedono un immediato drenaggio del pus e l'inizio di una terapia farmacologica multipla (v. Terapia, sopra).

Diagnosi
La TBC viene spesso inizialmente sospettata sulla rx toracica effettuata sia per sintomi non specifici oppure come parte dell'approccio diagnostico a un quadro di febbre di natura non identificata. Negli adulti, un infiltrato multinodulare situato sopra o dietro la clavicola (la posizione pi caratteristica) suggerisce il risveglio di una vecchia TBC. Nell'infezione recente (pi frequentemente nei soggetti giovani), l'infiltrazione pi comune nelle regioni polmonari meglio ventilate, media e inferiore, e pu essere accompagnata da una soffusione pleurica essudativa. Esame dell'escreato: rinvenire tracce dei bacilli AAR nell'escreato un dato decisivo che suggerisce la presenza della TBC, ma una diagnosi definitiva pu essere fatta solo sulla base dell'identificazione tramite PCR del M. tuberculosis o di un esame colturale dell'espettorato, che pu comunque non essere disponibile prima di tre sett. o pi. L'esame mediante PCR richiede molto meno tempo. La broncofibroscopia utile nei pazienti che non riescono a produrre escreato, che per ricavare l'escreato per la coltura devono essere sottoposti al lavaggio bronchiale. L'escreato ottenuto mediante broncoscopia estremamente probabile che dia un risultato positivo. Sulle lesioni infiltrative si deve praticare una biopsia transbronchiale e si deve sottoporre il campione a esame colturale, istologico e alla PCR. I lavaggi gastrici sono stati ampiamente rimpiazzati dai lavaggi bronchiali e dalla biopsia e specialmente dagli espettorati post broncoscopia. Quando sia sospettata una TBC pleurica, devono essere effettuate la toracentesi e la biopsia pleurica, con determinazione delle proteine totali e del contenuto in glucoso, la conta dei GB con quella differenziale, il pH del liquido e anche la valutazione istologica e l'esame colturale. La diagnosi spesso non viene posta per la negativit dell'esame colturale negativo e il risultato del test cutaneo. Tuttavia, poich la possibilit che pi tardi si sviluppi una TBC attiva di almeno il 50%, obbligatorio il trattamento anti-TBC. Ogni caso deve essere notificato allo Stato e alle autorit sanitarie locali affinch i contatti stretti possano vengano valutati per la ricerca della sorgente di ogni nuova infezione. Il test cutaneo alla tubercolina, pur se lontano dall'essere definitivo, un complemento essenziale alla diagnosi. La dose standard di 5 U di proteina purificata derivata dalla tubercolina (PPD) in una soluzione di 0,1 ml va iniettata per via intradermica, di solito sulla superficie volare dell'avambraccio. Un indurimento di 10 mm indica l'infezione da M. tuberculosis, ma non indica che l'infezione sia attiva. I pazienti affetti da TBC che siano gi in fase avanzata di malattia possono non mostrare alcuna reazione al test cutaneo a causa degli Ac inibenti o per la mobilitazione di un tale numero di cellule-T verso la lesione che ne rimangono troppo poche per produrre una significativa reazione cutanea. Il test pu anche risultare negativo in

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soggetti affetti da HIV, in particolare se il valore delle cellule CD4+ < 200/ml o sono presenti manifestazioni di AIDS. Il dispositivo con puntura multipla non raccomandato per un uso generalizzato. Tutte le persone suscettibili alla TBC (p. es., coloro che vivano o lavorino in ospizi, ospedali, rifugi per senzatetto o in prigioni) inizialmente devono essere esaminate con il test di Mantoux in 2 stadi. Il 3-10% delle persone che non reagiscono al primo test potranno sviluppare una reazione significativa quando il test verr ripetuto da 1 a 3 sett. pi tardi (troppo presto per presentare una conversione dovuta a una nuova infezione). Questa chiamata reazione di richiamo positivo e ha la stessa significativit di un test che risulti positivo la prima volta. Non usare il test a 2 fasi pu avere come risultato l'erronea valutazione di una reazione di richiamo positiva riscontrata l'anno successivo, che viene scambiata per una sieroconversione, e la conseguente prescrizione non necessaria di profilassi. I risultati del test cutaneo di partenza sono utili quando un soggetto lungodegente precedentemente non reattivo sia esposto a un caso di TBC infettiva. Un incremento di 15 mm oltre la misura dell'infiltrazione nell'ultimo test negativo dimostrazione di una nuova infezione. Se non presente un'evidenza clinica o radiologica di malattia attiva, il degente deve essere preventivamente trattato (v. in Profilassi e terapia, sopra).

TUBERCOLOSI EXTRAPOLMONARE
Lesioni tubercolari remote possono essere considerate come metastasi derivanti da un sito primario nel polmone, paragonabili alle metastasi derivanti da una neoplasia primitiva. La TBC delle tonsille, dei linfonodi, degli organi addominali, delle ossa e delle giunture erano una volta comunemente causata dalla ingestione di latte infetto da M. bovis. Nei paesi sviluppati questa infezione stata completamente eradicata macellando i bovini con test cutaneo positivo e negli USA pastorizzando tutto il latte e i prodotti caseari venduti. Oggi, organi diversi dal polmone possono essere infettati durante una fase di bacillemia silente di un'iun'infezione tubercolare recente. Che un microrganismo si stabilizzi in un sito remoto dipende da molti fattori: alcuni microrganismi attecchiscono con successo, molti altri no. Di quelli che attecchiscono con successo, molti non sono in grado di dare luogo a una lesione progressiva e passano allo stato quiescente. In tal modo il "germe" si innesta e potr causare una lesione attiva soltanto in seguito in concomitanza con altre malattie o con l'abbassamento delle difese immunitarie (come nel caso di infezione da HIV o di et avanzata). L'infezione da HIV aumenta enormemente la possibilit che la bacillemia sia accompagnata in seguito da conseguenze che altrimenti si sarebbero semplicemente limitate alla TBC primaria. Il risultato che una larga porzione di lesioni tubercolari nelle persone affette da HIV extrapolmonare. La TBC pu interessare qualsiasi organo. Raramente in un paziente con una TBC polmonare cavitaria pu svilupparsi su cute abrasa la TBC cutanea. L'infezione pu interessare le pareti di un vaso sanguigno e ha anche causato la rottura dell'aorta. La TBC renale pu diffondersi all'epididimo o alla ghiandola prostatica. Un coinvolgimento surrenale, che porta alla malattia di Addison, in passato era frequente ma ora raro. Un trauma alla guaina di un tendine pu causare una tenosinovite tubercolare in un paziente colpito da un attacco tubercolare in un qualsiasi organo. La recrudescenza di una vecchia infezione frequente in qualsiasi sito nei soggetti insulinodipendenti, in trattamento con corticosteroidi o per malattia maligna e nelle persone immunodepresse, specialmente in quelle con infezione da HIV.

TUBERCOLOSI GENITOURINARIA
Il rene uno dei siti pi comuni per la TBC extrapolmonare (metastatica). Spesso un piccolo focolaio corticale pu allargarsi e distruggere gran parte del parenchima renale dopo decenni di stato silente. La pelvi renale pu sviluppare una pielonefrite cronica "sterile" (generalmente le colture sono negative). L'infezione si propaga comunemente alla vescica e, negli uomini, alla prostata, alle vescichette seminali e all'epididimo, causando l'ingrandirsi di una massa scrotale. L'infezione pu diffondere nello spazio perirenale, causando la dissezione caudale dell'infezione nella parte inferiore del muscolo psoas e presentandosi come un ascesso sulla parte anteriore della coscia. La diagnosi di solito pu essere stabilita attraverso una coltura dalle urine, specialmente se il campione viene preso dopo massaggio prostatico. L'escavazione renale e la deformit dell'architettura renale sono i segni tipici nella pielografia. La PCR pu facilitare l'identificazione anche di un piccolo numero di microrganismi provenienti da tali lesioni. La salpingo-ovarite una complicanza della TBC primaria, che si verifica dopo il menarca, quando la tuba diviene vascolarizzata. Pu manifestarsi precocemente o dopo una lunga latenza, presentandosi come un processo infiammatorio cronico o come sterilit o anche come gravidanza ectopica determinata dalla cicatrice tubarica. La diagnosi, nelle donne, non pu essere stabilita dall'urinocoltura. Generalmente necessaria una laparotomia, ma a volte la diagnosi pu essere fatta in base a raschiamenti uterini o a laparoscopia.

MENINGITE TUBERCOLARE
La disseminazione della TBC allo spazio subaracnoideo pu avvenire come parte di una disseminazione generalizzata attraverso il flusso sanguigno oppure da un tubercolo superficiale cerebrale, in maniera simile alla contaminazione pleurica derivante da una lesione polmonare. La meningite di solito si verifica senza un'ulteriore diffusione della TBC nell'organismo. Attualmente negli USA la meningite pi comune tra gli anziani, presentandosi come manifestazione della recrudescenza di un'infezione contratta molti anni prima. Nelle aree dove la TBC comune tra i bambini, la meningite tubercolare di solito si verifica tra la nascita e il 5o anno d'et a seguito dell'esposizione a un genitore, una baby sitter o un nonno contagiosi.

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I sintomi sono rappresentati da febbre (con temperatura fino a 38-39C), mal di testa persistente, nausea, intorpidimento che pu progredire sino allo stupore e al coma. Il rigor nucale (il segno di Brudzinski) e le l'innalzarsi delle gambe distese costituiscono, per quanto incostanti, delle utili indicazioni. Gli stadi della meningite tubercolare sono (1) sensorio lucido con LCR anormale, (2) intorpidimento o stupore con sintomi neurologici focali e (3) coma. La probabilit che le alterazioni del SNC diventino permanenti aumenta con lo stadio della malattia. I sintomi possono progredire improvvisamente se la lesione causa la trombosi di un vaso cerebrale principale. La diagnosi si stabilisce attraverso l'analisi del LCR. Tuttavia i microrganismi sono generalmente troppo sparsi per poter essere individuati su uno striscio colorato e spesso non vengono individuati nemmeno nella coltura del fluido. I dati pi utili sul LCR includono (1) un livello di glucoso < 1/2 di quello del siero e (2) un elevato livello di proteine con una pleiocitosi determinata principalmente da linfociti. L'esame del LCR mediante PCR pi utile, rapido e altamente specifico. Occasionalmente i bacilli tubercolari attecchiti all'interno del cervello si manifestano come una lesione massiva o un ascesso. Durante o dopo la convalescenza essi producono una massa nota come tubercoloma. Nel sospetto diagnostico, la terapia deve essere somministrata non appena possibile per prevenire danni cerebrali gravi e permanenti. Per determinare se la lesione debba essere rimossa sotto copertura antibiotica necessaria una valutazione neurochirurgica. Tali lesioni sono molto pi comuni e pi aggressive nei soggetti che presentino l'infezione da HIV.

TUBERCOLOSI MILIARE
(Tubercolosi ematogena o linfoematogena generalizzata) Quando una lesione tubercolare riversa i suoi contenuti in un vaso sanguigno, si pu verificare una disseminazione massiva di microrganismi, che causano milioni di lesioni metastatiche della grandezza di 1-3 mm. Tale disseminazione, denominata miliare poich le lesioni assomigliano a granuli di miglio, pi frequente nei bambini < 4 anni e negli anziani. Il coinvolgimento del midollo osseo pu produrre una delle molte alterazioni possibili nel sangue periferico: anemia refrattaria, trombocitopenia, reazione leucemoide e altre. La gravit dipende dalla grandezza dell'inoculo. Nel caso di disseminazione massiva la rx del torace mostra migliaia di noduli interstiziali di 2-3 mm uniformemente distribuiti attraverso i polmoni e ci rende facile la diagnosi. I sintomi includono febbre (frequentemente in seguito a un colpo di freddo), debolezza, malessere e spesso dispnea progressiva. Tuttavia, la TBC disseminata pu verificarsi senza i segni caratteristici di quella miliare alla radiografia del torace e ci rende la diagnosi difficile. Quando si sospetta una TBC disseminata la rx toracica deve essere ripetuta nel giro di alcuni giorni, perch i tubercoli della grandezza di un chicco di miglio possono apparire in breve tempo. La disseminazione intermittente dei bacilli tubercolari pu condurre a malattie croniche fuorvianti, presentandosi come una febbre prolungata di ndd. La TBC ematogena in persone con infezione da HIV produce una malattia seria e spesso difficile da identificare che si presenta con i sintomi di entrambe le infezioni. La biopsia midollare o epatica possono mostrare granulomi poco formati con abbondanti bacilli tubercolari che vengono in seguito confermati dalla coltura o dalla PCR. L'emocoltura pu ugualmente essere positiva per bacilli tubercolari. Una vigorosa chemioterapia antitubercolare fa generalmente migliorare la sintomatologia. L'infezione da Mycobacterium avium intracellulare spesso produce batteriemia in pazienti con AIDS ed un evento preterminale che non risponde alla chemioterapia attualmente disponibile. La diagnosi pu essere posta esaminando i lavaggi bronchiali o le raschiature protette o attraverso la biopsia transbronchiale. Se ci non riesce, le biopsie del midollo osseo e poi del fegato sono i passi successivi da compiere. Sebbene il test alla tubercolina sia di solito positivo, pu cessare di esserlo in particolare in un paziente febbrile e negli anziani. La diagnosi va confermata dalla PCR anche se la presenza di un granuloma sufficiente per cominciare la chemioterapia senza attendere i risultati. La principale diagnosi differenziale include l'infezione micotica disseminata e la diffusione linfangitica di un carcinoma disseminato; entrambe possono essere facilmente distinte nei campioni bioptici con le appropriate colorazioni.

PERITONITE TUBERCOLARE
La TBC si pu propagare al peritoneo dai linfonodi addominali colpiti o da una salpingo-ovarite tubercolare. Un coinvolgimento peritoneale particolarmente frequente negli alcolisti con cirrosi. I sintomi possono essere lievi con astenia, dolenzia addominale oppure il quadro pu essere grave al punto da simulare una peritonite batterica acuta. L'"addome impastato" di cui si parla nei vecchi manuali visto solo di rado. La procedura diagnostica pi affidabile la paracentesi e l'agobiopsia peritonale. L'esame del liquido e la biopsia peritoneale per l'esame istologico e l'identificazione mediante PCR del M. tuberculosis sono di massimo aiuto. Il rinvenimento di granulomi nella biopsia insieme a un test cutaneo positivo permette di stabilire la diagnosi quasi con la stessa affidabilit consentita dal rinvenimento del M. tuberculosis nella coltura. Tuttavia se presente una considerevole quantit di fluido il test alla tubercolina pu risultare negativo.

PERICARDITE TUBERCOLARE
Occasionalmente l'infezione si estende al sacco pericardico come conseguenza della recrudescenza di un'infezione quiescente in un linfonodo mediastinico o di una pleurite tubercolare. Si possono avere segni di insufficienza cardiaca o dilatazione delle vene del collo accompagnati da febbre e da battiti cardiaci deboli all'auscultazione oppure anche tamponamento pericardico. Possono essere presenti una frizione pericardica e una pulsazione paradossa. All'esame radiologico pu essere osservato un allargamento dell'ombra cardiaca a forma di bottiglia d'acqua. La diagnosi generalmente richiede un campione di essudato

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pericardico o la biopsia chirurgica del pericardio. Le pi comuni diagnosi differenziali riguardano la pericardite virale e il carcinoma polmonare. Se il test alla tubercolina positivo e i sintomi clinici sono compatibili con la pericardite tubercolare, si deve iniziare la terapia antitubercolare (v. sopra) anche prima che la diagnosi sia confermata. Se presente una quantit notevole di fluido la pressione che questo determina pu essere ridotta tramite drenaggio, sebbene sia preferibile procedere a un intervento chirurgico atto a creare una finestra pericardica cos da poter procedere sia al drenaggio che a una biopsia diagnostica. La pronta prescrizione di una chemioterapia antitubercolare con due-quattro farmaci la pi importante misura di intervento. Non si stabilito il valore della terapia corticosteroidea che rischiosa a meno che non venga somministrata un'adeguata chemioterapia.

LINFADENITE TUBERCOLARE
Nell'infezione primaria da M. tuberculosis l'infezione diffonde dal sito infetto del polmone ai linfonodi ilari. Se l'inoculo non troppo grande generalmente non vengono coinvolti altri linfonodi. Tuttavia se l'infezione non controllata, possono essere interessati altri linfonodi del mediastino superiore. Quando i microrganismi raggiungono il dotto toracico pu verificarsi una disseminazione generale. Dall'area sopraclavicolare possono venir inoculati i linfonodi della catena cervicale anteriore e si creano cos le condizioni per una successiva linfoadenite tubercolare. La maggior parte dei linfonodi infetti guarisce ma i microrganismi possono rimanere allo stato quiescente ma vitale per anni o decenni per tornare successivamente a moltiplicarsi e produrre uno stato di malattia attiva. Il quadro clinico della linfadenite comprende una tumefazione leggermente sensibile e lentamente progressiva dei linfonodi interessati, di solito conglomerati in una massa irregolare. Se trattati tempestivamente e vigorosamente, essi in genere possono regredire, ma il rischio di una loro ricomparsa comune a meno che la terapia non sia continuata per un periodo di 9-12 mesi. L'infezione se non viene trattata pu infine penetrare nella cute. I linfonodi cervicali in un soggetto cutireattivo non devono essere incisi o drenati, dal momento che ci produce solitamente una lesione attiva cronica e suppurante che difficile da curare. L'intervento chirurgico, se necessario, deve consistere in un'attenta resezione dei linfonodi interessati, sotto copertura antibiotica ed evitando la contaminazione della ferita. La riattivazione di una TBC a lungo quiescente in un linfonodo ilare o mediastino, pu determinare una propagazione ematogena dell'infezione, una polmonite tubercolare lobare, una pericardite o persino una TBC vertebrale (morbo di Pott).

TUVERCOLOSI OSTEOARTICOLARE
Nel caso in cui la TBC primaria si verifichi in bambini quando le epifisi sono aperte e riccamente vascolarizzate, i bacilli si possono propagare alle vertebre e alle propaggini delle ossa lunga. La malattia pu svilupparsi rapidamente o anche mesi, anni o decenni pi tardi. L'infezione pu diffondersi alla capsula articolare, causando un'artrite monoarticolare. Le articolazioni pi comunemente coinvolte sono quelle che sopportano il peso, ma possono venire coinvolte anche le ossa del polso, della mano e del gomito, specialmente dopo un trauma. Il morbo di Pott comincia nel corpo vertebrale vicino all'area del disco. Nel decorso tipico vengono interessate due vertebre e l'area del disco tra di esse viene compressa dalla caseificazione. Questa lesione si differenzia dal carcinoma metastatico, che ugualmente interessa le vertebre senza per comprimere l'area del disco. Se la malattia non viene diagnosticata e combattuta prontamente, le vertebre possono collassare, dando luogo a una paraplegia. L'infezione viene facilmente evidenziata in fase precoce mediante RMN dal momento che la deformazione si sviluppa lentamente e spesso nell'esame radiografico della colonna vertebrale eseguito in uno stadio precoce della malattia non viene individuata. Se non si giunge alla diagnosi e i sintomi di dolore localizzato alla schiena persistono o peggiorano si devono ripetere gli studi. Un edema paravertebrale nel sito interessato pu essere costituito da un ascesso che, se disatteso, pu dissecare verso il basso il muscolo psoas e puntare verso la faccia anteriore della coscia. La diagnosi pu essere sospettata sulla base della sintomatologia, ma la TC o la RMN sono essenziali. La diagnosi viene meglio confermata dalla biopsia; tramite agobiopsia si pu ottenere un campione dell'osso vertebrale. Per gli altri siti necessaria una biopsia del tessuto sinoviale o dell'osso. Il campione del tessuto deve essere esaminato istologicamente e colorato per evidenziare il M. tuberculosis, funghi e altri agenti patogeni. Deve inoltre essere studiato tramite PCR e coltivato per evidenziare questi e altri agenti patogeni pi comuni (p. es., Staphylococcus, Brucella, Salmonella, Francisella tularensis). Di solito, se la distruzione vertebrale limitata e il midollo spinale non compresso, la chemioterapia sufficiente. Se l'edema paravertebrale si corregge con la terapia, probabilmente non si tratta di un ascesso e non si render necessaria la soluzione chirurgica. Tuttavia durante il trattamento con la chemioterapia l'area interessata deve essere immobilizzata con un busto ben calzante. Se l'edema non si riduce o persiste il dolore, pu rendersi necessaria la soluzione chirurgica. Solo negli stadi pi avanzati si richiede di fissare la colonna vertebrale con un trapianto osseo anteriore o posteriore.

TUBERCOLOSI GASTROINTESTINALE
La mucosa dell'intero tratto gastrointestinale resistente all'invasione dei bacilli tubercolari. L'invasione si verifica solo in seguito a un'esposizione prolungata e quando l'inoculo sia enorme, come nella TBC polmonare cavitaria. Nei paesi dove la TBC

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bovina comune, in seguito al consumo di prodotti caseari contaminati possono svilupparsi ulcerazioni della bocca e dell'orofaringe e si possono verificare lesioni primarie nell'intestino tenue. Nei paesi sviluppati un coinvolgimento intestinale significativo si verifica raramente ma rappresenta ancora un problema nelle regioni in via di sviluppo. L'invasione intestinale produce generalmente una lesione iperplastica (sindrome infiammatoria dell'intestino) che viene spesso diagnosticata quando il paziente si sottopone a laparotomia per un sospetto carcinoma. Una semplice resezione seguita da chemioterapia generalmente produce risultati eccellenti.

TUBERCOLOSI EPATICA
Nel fegato i tubercoli possono essere presenti in pazienti con TBC polmonare avanzata, TBC miliare o infezione disseminata. Tuttavia quando viene trattato il sito principale di infezione il fegato generalmente guarisce senza problemi. I pazienti con TBC polmonare gravemente malati e con accessi febbrili presentano test anormali della funzionalit epatica. In questi pazienti, piuttosto che una combinazione di rifampicina e isoniazide, i diversi farmaci utilizzati devono comprendere non pi di un farmaco potenzialmente epatotossico. Di solito la terapia viene iniziata con streptomicina, isoniazide ed etambutolo, cosicch, se la funzionalit epatica peggiora, il medico sapr che ci dovuto all'isoniazide che andr sospesa e sostituta con la rifampicina. Dopo che il paziente abbia presentato miglioramenti clinici, la terapia pu essere continuata con il regime di rifampicina e isoniazide, pi efficace e in generale meno tossico. Con la chemioterapia la funzionalit epatica ritorna abbastanza rapidamente normale. L'interessamento tubercolare del fegato talvolta si propaga alla cistifellea, causando un ittero ostruttivo, che pu essere diagnosticato attraverso la laparoscopia.

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