XERODERMA PIGMENTOSO

El Xeroderma pigmentoso es una patologa poco frecuente con incapacidad de las clulas para reparar el dao causado en el ADN por las radiaciones ultravioleta evidencindose quemaduras solares, ampollas, costras, telangiectasias, y queratosis, adems de alteraciones neurolgicas, retardo en el crecimiento pondo-estatural y en la maduracin sexual. La mortalidad es alta por el desarrollo de neoplasias cutneas mltiples a temprana edad. El sndrome de Sactis Cacchione, que involucra las manifestaciones cutneas y oculares con trastornos neurolgicos y somticos graves, provoca daos letales.

Definicin: El xeroderma pigmentoso (XP) es una dermatosis que se transmite de forma autosmica recesiva. Se caracteriza por una intensa sensibilidad a la radiacin solar, pigmentacin oculocutnea, presencia de mltiples tumores, poiquilodermia y xerosis cutnea. En el 30% de los casos, los pacientes presentan, adems, alteraciones neurolgicas. Est causado por un defecto gentico que determina la existencia de anomalas en la reparacin del ADN. Fue descrito, por primera vez, en 1863 por el dermatlogo hngaro Moritz K. Kaposi, quien utiliz el trmino xeroderma para designarlo. Algunos aos ms tarde, el mismo autor, al describir 6 nuevos casos, destac la pigmentacin asociada a la atrofia, razn por la cual pas a denominarlo xeroderma pigmentosum. En 1932, De Sanctis y Cacchione observaron la existencia de anomalas neurolgicas asociadas al cuadro de XP. En 1968, Cleaver estableci el origen molecular del XP, al comprobar la existencia de una anomala en los procesos de reparacin del ADN en cultivos de fibroblastos de pacientes con XP irradiados con luz ultravioleta. Epidemiologa El XP es un proceso infrecuente que se distribuye por toda la geografa mundial. La incidencia es distinta segn las regiones. As, se ha descrito que en Europa y en Norteamrica el proceso afecta aproximadamente a uno de cada 250.000 nacidos. En Japn la enfermedad aparece en uno de cada 40.000 nacidos. Se hereda segn un patrn autosmico recesivo. En el 12% de los casos se ha observado la existencia de consanguinidad entre los progenitores. Asimismo, se ha

comprobado que en el 21% de los casos existe una relacin de primos carnales entre los padres de pacientes con XP. Afecta por igual a mujeres y varones. Los padres de los individuos afectados, de genotipo heterocigtico, son habitualmente normales, aunque se ha observado una alta incidencia de cncer cutneo entre ellos. Se ha descrito, no obstante, la existencia de una familia escocesa afectada por la enfermedad en la que el patrn hereditario es autosmico dominante. Quiz pudiera tratarse de una forma diferente de XP. Mortalidad / Morbilidad: La edad media de los pacientes con cncer de piel es de 8 aos en los pacientes con XP en comparacin con 60 aos en la poblacin sana. Dao actnico se produce entre 1 y 2 aos de edad. Raza: Los casos de XP se presentan en todas las razas. Sexo: Una misma incidencia se ha reportado en hombres y mujeres. Edad: La enfermedad se detecta generalmente a la edad de 1 o 2 aos. Etiologa El ADN celular es un buen cromforo de la radiacin de baja longitud de onda. As, la radiacin ultravioleta B (UVB, 280-320 nm) es absorbida por las molculas de ADN, lo que puede daar su estructura molecular. El ADN tambin absorbe radiacin ultravioleta de menor longitud de onda, incluso en la regin del ultravioleta lejano (por debajo de 200 nm). La luz ultravioleta induce en el ADN una reaccin que origina fundamentalmente 2 tipos de fotoproductos que dan lugar a las lesiones caractersticas debidas a la radiacin. Los ms frecuentes son los dmeros de pirimidina establecidos entre 2 timinas vecinas, conocidos como dmeros de ciclobutano timina. Son tambin abundantes los dmeros entre citosina y timina que producen el denominado fotoproducto. La reparacin del dao producido por la luz UV en el ADN puede efectuarse por diversas vas. En humanos el proceso utilizado consiste en la reparacin por escisin de los nucletidos. Ello determina la eliminacin de la regin lesionada del ADN. Se han descrito 2 tipos de sistemas de reparacin por escisin de nucletidos. El primero, conocido como sistema de reparacin global del genoma, es el utilizado preferentemente para eliminar los fotoproductos. El segundo, conocido como sistema de reparacin acoplado a transcripcin, es el que ms se utiliza para eliminar los dmeros de ciclobutano timina. El proceso de escisin de nucletidos consta de los siguientes pasos. En primer lugar, se produce el reconocimiento y localizacin de la lesin. En este proceso se encuentran implicadas las protenas XPA, XPC y XPE. A continuacin, se procede al

desenrollamiento de la doble hebra del ADN en la regin afectada, tarea llevada a cabo por la actividad helicasa de protenas como la XPB y XPD. Posteriormente actan endonucleasas, como las protenas XPF y XPG, que realizan un corte a ambos lados de la lesin. A continuacin, una exonucleasa escinde la regin daada. Finalmente, una ADN polimerasa, utilizando como modelo la hebra complementaria de ADN, sintetiza los nucletidos necesarios para completar la zona escindida. El proceso concluye con la accin de una ADN ligasa que une por enlace fosfodister el fragmento sintetizado a la hebra inicial.

Cleaver describi en 1968 que los fibroblastos de los pacientes con XP mostraban una alteracin en la capacidad para reparar el dao del ADN inducido por la radiacin ultravioleta. Poco ms tarde, Epstein et al demostraron in vivo la reparacin defectuosa del ADN en el XP. Estos pacientes tienen un defecto en la reparacin por escisin de los dmeros de pirimidina. Esta alteracin en la replicacin del ADN se ha demostrado tambin en otras clulas de pacientes afectados de XP como clulas epidrmicas, linfocitos, clulas conjuntivales, corneales, hepatocitos y clulas de carcinomas basocelulares. Adems de una respuesta anormal a la radiacin ultravioleta, las clulas de los pacientes con XP muestran anomalas frente a otros agentes. As, se han observado muerte celular, anomalas cromosmicas y mutaciones. Se ha comprobado la

existencia de comportamientos anormales en clulas en cultivo de pacientes afectados de XP al ser tratadas con ciertos frmacos (mitomicina C, nitrofurantona y clorpromacina) fenantrnicos). Mediante tcnicas de fusin celular, se demostr que existen diversos defectos moleculares en los fibroblastos de pacientes con XP. Al unir fibroblastos de 2 pacientes afectados de XP para formar un heterocarin (una clula con ncleos de donantes distintos en un citoplasma comn) se observ una correccin mutua o complementacin del defecto de reparacin del ADN daado por la luz ultravioleta entre ambas muestras. Cada clula colaboraba en la reparacin de la otra, lo que implicaba que cada una mostraba un defecto diferente. Se propuso, entonces, la existencia de distintos grupos de complementacin, cada uno de ellos con errores caractersticos en la reparacin del ADN. Los primeros grupos de complementacin se denominaron con las letras A, B, C, D, y E. Posteriormente, se describieron los grupos F, G, H e I. Despus se observ que los individuos que fueron asignados a los grupos H e I pertenecan realmente a los grupos D y C, respectivamente. CLNICA Los pacientes pueden presentar la forma clsica de XP, con anomalas cutneas y oculares exclusivamente, o bien la forma neurolgica asociada a las anomalas anteriores. La forma clsica es la ms frecuente en Europa y Estados Unidos. La piel es normal al nacer, pero entre el sexto mes y el tercer ao de vida aparecen los primeros sntomas en el 75% de los casos. A veces pueden aparecer incluso de forma ms temprana. En cualquier caso, la enfermedad avanza inexorablemente a travs de las sucesivas fases, aunque el ndice de progresin es impredecible. y carcinogenticos qumicos (derivados benzopirnicos y

La fase eritematoescamosa se caracteriza por la presencia de eritema, tipo quemadura solar, despus de una exposicin al sol breve o moderado. El eritema puede persistir durante varias semanas. Muchos pacientes presentan un cuadro agudo de sensibilidad solar en la infancia, con eritema en todas las zonas de la piel expuestas a la luz solar (cara, cuello, antebrazos y dorso de las manos). Este cuadro permanece durante toda la vida. Al mismo tiempo, en los ojos se describe la existencia de conjuntivitis y fotofobia. Se ha observado, asimismo, una elevada tendencia a la aparicin de caries en la denticin primaria. La fase de pigmentacin comienza habitualmente antes de los 2 aos de vida. Inicialmente las mculas son indistinguibles de las eflides normales. Ms tarde presentan diversas tonalidades desde marrn claro hasta marrn oscuro, gris o negro.

El tamao es diverso, entre unos milmetros y 1 o 2 cm. Aparecen fundamentalmente en las regiones expuestas, aunque tambin se ubican en las palmas, las plantas, la mucosa de los labios y en la lengua. Junto a estas lesiones pigmentadas existen mltiples mculas acrmicas. Mientras que las reas cubiertas, como los glteos y las axilas, no presentan este patrn de pigmentacin, la piel de los prpados s muestra los mismos cambios pigmentarios que el resto de las zonas expuestas.

De forma gradual aparecen lesiones atrficas, con mltiples telangiectasias y cicatrices que sustituyen a las reas pigmentadas. En esta fase de progresin de la enfermedad la piel est seca, escamosa y arrugada. Por ello, la denominacin de xeroderma est absolutamente justificada. La atrofia y tirantez suelen ser especialmente marcadas en la regin central de la cara, lo que conduce a un estrechamiento de la boca y de los orificios nasales. La atrofia produce ectropin y madarosis de los prpados inferiores con presencia de conjuntivitis y queratitis. Es posible la aparicin de opacificacin corneal. Todos estos cambios conducen a que la piel presente una apariencia de poiquilodermia, cambios que en los sujetos normales con exposicin solar abundante, como los marineros o los campesinos, ocurren muchos aos ms tarde. En la fase de proliferaciones cutneas, los pacientes presentan lesiones verrugosas, angiomas y queratosis actnicas.

Aparecen tambin queratoacantomas, cuernos cutneos, angiofibromas, fibromas y neurofibromas. Las ulceraciones faciales superficiales pueden devenir en cicatrices deformantes o experimentar una transformacinmaligna. En la superficie externa de los prpados aparecen tambin lesiones verrugosas. Las lesiones conjuntivales incluyen masas inflamatorias o elastticas y lesiones pigmentarias. Puede tambin aparecer simblfaron completo.

Las neoplasias malignas cutneas y oculares asociadas a XP se desarrollan habitualmente en la infancia o adolescencia. La incidencia es aproximadamente unas mil veces mayor que en los individuos que no presentan XP. Las lesiones predominan en las reas de mayor exposicin solar, como la cara, los ngulos de los ojos, el borde libre de los prpados, la nariz, el labio inferior, el limbo esclerocorneal, la superficie de extensin de los miembros superiores y la regin preesternal. Los carcinomas basocelulares son las lesiones ms frecuentes, con aparicin de un gran nmero de ellos. En algunas ocasiones son pigmentados. Se desarrollan tambin carcinomas epidermoides, y se han descrito lesiones en la superficie anterior de la lengua, que es la porcin que puede exponerse a la radiacin actnica. Sin tratamiento, la mayora de neoplasias crecen de forma rpida, se ulceran y destruyen localmente los huesos nasales, la rbita, el maxilar y el crneo. La frecuencia de aparicin del melanoma en el XP oscila entre el 3% de los casos publicados antes de 1967 a casi el 50% encontrado en una serie estadounidense. Aparecen en sus diversas formas: melanoma de extensin superficial, lntigo maligno melanoma, melanoma nodular o lesiones metastsicas aisladas con melanoma primario sin determinar. El lntigo solar parece ser el precursor ms frecuente de los melanomas encontrados en los pacientes con XP. Los melanomas en el XP, cuando metastatizan, son habitualmente muy agresivos. Dos terceras partes de los pacientes con XP mueren antes de llegar a la edad adulta debido a las metstasis.

Otras localizaciones de los tumores malignos en el XP son las mucosas labial y ocular. Los tumores conjuntivales incluyen epiteliomas intraepiteliales, carcinomas

epidermoides y angiosarcomas. Los tumores corneales pueden ser primarios o secundarios a la invasin del limbo esclerocorneal, el lugar ms frecuente de presentacin de los tumores oculares. En la crnea, aparecen carcinomas epidermoides, sarcomas y melanomas.

En la serie de Kraemer et al el 70% de los pacientes presentaban tumores cutneos malignos a una edad media de 8 aos, es decir, 50 aos antes de lo que ocurre en la poblacin blanca de Estados Unidos sin XP. En el 57% de los casos se trataba de carcinomas basocelulares o epidermoides, y en el 22% haban aparecido melanomas. La frecuencia de aparicin de melanomas, cncer cutneo no melanoma, cncer de polo anterior del ojo y cncer de lengua estaba aumentada 1.000 veces o ms en los pacientes con XP menores de 20 aos, con respecto a los individuos sin XP. Aunque los tumores cutneos y

oculares son los ms frecuentes en el XP, se han descrito casos con

neoplasias viscerales como tumores cerebrales, mamarios, pulmonares, renales, tiroideos, testiculares,

leucemias y carcinomas epidermoides de la mucosa bucal y del paladar. Ello supone, aproximadamente, una incidencia entre 10 y 20 veces superior de este tipo de neoplasias con respecto a la poblacin normal. Implicaciones Inmunolgicas Adems de las lesiones que la radiacin ultravioleta origina en el ADN, punto de partida del proceso que puede desencadenar la aparicin de XP y de neoplasias cutneas, esta radiacin tiene un segundo efecto sobre el sistema inmunitario. Se ha

demostrado que la radiacin ultravioleta ejerce un efecto inmunodepresor, de modo que la respuesta inmunitaria contra las clulas premalignizadas y malignizadas de la piel (melanocitos o queratinocitos) est disminuida considerablemente.

La piel y el compromiso ocular en XP. A. Paciente XP6BE, 17 aos de edad con marcada poikilodermatosis cambios de su cara con las reas de mayor pigmentation, reas de disminucin de pigmento y atrofia. Los labios muestran queilitis y hay ausencia de las pestaas en ambos prpados inferiores. Tuvo varias cirugas para la remocin de los cnceres de la piel, incluyendo carcinoma basocelular y melanoma. B. Parte posterior de XP5BE paciente, la edad de 26 aos, hermana de XP6BE. Su piel muestra cambios marcados poikilodermatosis con un corte abrupto en las nalgas del sol protegidas. Estas hermanas tenan enfermedad neurolgica XP. Ellos heredaron un defecto en el XPD (ERCC2) ADN genes de reparacin. C. XP1BE paciente a los 46 aos aos. Tena mltiples lesiones pigmentadas de gran tamao. Lesin 15 era un melanoma grande que mide 0,55 mm de profundidad cuando se extirpa. D. Ojo derecho de XP1BE paciente a la edad de 29 aos, hay enturbiamiento de la crnea, el crecimiento vascular prominente en la conjuntiva se aproxima el limbo y la prdida de las pestaas en el prpado inferior. Ella est usando una lente de contacto. Posteriormente, tena un trasplante crnea y un carcinoma de clulas escamosas ocular que requiere la enucleacin.

Esta inmunodepresin puede ser inespecfica y local o sistmica. La inmunodepresin sistmica se desarrolla mediante la accin de las clulas T supresoras. Se ha demostrado que la radiacin UVB puede inducir la sntesis de clulas T supresoras, de modo que se le ha adjudicado a este tipo de radiacin ultravioleta la responsabilidad en la aparicin de este estado de inmunodepresin. Por todo ello, la radiacin ultravioleta no slo va a originar la lesin que el sistema de reparacin del paciente con XP es incapaz de eliminar, sino que tambin, debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, va a potenciar la conversin de clulas premalignizadas en clulas cancergenas. La implicacin del sistema inmunitario en el desarrollo de las neoplasias puede quedar ilustrada en el hecho de que los pacientes de XP del grupo de complementacin D y los afectados de tricotiodistrofia (TTD) presentan distinto fenotipo inmunolgico tras la irradiacin con luz ultravioleta. Este distinto fenotipo se correlaciona con el diferente riesgo de aparicin de cncer de piel que presentan los pacientes de estas enfermedades. Forma Neurolgica De Sanctis y Cacchione describieron en 1932 un sndrome en el que se asociaban anomalas neurolgicas al cuadro cutneo y ocular del XP. Este proceso consista en la presencia de microcefalia con deterioro mental progresivo, baja inteligencia, hipodesarrollo gonadal, enanismo, sordera neurosensorial, coreoatetosis, ataxia, cuadriparexia y acortamiento del tendn de Aquiles. Adems, exista una historia de elevado nmero de abortos en la familia de los afectados. En determinados pacientes apareca asimismo un cuadro epilptico. Son pocos los casos descritos con el sndrome completo, aunque muchos de los pacientes con XP tienen una o ms de sus alteraciones neurolgicas. La incidencia de las alteraciones neurolgicas en pacientes de XP se encuentra en torno al 30%7. Otros autores la sitan ente el 14 y el 40%. Por otro lado, Robbins et al describan anomalas neurolgicas en 6 de 15 pacientes. Las formas ms graves del sndrome de De Sanctis-Cacchione presentan sntomas neurolgicos desde la infancia. Los sntomas pueden retrasarse hasta la segunda dcada en los pacientes con afectacin menos grave. El mecanismo de aparicin de las alteraciones neurolgicas no est aclarado. Para algunos autores, stas no dependeran del efecto de la radiacin ultravioleta sobre el ADN, pero para otros la degeneracin neurolgica sera una manifestacin ms del dao producido por los rayos ultravioleta sobre el ADN, que llevara a la degeneracin y lisis de las neuronas. Este hecho ha sido comprobado, puesto que en las autopsias realizadas a pacientes con sndrome de De Sanctis-Cacchione se ha observado que existe prdida o

ausencia de neuronas, sobre todo en el crtex cerebral y el cerebelo. Existe adems una correlacin directa entre la gravedad de la afectacin neurolgica y la sensibilidad de los fibroblastos del paciente con XP a la radiacin ultravioleta. Asimismo, las necropsias han confirmado la presencia de atrofia olivopontocerebelosa y los estudios electromiogrficos realizados a sus pacientes por Thrush et al demostraron la presencia de denervacin crnica y neuropata perifrica mixta. La incidencia de tumores en el sistema nervioso central en los pacientes de XP es 10 veces mayor que en la poblacin normal. Entre ellos se encuentran astrocitomas, meduloblastomas, glioblastomas y schwannomas malignos.

Otras Formas de Xeroderma Pigmentoso Adems de la forma clsica de XP, se han descrito otras formas de XP en un pequeo nmero de casos. Entre ellas cabe destacar las siguientes: Forma dominante. Esta variedad de la enfermedad fue descrita en una familia escocesa que present XP con un curso clnico leve. La enfermedad se transmite segn un patrn hereditario autosmico dominante. Xerodermoide pigmentado. Se trata de una alteracin de aparicin tarda, en torno a la tercera o cuarta dcadas de la vida. En ella se producen cambios pigmentarios y neoplasias como consecuencia de la exposicin solar. La reparacin del ADN tras la exposicin solar es normal en este grupo de pacientes, pero en ellos existe una disminucin casi total de la sntesis del ADN. Xeroderma pigmentoso y lupus eritematoso sistmico. Esta asociacin se describi en una paciente de 18 aos de edad, afectada de XP con microcefalia, que present artritis, anemia y una elevacin de anticuerpos antinucleares. Diagnstico Diferencial En los casos totalmente desarrollados el diagnstico es inconfundible. En otros casos, la fase aguda eritematosa puede simular una quemadura solar, fotosensibilidad inducida por frmacos, protoporfiria eritropoytica, erupcin polimorfa lumnica, porfiria congnita, sndrome de Rothmund-Thomson, de Bloom o enfermedad de Hartnup. Pacientes con el sndrome del nevo basocelular pueden presentar tambin cncer cutneo en la infancia. La pigmentacin puede ser semejante a la observada en casos de radiodermitis, poiquilodermia atrfica, urticaria pigmentosa, esclerodermia, disqueratosis congnita y en las eflides. Existen varias enfermedades genticas que se manifiestan con fotosensibilidad extrema causada por deficiencias en el sistema de reparacin por escisin. Entre ellas destacan, principalmente, el sndrome de Cockayne (SC) y la TTD. Ambas

enfermedades coinciden con el XP en la elevada sensibilidad a la radiacin lumnica y en el tipo de patrn hereditario autosmico recesivo. Como norma general, ante casos dudosos deberan llevarse siempre a cabo distintas pruebas de laboratorio. De esta manera se podra confirmar o descartar el diagnstico clnico de estas enfermedades relacionadas que presentan sntomas similares. Estas pruebas diagnsticas se han desarrollado en los ltimos aos y quedan detalladas en el siguiente apartado. Pruebas Diagnsticas Los anlisis habituales no permiten detectar la existencia de XP. No existe evidencia de que alguno de los parmetros cuantificados habitualmente en estos tipos de anlisis presente una alteracin tpica que permita identificar al paciente de XP. Por ello, con el afn de detectar la presencia de la enfermedad y confirmar el diagnstico clnico, se han desarrollado algunos ensayos de laboratorio que se describen a continuacin. Hipersensibilidad celular a la radiacin ultravioleta: La capacidad del sistema enzimtico de reparacin de lesiones del ADN para eliminar el dao producido por la radiacin ultravioleta puede determinarse con la elaboracin de una curva de supervivencia celular, tras exposicin de un cultivo de clulas a una dosis de radiacin ultravioleta. Esta tcnica se ha llevado a cabo utilizando fibroblastos de la piel. Como es lgico, las clulas de los pacientes con XP, que presentan un deficiente sistema de reparacin de nucletidos por escisin, mueren en proporciones mucho ms elevadas que las clulas de pacientes sanos. Sntesis no planificada de ADN (unscheduled DNA synthesis, UDS): Este ensayo mide la accin combinada de endonucleasa, exonucleasa y polimerasa del sistema de reparacin de nucletidos por escisin. Las clulas son irradiadas con radiacin ultravioleta y posteriormente incubadas en un medio que contiene timidina marcada radiactivamente. En las clulas normales (fibroblastos en cultivo), tras la exposicin a la radiacin ultravioleta aumenta considerablemente la incorporacin de timidina marcada, lo que implica que se detecte un incremento en la seal radiactiva en fases del ciclo celular distintas de la S. En los fibroblastos de pacientes con XP, la reparacin es defectuosa, con lo que se incorpora muy poca timidina marcada en las fases del ciclo celular distintas de la S. Reactivacin celular en el husped: Los virus ADN y los plsmidos carecen de capacidad para reparar las lesiones de su ADN, por lo que dependen de la maquinaria de las clulas que infectan. El plsmido, irradiado y daado con radiacin ultravioleta, se transfecta en la clula humana cuya capacidad de reparacin se pretende

determinar. Si los sistemas de reparacin de la clula funcionan adecuadamente, las enzimas celulares reparan el plsmido. La expresin del gen depender de la capacidad del sistema de reparacin celular. En las clulas de pacientes con XP la expresin del gen es mucho menor que en clulas de individuos sanos. Tratamiento El diagnstico precoz y la proteccin frente a la radiacin ultravioleta son los factores imprescindibles en el tratamiento de los pacientes afectados de XP. No existe profilaxis para las anomalas neurolgicas, pero la proteccin frente a la radiacin actnica reduce de forma importante las manifestaciones cutneas y oculares de la enfermedad. Es necesario educar al paciente para evitar la exposicin a la radiacin ultravioleta mediante el uso de gafas, vestidos, peinado adecuado (pelo largo), fotoprotectores tpicos, etc. No obstante, estas medidas son habitualmente difciles de realizar y los pacientes se ven obligados a cambiar radicalmente sus hbitos de vida. Se debe, incluso, medir la cantidad de radiacin ultravioleta que existe en el entorno del paciente (hogar, trabajo, colegio, etc.), debido a la presencia de lmparas halgenas, lmparas germicidas, lmparas artificiales de luz ultravioleta y tubos fluorescentes. Una vez que se han desarrollado los tumores cutneos slo es posible efectuar tratamiento quirrgico. Las lesiones premalignas, como las queratosis actnicas, pueden tratarse con las mismas medidas teraputicas que en pacientes sin XP. Algunos autores han efectuado tambin peeling qumico con cido tricloroactico asociado a dermoabrasin. La dermoabrasin permite un cierto rejuvenecimiento de la piel, con desaparicin concomitante de las lesiones tpicas de XP en las reas tratadas. La administracin de derivados del cido retinoico (isotretinono, acitretino) parece ser efectiva en la prevencin de los tumores cutneos, aunque estos frmacos actan exclusivamente durante el tiempo de administracin. El imiquimod, un modificador de la respuesta inmunolgica, se ha introducido recientemente en el tratamiento de carcinomas.

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