Schwerpunktthema: Was ist gesichert in der Therapie?

Internist 2007 48:13491357 DOI 10.1007/s00108-007-1965-z Online publiziert: 10. November 2007 Springer Medizin Verlag 2007
Schwerpunktherausgeber

F.GrnhageJ.HellerB.AppenrodtV.SchmitzT.Sauerbruch Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universittsklinikum, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitt, Bonn

J. Schlmerich, Regensburg

Medikamentse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose

toren steuert. Gegenregulatorisch aktiviert der Organismus die Sekretion vasoaktiver Substanzen (z. B. Katecholamine oder das Renin-Angiotensin-System), systemisch und organbezogen, die allerdings die vaskulre Dysfunktion nicht kompensieren knnen, im Gegenteil sogar zu einer Verschlechterung bestimmter Organfunktionen (z. B. der Niere) fhren. Es handelt sich daher bei der Leberzirrhose unabhngig von ihrer tiologie um eine Systemerkrankung, die mit zunehmender Dekompensation manifester wird. Betroffen sind neben der Leber besonders die Nierenfunktion, aber auch das Herz, die Lungen und das Zentralnervensystem. Die Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose richtet sich dabei immer einerseits auf die Grunderkrankung und andererseits auf die Komplikationen der Leberzirrhose selbst als gemeinsame Endstrecke eines seit Jahren entstandenen Organumbaus und seiner Folgen.

Pathophysiologische Grundlagen
Die Leberzirrhose ist charakterisiert durch einen knotigen Parenchymumbau, Fibrose und nderung des Gefbetts. Die wesentlichen Ursachen der Leberzirrhose sind in Europa der chronische Alkoholismus, seltener Infektionen mit hepatotropen Viren (Hepatitis B und C), autoimmune Erkrankungen (primr bilire Zirrhose, primr sklerosierende Cholangitis, autoimmune Hepatitis) und genetisch verursachte Stoffwechselerkrankungen wie die Hmochromatose, der M. Wilson oder der 1-Antitrypsinmangel. Der Umbau der Leber zusammen mit der intra- und extrahepatischen Aktivierung von Chemokinen, Zytokinen und Hormonen hat erheblich funktionelle Folgen, die einerseits die Eiweisynthese (z. B. von Gerinnungsfaktoren) betrifft, andererseits die Entgiftungsfunktion des Organs (z. B. die Aufnahme und Exkretion von Bilirubin) und schlielich das vaskulre System mit portaler Hypertension. Darber hinaus kommt es zu extrahepatischen Vernderungen, die zu einem groen Teil auf einer endothelialen und vaskulren Dysfunktion beruhen. Das arterielle Gefsystem ist bei Patienten mit Leberzirrhose, vor allem im Splanchnikusgebiet, jedoch auch in der Peripherie erweitert. Dies fhrt zu einer hyperdynamen Zirkulationsstrung und zu einer Retention des Blutes, insbesondere im splanchnischen Kreislaufkompartiment, mit einer Reduktion des effektiven Plasmavolumens, das die Volumenrezep-

Grunderkrankungen
Der Patient mit einer Hmochromatose muss durch regelmige Aderlsse und ditetische Manahmen auf einem Serumferritinwert zwischen 2550 ng/ml gehalten werden. Patienten mit einem M. Wilson werden in der Langzeittherapie durch eine Behandlung mit Chelatbildnern (D-Penicillamin, Trientine) auf eine tglichen renalen Kupferausscheidung zwischen 200 500 g [25] eingestellt. Patienten mit einer primr biliren Zirrhose (PBC) bekommen regelmig Ursodesoxycholsure in einer Dosierung von 1315 mg/kgKG/Tag [17, 23]. Patienten mit einer autoimmun induzierten Zirrhose erhalten eine dauerhafte immunsuppressive Therapie [22]. Bei Budd-Chiari-Patienten sollte immer die Indikation zum intrahepatischen (TIPS) oder offenen extrahepatischen Seit-zu-Seit-Stent geprft werden.

Tab. 1 StufentherapiedesAszites
Stufen 1 2 Arzneistoff Dosierung Spironolacton 100200 mg/Tag Spironolacton 100200 mg/Tag und Furosemid 220 mg/Tag oder Torasemid 2520 mg/Tag bzw. Xipamid 2080 mg/Tag Spironolacton Bis max. 400 mg/Tag und Furosemid Max. 280 mg/Tag und/oder Xipamid 80 mg/Tag Wiederholte Parazentese oder TIPS Gewichtsabnahme [g/Tag] <300 Stufe 2 <300 Stufe 3

<300 Stufe 4

Bei der Therapie ist auf einen Erhalt der Nierenfunktion (Retentionswerte) und evtl. Elektrolytentgleisungen zu achten. TIPS: transjugulrer intrahepatischer Stent. DerInternist122007 |

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Hufig gelingt es, durch die Behandlung der Grunderkrankung, die Patienten in einem kompensierten Zustand (Child A, MELD-Score <9) zu halten. So knnen die Patienten noch eine Lebenserwartung ber viele Jahre haben. Gelingt es nicht, den Fortgang der Zirrhose zu stoppen, so entstehen die bekannten Komplikationen, Aszites, hepatozellulres Karzinom (HCC), intestinale Blutung und Enzephalopathie. Im Stadium der Komplikationen sind Patienten mit Leberzirrhose besonders infektgefhrdet. Daher sollte immer auf eine antibiotische Therapie geachtet werden, ggf. auch prophylaktisch in bestimmten Situationen (s. unten). E Immermussbeiderkomplizierten LeberzirrhoseauchdieIndikationzur Lebertransplantationgeprftwerden. Die vorliegende bersicht befasst sich mit den Komplikationen Aszites, hepatorenales Syndrom, Hyponatrimie, spontan bakterieller Peritonitis, Varizenblutung und der hepatischen Enzephalopathie. Das HCC bedarf eines gesonderten Beitrags.

Aszites
Die wesentliche Strung bei der Aszitesbildung ist neben dem portalen Hypertonus eine Strung der Nierenfunktion mit erhhter Natriumretention und, bei fortgeschrittener Zirrhose, auch einer Minderung der glomerulren Filtration sowie der Clearance von freiem Wasser [34]. Man unterscheidet unterschiedliche Formen des Aszites: leichter, gut therapierbarer Aszites, massiver Aszites, der sich jedoch mobilisieren lsst und therapierefraktrer Aszites, bei dem die Diuretikagabe versagt, entweder weil sie zu Komplikationen (hepatorenales Syndrom, Enzephalopathie) fhrt oder weil keine ausreichende Natriurese erreicht wird. Die Stufentherapie des Aszites ist in . Tab.1 wiedergeben. Ein ausgeprgter Aszites (ber 5 l) wird komplikationsrmer und schneller durch eine Parazentese mit anschlieender medikamentser Rezidivprophylaxe behandelt als durch eine alleinige Diuretikagabe.

Zusammenfassung Abstract
Erstdiagnose Leberzirrhose

Internist 2007 48:13491357 DOI 10.1007/s00108-007-1965-z Springer Medizin Verlag 2007 F.GrnhageJ.HellerB.Appenrodt V.SchmitzT.Sauerbruch

sophagogastroduodenoskopie

Medikamentse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose

Nach 1-2 Jahren

Nach 2-3 Jahren

Varizennachweis

Keine Varizen

Hohes Blutungsrisiko (>=5 mm)

Niedriges Blutungsrisiko (<5 mm)

Standard

Propranolol p.o. mglich, jodoch nicht Standard

Zusammenfassung Patienten mit einer Leberzirrhose tragen das Risiko fr eine Vielzahl von Komplikationen, die deutlich machen, dass es sich hierbei um eine Systemerkrankung handelt. Die medikamentsen Therapiemglichkeiten der Komplikationen sind dementsprechend vielfltig. Sie reichen von akuten therapeutischen Manahmen wie der Gabe von vasoaktiven Substanzen im Rahmen einer akuten Varizenblutung bis zur Dauerprophylaxe mit oralen Antibiotika nach einer spontan bakteriellen Peritonitis. Dabei sollten allerdings die urschliche Bekmpfung der Grunderkrankung, die Identifikation von Auslsern fr akute Komplikationen und auch die Mglichkeit der Lebertransplantation immer im Auge behalten werden. Schlsselwrter Leberzirrhose Aszites Spontan bakterielle Peritonitis Varizenblutung

Propranolol p.o. Propranololunvertrglichkeit, keine Compliance

Endoskopische Ligatur

Medical therapy of complications in liver cirrhosis

Abstract Patients with liver cirrhosis bear a considerable risk of a variety of complications that involve virtually all organ systems. They can be addressed with a wide spectrum of drugs for acute interventions as well as for prophylactic purposes. At the same time treatment of the underlying disease, the identification and treatment of triggering factors and the possibility of liver transplantation should be kept in mind. Keywords Liver cirrhosis Ascites Spontaneous bacterial peritonitis Variceal hemorrhage

Abb. 1 8 Algorithmus zu Screening und primrer Blutungsprophylaxe bei Leberzirrhose

Fr die Behandlung des therapierefraktren Aszites bestehen mehrere Optionen: wiederholte Parazentese, Anlage eines transjugulren intrahepatischen Stents (TIPS) oder Anlage eines peritoneovensen Shunts. Diese primr nicht medikamentsen Therapien werden in der Regel von einer adjuvanten diuretischen Therapie begleitet. Der TIPS bewirkt ein Absinken des Portaldrucks und verbessert u. a. mglicherweise nerval vermittelt die Nierendurchblutung. Durch eine Erhhung des effektiven Plasmavolumens entsteht eine Deaktivierung natriumretinierender Hormone (Renin-Angiotensin, Katecholamine). Diese Mechanismen erlauben ber die verbesserte Nierenfunktion bei 6080% der Patienten wieder eine Mobilisation des Aszites durch die zustzliche

Gabe von Diuretika [14]. Eine krzlich erschienene Studie zeigt, dass bei ausgewhlten Patienten der TIPS gegenber der wiederholten Parazentese zu einer Verbesserung des berlebens fhrt [26].

Hepatorenales Syndrom
Bei etwa 40% der Aszitespatienten mit dekompensierter Leberzirrhose kommt es ber einen Zeitraum von 5 Jahren zu einem nahezu vollstndigen Verlust der Nierenfunktion (hepatorenales Syndrom, . Tab.2; [6, 27]). Bei einem Viertel der Patienten mit hepatorenalem Syndrom Typ I gelingt es, durch die Gabe eines Vasokonstriktors zusammen mit Albumin die Nierenfunktion wieder so zu verbessern, dass keine Dialyse notwendig wird. Patienten, bei denen das hepatorenale Syn-

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Schwerpunktthema: Was ist gesichert in der Therapie?

Tab. 2 DefinitionundTherapiedeshepatorenalenSyndromsTypIundII
Definition 1. Leberzirrhose mit Aszites 2. Serumkreatinin >2,5 mg/dl (>133 mol/l): Typ I Serumkreatinin >1,52,4 mg/dl (>133226 mol/l): Typ II 3. Kein Abfall des Serumkreatinins nach mindestens 2 Tagen ohne diuretische Therapie und nach Volumenexpansion mit Albumin (empfohlene Albumindosis: 1 g/kgKG/Tag, maximal 100 g/Tag) 4. Keine Zeichen eines Schocks 5. Keine Therapie mit nephrotoxischen Substanzen 6. Keine parenchymatsen renalen Vernderungen: - Keine Proteinurie >500 mg/Tag - Keine Mikrohmaturie (>50 Erythrozyten) - Normale sonographische Nierendarstellung AktuelleTherapieempfehlungen Therapie der 1. Wahl: Terlipressin plus Albumin Terlipressin: - Beginn: 0,51 mg alle 46 h - Bei Kreatininabfall <25% nach 2 Tagen: Dosisverdopplung alle 2 Tage - Maximale Dosis: 12 mg/Tag bzw. 2 mg alle 4 h - Maximale Therapiedauer 14 Tage Albumin: - 2040 g/Tag (evtl. Anfangsdosis 1 g/kgKG) Therapieende: - Kreatininabfall <50% nach 7 Tagen der hchsten Dosis Therapieversagen - Kein Kreatininabfall nach 3 Tagen der hchsten Dosis Therapieversagen Bei frhem Ansprechen (Kreatininabfall >25% nach 2 Tagen): - Fortsetzung in gleicher Dosis bis zum Therapieziel (Kreatinin<1,5 mg/dl) Bei fehlendem frhem Ansprechen (Kreatininabfall <25% nach 2 Tagen): - Bis zum Therapieziel in steigender Dosis (Verdopplung alle 2 Tage) Alternative/Therapie der 2. Wahl: Midodrin (37,512,5 mg/Tag) + Octreotid (3100200 g s.c./Tag) + Albumin (2040 g/Tag) Evaluation zum transjugulren intrahepatischen Stent (TIPS) anstreben

drom erfolgreich behandelt wurde, haben auch ein besseres berleben [6, 27].

Hyponatrimie
Die Hyponatrimie bei Patienten (135 mmol/l; [2]) mit Leberzirrhose entsteht meist aufgrund einer erhhten Sekretion von antidiuretischem Hormon (ADH). In den vergangen Jahren wurden Analoga entwickelt, die die Wirkung von ADH am V2-Rezeptor blockieren [12]. Die Anwendung dieser Substanzen befindet sich weiterhin in der klinischen Erprobung und kann daher noch nicht als Standard empfohlen werden.

Spontan bakterielle Peritonitis

Die spontane bakterielle Peritonitis (SBP) ist definiert als eine Infektion des Aszites ohne direkte Lsion eines intraabdominellen Organs [29]. Die Diagnose wird ber eine erhhte Zahl segmentkerniger Granulozyten (>250/l) bzw. Leukozytenzahl (>500/l) im Aszites oder/und einen Keimnachweis gestellt [24]. Die antibiotische, empirische Akuttherapie der SBP sollte mindestens 5 Tage andauern. Innerhalb von 4872 h nach Beginn der antibiotischen Therapie sollten die segmentkernigen Granulozyten um mindestens 25% sinken. Andernfalls muss das Antibiotikaregime gendert werden. Als Mittel der Wahl gelten Cephalosporine der 3. Generation, Alternativen stellen Penizilline mit -Lactamase-Inhibitoren oder Chinolone (Cave: zunehmende Resistenzbildung) dar (. Tab.3; [30]). Eine zustzliche Gabe von Humanalbumin am ersten (1,5 g/kgKG) und dritten Tag (1 g/kgKG) der Therapie fhrte bei einer Risikokonstellation (Bilirubin >4 mg/ dl und/oder Kreatinin >1,5 mg/dl) zu einer Verminderung der renalen Dysfunktion und Reduktion der Mortalitt [31]. Nach stattgehabter SBP ist die Rezidivrate deutlich erhht, was eine antibiotische Sekundrprophylaxe erfordert. Empfohlen wird die tgliche orale Gabe von Chinolonen (Ciprofloxacin 1500 mg/Tag, Norfloxacin 1400 mg/ Tag oder Levofloxacin 1250 mg/Tag, alternativ Cotrimoxazol 960 mg/Tag). Die Prophylaxe sollte bis zu einer mglichen Lebertransplantation, bis zum Verschwin-

Tab. 3 AntibiotischeTherapiederspontanbakteriellenPeritonitis
AntibiotikumundAlternative Ceftriaxon Cefotaxim Amoxicillin/Clavulansure Ampicillin/Sulbactam Ciprofloxacin Levofloxacin Dosis 12 g/Tag 32 g/Tag 32,2 g/Tag 33 g/Tag 2400 mg/Tag i.v. oder 2500 mg/Tag p.o. 2500 mg/Tag Dauer Mindestens 5 Tage

Applikation bei der unkomplizierten Form oral und bei der komplizierten (gastrointestinale Blutung, schwere hepatische Enzephalopathie, Ileus, Sepsis, Kreatinin >3 mg/dl) intravens.

Tab. 4 AuslsendeUrsachenvonEnzephalopathiephasenunddurchzufhrendeBasisdiagnostik
Komplikation Blutung Diagnostik Blutbild Rektale Untersuchung Inspektion des Nasenrachenraums Ggf. Endoskopie Seltene Blutungen (z. B. Weichteilhmatome) Kreatinin, Harnstoff, Ultraschall der Nieren Natrium, Kalium, Kalzium Blutgasanalyse (Z. B. spontane bakterielle Peritonitis, Harnwegsinfekt, Pneumonie) Diuretika, Sedativa

Niereninsuffizienz Elektrolytentgleisung Sure-Basen-Status Ausschluss Infektionen berprfung der Medikation

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V.a. Varizenblutung Klinik/Vorgeschichte

Erfolgreich behandelte erste Varizenblutung

Refraktrer Aszites und Bilirubin<3 mg/dl

TIPS und Ltx Evaluation

Terlipressin o. . + Antibiotika

Ligatur plus Propranolol (ev. plus Nitrate) oder Propranolol, wenn HVPG um > 20% oder unter 12 mmHg gesenkt werden kann

sophagogastroduodenoskopie

Aktive Blutung

Keine aktive Blutung aber Varizennachweis, keine andere Blutungsquelle

Ligatur/Sklerotherapie
Keine Blutstillung Blutstillung

1. Rezidivbeutung Ligatur Schlechter Child C

> 1. Rezidivbeutung

Child B/C

Child A

Ballonsonde + Terlipressin o. . + Antibiotika

Terlipressin o. . + Antibiotika 5 Tage

TIPS und Ltx Evaluation

TIPS oder Chirurg. Shunt

2. therapeutische Endoskopie
Keine Blutstillung Blutstillung

Sekundrprophylaxe

Abb. 3 8 Algorithmus zur Rezidivblutungsprophylaxe nach Varizenblutungen (TIPS: transjugulrer intrahepatischer Stent, Ltx: Lebertransplantation, HPVG: hepatic venous pressure gradient)

Notfall-TIPS Selten Chirurgisher Shunt

Abb. 2 9 Therapeutischer Algorithmus akute Varizenblutung (TIPS: transjugulrer intrahepatischer Stent)

den des Aszites oder bis zum Tode durchgefhrt werden [13]. Eindeutige Empfehlungen fr eine Primrprophylaxe zur Verhinderung einer SBP gibt es nicht. Die existierenden Studien untersuchten den Effekt einer Primrprophylaxe insbesondere bei Patienten mit niedrigem Eiwei im Aszites (<1,0 bzw. 1,5 g/dl). Hier zeigte sich eine Erniedrigung der SBP-Rate, jedoch keinen Unterschied im berleben [13].
> Nach spontaner bakterieller

wenn diese einen niedrigen Eiweigehalt im Aszites (<1 g/dl) und/oder erhhte Bilirubinwerte (>3 mg/dl) aufweisen. Grundstzlich ist immer auch auf eine Resistenzentwicklung zu achten.

Varizenblutung
Der portale Hypertonus, definiert als Lebervenenverschlussdruck ber 6 mmHg, fhrt zur Ausbildung von Umgehungskollateralen, die im unteren sophagusdrittel teilweise relativ ungeschtzt direkt unter dem Mukosaepithel liegen. Dies erklrt, warum diese anatomische Region Prdeliktionsstelle fr schwere lebensbedrohliche Blutungen ist. Allerdings knnen auch andere Kollateralen bluten, insbesondere Fundusvarizen, seltener weiter aboral gelegene Gefe wie Duodenal- oder Kolonvarizen. Zum Zeitpunkt der Diagnose haben etwa 30% der Patienten mit einer kompensierten Leberzir-

Peritonitis ist eine antibiotische Sekundrprophylaxe erforderlich

Nach derzeitigen Erkenntnissen besteht zur Zeit keine generelle Indikation fr eine antibiotische Primrprophylaxe. Es sollte aber eine antibiotische Prophylaxe bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation erwogen werden, v. a.

rhose und etwa 60% der Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose sophagusvarizen [8]. Blutungen treten nahezu ausschlielich oberhalb eines Portaldrucks von 12 mmHg, gemessen als Lebervenenverschlussdruck, auf [15]. Es wre also ein Ziel, den portalen Druck unter diesen Schwellenwert zu senken. Dies gelingt selten medikaments, jedoch sehr effizient durch Shuntverfahren (TIPS oder offener chirurgischer Shunt). Letztere verhindern daher am effektivsten eine Varizenblutung, haben jedoch das hchste Risiko, eine Enzephalopathie zu provozieren [21]. Die Varizenblutung hat nach wie vor von allen intestinalen Blutungen die hchste Letalitt (2040%). In den letzten Jahrzehnten sind allerdings Inzidenz und auch die Letalitt der Blutung zurckgegangen [9]. In der Behandlung der Varizenblutung werden 3 Situationen unterschieden:
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Schwerpunktthema: Was ist gesichert in der Therapie?

Tab. 5 StufentherapiebeihepatischerEnzephalopathieGradI/II
Beseitigung auslsender Ursachen - Stillung gastrointestinaler Blutungen - Entfernung des Bluts aus dem Gastrointestinaltrakt - Vermeidung von Bluttransfusionen - Vermeidung einer Azotmie, Hypotonie bzw. Hypoxmie - Reduktion der diuretischen Therapie auf ein akzeptables Minimum - Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts - Vermeidung einer Hypokalimie bzw. einer exzessiven Parazentese - Strikte Vermeidung der Gabe von Benzodiazepinen, Sedativa oder anderer psychoaktiver Substanzen - Aggressive Behandlung aufgetretener Infektionen (Bronchitiden, spontan bakterielle Peritonitis, Harnwegsinfektionen) - Optimierung der Proteinzufuhr - Vermeidung von Obstipationen Stationre Behandlung ab Grad II Indikation fr systemische Antibiotikabehandlung grozgig stellen. Cave: Nephrotoxizitt! Ditberatung: Proteinzufuhr auf 11,5 g/kgKG/Tag anstreben Laktulose 1- bis 4-mal 1030 ml oral, 2 weiche Sthle pro Tag anstreben Falls nicht ausreichend: - L-Ornithin-L-Aspartat p.o. 336 g/Tag Bei Proteinintoleranz: Proteinrestriktion auf 0,51g/kgKG/Tag und zustzliche Gabe von verzweigtkettigen Aminosuren 0,25 g/kgKG/Tag oral Ggf. bei Zinkmangel Gabe von Zinkaspartat bzw. Zinkhistidin (1530 mg/Tag)

aus groen Varizen innerhalb von 2 Jahren erstmals zu bluten, von 3040% auf etwa 20%. Gleichwohl empfehlen wir Patienten, die keine Kontraindikationen gegen -Blocker haben (z. B. periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Asthma bronchiale), wegen des Risikos, akute Blutungen zu provozieren, zunchst die Gabe eines -Blockers und nur im Falle der Unvertrglichkeit die Ligatur).

AkuteVarizenblutung
Die akute Varizenblutung ist definiert als eine gesicherte Blutung aus einer Varize oder als Nachweis von Blut im Intestinaltrakt ohne sonstige Blutungsquelle. Die Patienten sollten schon bei klinischem Verdacht (z. B. Bluterbrechen bei einem Patienten mit Ikterus und Aszites) eine initiale vasoaktive Therapie erhalten (. Abb.2; [10]). Hierdurch wird bei einem Teil der Patienten die Blutung gestoppt und die bersicht fr weitere endoskopische Manahmen verbessert. Zum Einsatz kommen hier insbesondere das Vasopressinanalogon Terlipressin, Somatostatin oder Octreotid. Bislang liegen keine ausreichenden klinischen Studien vor, die die klinische berlegenheit einer dieser Substanzen beweisen [32]. In 2 Metaanalysen konnte fr Terlipressin ein gegenber Placebo signifikanter Effekt auf die Blutung und das berleben gezeigt werden [8, 19]. Terlipressin wird blicherweise in einer Dosierung von 12 mg alle 4 h verabreicht, Hauptnebenwirkungen sind kardiale oder intestinale Ischmien. Fr Octreotid (Dosierung 2550 g/h) in Kombination mit der endoskopischen Blutstillung konnte ein signifikanter Vorteil bzgl. der Blutungskontrolle und frhen Rezidivblutung im Vergleich zur alleinigen Endoskopie gezeigt werden [7]. Einen Effekt auf das berleben ergab sich hier allerdings nicht. Die Nebenwirkungen von Octreotid sind gering und selten. Neben der vasoaktiven Therapie sollten die Patienten so rasch wie mglich antibiotisch therapiert werden, da hierdurch eine signifikante berlebensverbesserung erzielt wird [3]. Vasoaktive Behandlung und antbiotische Therapie werden fr 3 5 Tage ber die endoskopische Hmostase hinaus fortgefhrt, ggf. auch lnger.

Tab. 6 StufentherapiebeihepatischerEnzephalopathieGradIII/IV
Stationre Aufnahme, intensivmedizinische berwachung Beseitigung auslsender Ursachen, orale Nahrungsaufnahme stoppen und ausreichende Kalorienzufuhr ggf. parenteral sicherstellen! i.v.-Glukose bis zur klinischen Besserung Initial Laktuloseeinlauf, ggf. wiederholen Laktulose oral 2050 ml stndlich bis zum Abfhren, Cave: nicht bei Aspirationsgefahr Probatorisch Flumazenil 1 mg i.v. bei Verdacht auf Induktion durch Sedativa Transplantationsindikation? Eiweirestriktion, (par)enterale Ernhrung Falls nicht ausreichend: - L-Ornithin-L-Aspartat i.v. 2060 g/Tag - Darmsterilisation: Rifaximin 1200 mg/Tag (wegen Oto-/Nephrotoxozitt und unzureichender Studienlage ist die Wirksamkeit von Neomycin, Paromomycin 13g/Tag oral nicht gesichert) - Ggf. berbrckungsmanahmen bis Lebertransplantation: Leberdialyse, Hypothermie (noch unsichere Datenlage)

F ie primre Prophylaxe, d. h. die Bed handlung zur Verhinderung einer erstmaligen Blutung, F ie Behandlung der akuten Blutung, d F ie Verhinderung der Rezidivblutung d (Rezidivprophylaxe).

PrimreProphylaxe
Die Verhinderung der ersten Blutung ist bei Patienten mit einer Leberzirrhose und groen sophagusvarizen (>5 mm Durchmesser, . Abb.1) indiziert. Eingesetzt werden nicht selektive -Blocker, die ber die Senkung des Herzminutenvolumens und eine Drosselung der Splanch-

nikusdurchblutung den Blutzufluss in die Pfortader und damit auch den Portaldruck senken. Eine Drucksenkung um ber 20% oder unter einen Schwellenwert von 12 mmHg gilt als effektiv [33]. Dieses Ziel wird allerdings nur bei der Hlfte der Patienten erreicht, was erklrt, warum die primrprophylaktische medikamentse Therapie keinen vollstndigen Schutz vor der Blutung bietet (Senkung des Risikos um 50%). In den letzten 10 Jahren wurde gezeigt, dass die Ligatur von sophagusvarizen der regelmigen Gabe eines nicht selektiven -Blockers mindestens ebenbrtig ist [20, 28]. Beide reduzieren das Risiko,

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Schwerpunktthema: Was ist gesichert in der Therapie?

Asterixis Verhaltensstrungen Euphorie / Depression Konzentrationsstrungen Schlafstrungen Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 gestrte Reflexe Ataxie verwaschene Sprache Verwirrtheit Bewusstlosigkeit / Koma Areflexie Somnolenz

Abb. 4 9 Wesentliche Zeichen und Stadien der klinisch manifesten hepatischen Enzephalopathie

Nach Einleitung dieser Manahmen und Stabilisierung des Patienten sollte der Patient so rasch wie mglich endoskopiert werden.

Rezidivblutungsprophylaxe
Da Patienten nach einer erfolgreichen Blutstillung der sophagusvarizen mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 60 70% erneut bluten, muss immer eine Rezidivblutungsprophylaxe eingeleitet werden. Nicht-selektive -Blocker reduzieren das Risiko der Rezidivblutung um etwa 20% und die Mortalitt um etwa 5% [4, 8]. Bei Patienten, bei denen durch nichtselektive -Blocker eine Senkung des Lebervenenverschlussdruckgradienten um mindestens 20% oder auf unter 12 mmHg erreicht wird, wird die Rezidivblutungswahrscheinlichkeit allerdings von 70% auf 1520% reduziert [18]. Die Kombination von -Blockern mit Nitraten senkt den Pfortaderdruck noch etwas strker als die alleinige Gabe von -Blockern. In einer Studie konnte allerdings fr diese Kombinationstherapie kein Effekt auf das berleben und nur ein Trend zu einer geringeren Rezidivblutungswahrscheinlichkeit gezeigt werden [18]. Die Kombination ist somit zurzeit nicht Standard. Nach den derzeit vorliegenden Studien werden die Patienten am besten durch eine Fortsetzung der Ligatur bis zum Verschwinden der Varizen bei gleichzeitiger Gabe eines -Blockers (z. B. 240 mg Propanolol) geschtzt (Senkung des Rezidivblutungsrisikos von etwa 70% auf 1020%; [18], . Abb.3).

gnose wird klinisch nach Ausschluss anderer Ursachen gestellt. Davon abzugrenzen ist die minimale HE, die keine offensichtlichen klinischen Symptome zeigt und nur durch spezielle neuropsychiatrische Tests eindeutig aufgedeckt werden kann [16]. Die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie ist komplex. Die umfassende Beschreibung aller Zusammenhnge sprengt den Rahmen dieser bersicht, daher sei auf eine krzlich verfasste Arbeit verwiesen [16]. Die wesentlichen Zeichen und Stadien der klinisch manifesten hepatischen Enzephalopathie sind in . Abb.4 wiedergegeben.
> Die primre Manahme ist

immer die Suche nach einer auslsenden Ursache

Hepatische Enzephalopathie
Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine neuropsychiatrische Strung auf dem Boden einer akuten oder chronischen Leberinsuffizienz. Die HE tritt episodisch oder persistierend auf [11, 16]. Die Dia-

Die therapeutischen Mglichkeiten der hepatischen Enzephalopathie sind limitiert. Bei jedem Patienten mssen auslsende Faktoren evaluiert und der individuelle Verlauf (erste Episode, chronisch rezidivierende Episoden usw.) im Behandlungskonzept Bercksichtigung finden. Bei jeder neu aufgetretenen Enzephalopathie und auch bei rezidivierenden Enzephalopathiephasen ist die primre Manahme immer die Suche nach einer auslsenden Ursache (. Tab.4), die korrigiert werden muss. Dies fhrt hufig schon zu einer Verbesserung der klinischen Situation. Meist ist dies der entscheidende therapeutische Schritt. Handlungsrichtlinien fr Patienten in unterschiedlichen Stadien der HE sind in . Tab.5und6 aufgefhrt. Allerdings sei darauf hingewiesen, dass fr die meisten klinischen Situationen keine guten randomisierten Studien vorliegen und die vorgegebene Handlungsbume als Hilfe im klinischen Alltag zu verstehen sind, die fr sich genommen nicht durch entsprechende klinische Studien abgesichert sind. Insbesondere mangelt es weiterhin an pla-

cebokontrollierten Studien fr die meisten empfohlenen Therapien, dies gilt insbesondere fr den Einsatz von nicht-resorbierbaren Disacchariden bei der klinisch manifesten HE [1]. Die Beeinflussung der chronischen Enzephalopathie ist schwierig. Fr keine der Langzeittherapien liegen berzeugende kontrollierte Studien vor. Je nach klinischem Schweregrad kommen die gleichen Medikamente wie bei der episodischen Enzephalopathie zum Einsatz. Oral applizierbare Antibiotika werden selten dauerhaft eingesetzt, da Bedenken wegen einer mglichen Langzeittoxizitt bestehen. Trgt eine dauerhafte Proteinintoleranz zur chronischen Enzephalopathie bei und kann eine ausreichende Eiweizufuhr nicht anders gewhrleistet werden, so kann die tgliche Proteinzufuhr reduziert und durch die orale Gabe von verzweigtkettigen Aminosuren ergnzt werden. Sind portosystemische Shunts (spontan oder z. B. durch TIPS) urschlich, so kann ein interventioneller Verschluss oder eine Reduktion des TIPS-Flusses erwogen werden. Letztlich ist bei allen Patienten die Indikation zur Lebertransplantation zu prfen [5].

Fazit fr die Praxis

DiemglichenKomplikationenderLeberzirrhosezeigen,dassessichumeine Systemerkrankunghandelt,dieweitreichendeProblemeauchananderenOrgansystemenverursacht.DementsprechendsinddieMglichkeitendermedikamentsenTherapievielfltig,aberseltenspezifisch.Deshalbsollteimmerdie MglichkeiteinerBehandlungderUrsachenundletztlichauchdieOptionder Lebertransplantationgeprftwerden.

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Fachnachrichten
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. T. Sauerbruch Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universittsklinikum, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitt Sigmund-Freud-Strae 25, 53105 Bonn tilman.sauerbruch@ukb.uni-bonn.de
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 16. Hussinger D, Blei AT (2007) Hepatic encephalopathy. In: Rodes J, Behnhamou JP, Blei A, Reichen J, Rizzetto M (eds) Textbook of heptatology. Oxford University Press, pp 728760 17. Heathcote EJ (2000) Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines. Hepatology 31: 10051013 18. Heller J, Sauerbruch T (2007) Prevention of recurrent haemorrhage. Best Pract Res Clin Gastroenterol 21: 4353 19. Ioannou GN, Doust J, Rockey DC (2003) Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 17: 5364 20. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL et al. (2005) Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 21: 347361 21. Luca A, Doust J, La Galla R et al. (1999) TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with cirrhosis: meta-analysis of randomized clinical trials. Radioloy 212: 411412 22. Montano Loza AJ, Czaja AJ (2007) Current therapy for autoimmune hepatitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 4: 202214 23. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K et al. (1997) Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 113: 884890 24. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M et al. (2000) Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 32: 142153 25. Roberts EA, Schilsky ML (2003) A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 37: 147592 26. Salerno F, Camm C, Enea M et al. (2007) Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 133: 825834 27. Salerno F, Gerbes A, Gines P et al. (2007) Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis. A consensus workshop of the international ascites club. Gut 56: 13101318 28. Schepke M, Kleber G, Nurnberg D et al. (2004) Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology 40: 6572 29. Scholmerich J, Gluck T (1998) [Spontaneous bacterial peritonitis]. Internist (Berl) 39: 263271 30. Soares-Weiser K, Brezis M, Tur-Kaspa R, Leibovici L (2002) Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev: CD002907 31. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al. (1999) Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 341: 403409 32. Thabut D, Bernard-Chabert B (2007) Management of acute bleeding from portal hypertension. Best Pract Res Clin Gastroenterol 21: 1929 33. Vorobioff J, Groszmann RJ, Picabea E et al. (1996) Prognostic value of hepatic venous pressure gradient measurements in alcoholic cirrhosis: a 10-year prospective study. Gastroenterology 111: 701709 34. Wong F, Liu P, Allidina Y, Blendis L (1995) Pattern of sodium handling and its consequences in patients with preascitic cirrhosis. Gastroenterology 108: 18201827

Mglicher Mechanismus der Multiplen Sklerose entdeckt

Die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) verluft meist in Schben, wobei Axone durch Attacken von T-Lymphozyten sukzessive und irreversibel zerstrt werden. Die Axone sind von Myelin als Isolierung umgeben, was die saltatorische Signalweiterleitung ermglicht. Es kommt zuerst zu einem unwiederbringlichen Verlust von Myelin und dann zum Absterben der betroffenen Neuronen. Nach und nach zeigen sich ausgedehnte Schdigungen in Gehirn und Rckenmark. Mgliche Symptome sind Sehverlust und Sprachschwierigkeiten, aber auch Zittern, Taubheitsgefhl oder eine Einschrnkung der Blasenfunktion sowie der Mobilitt. Bislang ist sehr wenig ber die Mechanismen bekannt, die der Schdigung der Neuronen zugrunde liegen. In einer aktuellen Studie der LMU in Mnchen sowie dem MPI in Martinsried wurden durch Blutuntersuchungen von MS-Patienten Antikrper gegen Neurofascin (NF) gefunden. Dieses Protein kommt unter anderem in den Ranvierschen Schnrringen vor, also den nicht myelinisierten Abschnitten des Axons. Neurofascin ist wichtig, um fr die Erregungsausbreitung bentigte Kanle an den Schnrringen zu konzentrieren. Bei Tests an Zellkulturen blockierten die Antikrper die Nervenleitung, whrend sie im MS-Tiermodell die Nervenfasern schdigten und so die Krankheitssymptome verstrkten. Damit solche Antikrper die Axone angreifen knnen, muss die Blut-Hirn-Schranke gestrt sein, wie bei MS-Patienten typischerweise der Fall. Weitere Untersuchungen sollen zeigen, ob die AK-Konzentration mit der Schwere des Erkrankungsverlaufs korreliert und ob das Entfernen der Antikrper einen therapeutischen Nutzen bringt. Originalpublikation: Mathey EK, Derfuss T, Storch MK et al. (2007)Neurofascin as a novel target for autoantibody-mediated axonal injury. Journal of Experimental Medicine, online first Quelle:Ludwig-Maximilians-Universitt Mnchen

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DerInternist122007 |

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