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Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2002;18(3):

Artculos de Revisin
Instituto de Hematologa e Inmunologa

Anemia de los procesos crnicos. Aspectos clnicos y de laboratorio


MSc. Mariela Forrellat Barrios y Dra. Norma Fernndez Delgado RESUMEN La anemia es uno de los signos ms comunes encontrado en pacientes con enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplsicas; esta suele ser un indicador del grado de actividad de la enfermedad. El trmino anemia de los procesos crnicos se refiere a un sndrome que involucra gran parte de estos procesos. Los trastornos del metabolismo y homeostasis del hierro que ocurren en la misma provocan hiposideremia con hiperferritinemia en la generalidad de los casos. En esta revisin se exponen las caractersticas clnicas y de laboratorio afines con esta entidad, as como algunas consideraciones teraputicas. DeCS: ENFERMEDAD CRNICA / terapia; ANEMIA / terapia; FERRITINA; HIERRO; HOMEOSTASIS; TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO / fisiopatologa; DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. Las personas que sufren de una enfermedad infecciosa, neoplsica o autoinmune desarrollan frecuentemente una anemia que es llamada anemia de los procesos crnicos (APC), la que fue establecida como entidad clnica en 1962. Generalmente la severidad de estas anemias es moderada y raramente son sintomticas o requieren de terapia.
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La razn para asumir que las anemias observadas en un grupo de desrdenes clnicos crnicos estn relacionadas, es que ellas tienen ciertos rasgos comunes, como la existencia de una hipoferremia, que se expresa en niveles de hierro srico y saturacin de la transferrina disminuidos, en presencia de reservas tisulares o reticuloendoteliales de hierro aumentadas, reflejadas por niveles normales o elevados de ferritina srica, acompaados de una velocidad de produccin de eritrocitos reducida. La concentracin de transferrina y los conteos de reticulocitos son normales o algo reducidos, mientras que los niveles de receptores solubles de la transferrina estn ligeramente aumentados. Debido a esta combinacin nica de rasgos caractersticos se ha sugerido el nombre de anemia sideropnica con siderosis reticuloendotelial. No obstante, se prefiere continuar con el nombre de anemia de los procesos crnicos hasta que se llegue al total esclarecimiento de la patognesis de esta entidad, lo que guiar a una designacin ms adecuada de esta.
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En las denominadas APC no se incluyen las anemias causadas por infiltracin medular, masiva, hemlisis, insuficiencia renal, enfermedad heptica o endocrinopata, an cuando estas enfermedades son crnicas. Los desrdenes clnicos comnmente asociados con la anemia de los procesos crnicos se resumen a continuacin:
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- Infecciones crnicas:

Pulmonares: abscesos, neumopatas inflamatorias crnicas, tuberculosis, empiemas, etc. Endocarditis bacteriana subaguda. Enfermedad inflamatoria plvica. Osteomielitis. Infeccin crnica del tracto urinario. Infecciones micticas crnicas. Meningoencefalitis complicadas. Infecciones virales, entre ellas el VIH.

- Inflamaciones crnicas no infecciosas:


Artritis reumatoide. Fiebre reumatoidea. Lupus eritematoso sistmico. Trauma severo. Dao trmico. Abscesos estriles. Vasculitis.

- Enfermedades malignas:

Carcinomas. Enfermedad de Hodgkin. Linfomas no Hodgkin. Leucemias crnicas. Mieloma mltiple.

- Miscelneas:

Hepatopatas crnicas. Fallo cardaco congestivo. Tromboflebitis. Enfermedad esqumica cardaca.

- Otras. FISIOPATOLOGA La fisiopatologa de la APC implica una interaccin intensa entre el tumor o proceso crnico y el sistema inmune; esta interaccin conduce a la activacin del macrfago y al incremento en la expresin de varias citocinas. Elevadas concentraciones de estas se han reportado en trastornos asociados con dicha entidad, y se consideran como factores potencialmente envueltos en la fisiopatologa de la APC.
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El incremento de citocinas inflamatorias como el interfern gamma (INF ), la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciacin de los precursores eritroides, en la produccin de eritropoyetina (Epo) y contribuyen al defecto en la utilizacin del hierro.

El INF estimula a los macrfagos a producir IL-1 y FNT, y entre los 3 son los responsables de la produccin de la anemia por varias vas (figura):

Figura. Fisiopatologa de la anemia en los procesos crnicos. SIA: sustancia inductora de la anemia; INF: interfern gamma; FNT: factor de necrosis tumoral; IL-1: interlucina 1; PNM: polimorfonuclear; UFC-E: unidades formadoras de colonias eritroides.

Acortamiento de la sobrevida del glbulo rojo. Disminucin de la produccin de Epo. Respuesta ineficaz de la mdula sea a la anemia y a la Epo. Dao en la movilizacin y la utilizacin del hierro del sistema reticuloendotelial.

En este ltimo mecanismo desempea un papel importante la produccin de lactoferrina por los grnulos especficos de los neutrfilos, al ser estimulado este por la IL-1. La lactoferrina (Lf), tiene una mayor afinidad por el hierro que la transferrina y se une con este, transportndolo al interior del macrfago para su almacenamiento, lo que contribuye a la hipoferremia.
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En el caso especfico de los procesos neoplsicos, algunos investigadores han planteado la existencia de una sustancia inductora de la anemia como responsable de la disminucin de la vida media de los eritrocitos.
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En el VIH, la causa de la anemia es multifactorial, en ella se involucran las infecciones, enfermedades malignas asociadas, dficit de vitaminas y minerales, sangramientos, hemlisis y frecuentemente est relacionada con la utilizacin de drogas como la zidovudina. En un estudio reciente se plante que debe tambin incluirse el parvovirus B19 y el virus de Epstein-Barr para el diagnstico diferencial de la anemia crnica en pacientes con VIH.
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Metabolismo del hierro

El perfil frrico caracterstico de la anemia de los procesos crnicos es una concentracin de hierro srico reducida, unido a una disminucin moderada de la concentracin de transferrina, y por lo tanto, de la capacidad total de fijacin de hierro por la transferrina, que resultan en una saturacin de esta protena subnormal, pero mayor que la que se observa en pacientes con anemia por deficiencia de hierro.
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En pacientes con infecciones, la hipoferremia se desarrolla tempranamente en el curso de la enfermedad, frecuentemente dentro de las primeras 24 horas, y se observa an en enfermedades febriles agudas. La disminucin en los niveles de transferrina ocurre ms lentamente que la disminucin de los niveles de hierro srico, probablemente debido a la mayor vida media de la transferrina (8 a 10 das) que la del hierro (90 minutos), y producto de sus funciones metablicas diferentes.
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Si la infeccin es de corta duracin, el hierro srico retorna a la normalidad y la anemia no se desarrolla; por su parte, en enfermedades prolongadas, el hierro srico permanece bajo tanto como dure la actividad de la enfermedad. Cuando el desorden desaparece, la anemia es corregida antes que el nivel de hierro srico retorne a la normalidad. El grado de hipoferremia est relacionado con la severidad de la enfermedad de base.
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La mediciones de ferritina son probablemente el mejor indicador bioqumico del estado del hierro en el sistema reculoendotelial, y resulta una investigacin muy til en la valoracin de las reservas medulares del hierro en pacientes con concentraciones bajas del mineral en suero.
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En estado basal, la concentracin de ferritina srica est directamente relacionada con los depsitos de hierro. La disminucin de la ferritina evidencia una disminucin de las reservas y esto no ocurre en otras condiciones. Sin embargo, tanto el hierro srico como la ferritina son considerados reactantes de fase aguda y durante la inflamacin, la fiebre, la infeccin y los procesos neoplsicos suelen variar, condiciones en las cuales se encuentran valores ms elevados de ferritina que en estado normal. En tales situaciones, la determinacin de ferritina puede ser normal, an cuando los depsitos estn agotados, lo que puede enmascarar la existencia de una verdadera deficiencia de hierro.
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Durante la anemia de los procesos crnicos se forma ferritina adicional para ayudar al secuestro del metal. Las molculas de esta protena que aparecen en el suero durante la inflamacin contienen menos hierro que las normales, presumiblemente por ser recin sintetizadas. Adems, algunos de los valores sricos de ferritina observados en pacientes con cncer resultan de la produccin de esta protena por clulas tumorales. No obstante, se plantea que el grado de aumento de la concentracin srica de ferritina est influenciado por el estado de hierro del paciente.
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La deficiencia del hierro en pacientes con estados inflamatorios crnicos no es una conclusin fcil de establecer y no es poco frecuente que coexistan ambas condiciones. Un paciente con enfermedad inflamatoria crnica y una ferritina srica menor de 30 g/L es realmente deficiente de hierro, y uno con ferritina mayor de 200 g/L, no es deficiente. En otras circunstancias la certeza solamente puede ser dada por un azul de Prusia en mdula sea positivo en la APC y negativo en la deficiencia de hierro.
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RASGOS CLNICOS Y DE LABORATORIO

Anemia: desarrollo, severidad y rasgos morfolgicos

Como consecuencia de la asociacin con otras enfermedades, las manifestaciones clnicas de la anemia varan ampliamente y, por lo general, los signos y sntomas de la enfermedad de base enmascaran aquellos propios de la anemia. Solo en ocasiones la reduccin de los niveles de hemoglobina provee la primera evidencia de la existencia de la condicin primaria.
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Tpicamente la anemia se desarrolla durante los 2 primeros meses de enfermedad y despus no progresa, y en general, se describe como normoctica normocrmica, aunque muchos pacientes presentan eritrocitos hipocrmicos ( CHCM < 310 g/L) y entre el 20 y el 50 % tienen hemates microcticos (VCM < 80 fL).8 Habitualmente el hematocrito se mantiene entre 025 y 040, aunque se han observado valores menores entre el 20 y 30 % de los pacientes.
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En la anemia de los procesos crnicos la microcitosis, cuando existe, no es tan marcada como en la anemia por deficiencia de hierro, y a diferencia de esta entidad, la hipocroma predece a la microcitosis en la anemia de los procesos crnicos, pero tpicamente sigue al desarrollo de esta ltima en la deficiencia de hierro. Adems, puede detectarse ligera anisocitosis y poiquilocitosis, pero estos cambios tienden a ser mucho menores que en sujetos con deficiencia de hierro.
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Existe una correlacin directa entre el grado de anemia y la severidad de la enfermedad de base, por ejemplo, las infecciones acompaadas por una fiebre pronunciada, escalofros y supuracin estn asociadas con una anemia ms severa que aquellas con manifestaciones sistmicas menores, mientras que en heridas infectadas el grado de anemia est relacionado con el nmero de microorganismos presentes. Asimismo, se ha observado correlacin entre la severidad de la anemia y la actividad de la artritis reumatoide. En pacientes con enfermedades malignas la anemia es ms severa cuando las metstasis estn diseminadas que cuando la enfermedad est localizada, sin embargo, el desarrollo de la anemia no requiere una invasin neoplsica de la mdula sea. Generalmente los reticulocitos son normales o reducidos en nmero, sin embargo, en raras ocasiones pueden estar tambin ligeramente aumentados. Los cambios en el recuento de leucocitos y plaquetas no son consistentes, y dependen exclusivamente de la enfermedad de base.
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Otros estudios hematolgicos

Los aspirados de mdula sea pueden ser difciles de interpretar, ya que la enfermedad de base pude provocar alteracin de los patrones celulares y estructurales. Sin embargo, en general, la mdula es normal. La informacin ms importante derivada de un examen de mdula es su contenido de hierro. En la deficiencia de hierro hay una ausencia del mineral en los sideroblastos y los macrfagos. Sin embargo, en la anemia de los procesos crnicos solo los sideroblastos estn disminuidos en nmero, mientras que el hierro en los macrfagos est aumentado. Este aumento del hierro almacenado con un nivel de hierro circulante disminuido y un nmero de sideroblastos reducidos, es caracterstico de la anemia de los procesos crnicos, y no se observa en ninguna otra enfermedad.
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La concentracin de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) tiende a ser elevada en pacientes con APC, pero en una magnitud que no es mayor que en pacientes con deficiencia de hierro. La PEL aumenta de forma lenta y no es evidentemente anormal
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hasta que se ha desarrollado una anemia significativa. La determinacin del PEL es una prueba que si bien diferencia pacientes con anemia de los procesos crnicos de los deficientes de hierro, no es particularmente til en la evaluacin individual. Como se ha planteado, la distincin entre anemia por deficiencia de hierro y anemia de los procesos crnicos es difcil en algunos casos. La ferritina srica, el hierro srico y la saturacin de la transferrina son a veces de muy poco valor para clasificar las diferentes formas de anemia. En particular la combinacin anemia de los procesos crnicosdeficiencia del hierro, frecuentemente encontrada, puede ser un problema diagnstico, ya que los niveles de ferritina srica son elevados en pacientes con esta combinacin, a diferencia de aquellos con deficiencia de hierro absoluta, donde la concentracin de ferritina es francamente baja. Como la mayora de los receptores tisulares de transferrina se localizan en los precursores eritroides, el nivel de receptores solubles medido en el suero es directamente proporcional a la actividad eritropoytica, y refleja la masa total de receptores tisulares. Este parmetro proporciona una medida cuantitativa del incremento de la actividad eritropoytica, y pudiera ser una alternativa para distinguir entre ambos tipos de anemia. Adicionalmente, este indicador es afectado tempranamente en el desarrollo de una deficiencia de hierro funcional, ms que otros indicadores hematolgicos como la PEL o el VCM.
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Por lo tanto, la determinacin de receptores solubles de la transferrina en suero permite distinguir, en algunos casos, entre ambas anemias, pues los niveles altos de receptores solubles de transferrina son caractersticos de la deficiencia de hierro, independientemente de si hay enfermedad crnica o no. En contraste, los niveles sricos de estos receptores no se afectan en pacientes con anemia de los procesos crnicos no deficientes de hierro.
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Hallazgos bioqumicos

Otros cambios bioqumicos frecuentemente detectados en pacientes con enfermedades crnicas reflejan alteraciones de los niveles de algunas protenas plasmticas conocidas como reactantes de fase aguda. Las concentraciones de ciertas protenas como el fibringeno, la ceruloplasmina, la haptoglobina, la protena C reactiva, el C y la protena amiloide A aumentan, mientras la concentracin de albmina y transferrina disminuyen caractersticamente. El aumento de la ceruloplasmina conlleva al incremento de los niveles sricos de cobre observados con frecuencia en asociacin con enfermedades crnicas. El aumento de los niveles de fibringeno es probablemente el factor ms importante en el aumento de la velocidad de sedimentacin.
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Los pacientes con enfermedades crnicas desarrollan un catabolismo proteico acelerado y un balance de nitrgeno negativo, asociado con protelisis muscular. Este fenmeno resulta en prdida muscular, aumento de la excrecin de urea, prdida de peso y afectacin del crecimiento en nios. Adems el catabolismo proteico genera aminocidos que pueden ser utilizados por el paciente como fuente alternativa de energa, o como suministro de sustrato para procesos biosintticos relacionados con la respuesta del hospedero. Niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina1 (IL-1) e interferones (INF), han sido reportadas en pacientes con enfermedades asociadas con esta entidad. El TNF es liberado de los macrocitos y macrfagos activados y est presente en el plasma de muchos pacientes con enfermedades crnicas.
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Caractersticas cinticas

La supervivencia eritrocitaria est modesta pero significativamente reducida en pacientes con APC, lo que se ha relacionado con una produccin disminuida de eritropoyetina, como respuesta al estmulo fisiolgico producido por las citocinas involucradas en la patogenia de esta entidad, asociado con la incapacidad de la mdula sea para compensar la reduccin de la supervivencia de los glbulos rojos.
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Existe poca evidencia de respuesta eritropoytica compensatoria a esta disminucin de la supervivencia de los eritrocitos, y se observa poca o ninguna hiperplasia eritroide de la mdula.
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Los estudios ferrocinticos revelan que la velocidad de desaparicin del hierro del plasma es rpida, y la de transporte de hierro plasmtico normal o ligeramente aumentada. La incorporacin de hierro al eritrocito y la cantidad del mineral transferida a los hemates diariamente, son normales o aumentadas, mientras que la fraccin de eritrocitos renovados diariamente, est aumentada. En resumen, los datos cinticos indican que la anemia se desarrolla porque la mdula sea falla en aumentar suficientemente la produccin de hemates para compensar la disminucin de la vida media eritrocitaria.
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL Como hemos visto, los paciente con infecciones, inflamaciones crnicas o enfermedades neoplsicas, generalmente son anmicos y la anemia sola puede ser designada como APC, si la misma es moderada, con un patrn celular de la mdula casi normal, el hierro srico y la capacidad de unin de hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrfagos medulares est normal o aumentado y la ferritina srica est elevada (tabla).

Tabla. Caractersticas de la anemia de los procesos crnicos y la deficiencia de hierro


Variable Grado de anemia Conteo de reticulocitos Volumen corpuscular medio Hierro srico Capacidad total Saturacin de la transferrina Ferritina srica Receptores de transferrina Anemia de losprocesos crnicos Ligera o moderada Normal O Normal O Normal O Normal O Normal O Anemia por deficiencia de hierro Cualquiera

Debido a que la enfermedad de base puede predisponer a los pacientes a muchas alteraciones hematolgicas, el diagnstico final de anemia de los procesos crnicos debe hacerse despus de haber descartado otros mecanismos etiolgicos. Otras causas de anemia pueden combinarse con la anemia de los procesos crnicos y dificultar el diagnstico, como son:

1. Anemia dilucional. 2. Supresin medular inducida por drogas o hemlisis producida por drogas. 3. Prdidas crnicas de sangre o malabsorcin de hierro que pudiera eliminar la siderosis caracterstica de los macrfagos, y que hay que apoyarse en el nivel de transferrina con vistas a distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la de los procesos crnicos. 4. Fallo renal, que es causa tanto de un acortamiento de la vida media de los eritrocitos como de un fallo relativo de la mdula. 5. Remplazo metastsico de la mdula por carcinomas o linfomas que pueden agravar o enmascarar la anemia de los procesos crnicos.
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El diagnstico se confirma por la demostracin de la hipoferremia con reservas reticuloendoteliales de hierro adecuadas en un paciente con un sndrome clnico propio. El principal diagnstico diferencial es la anemia por deficiencia de hierro, y como hemos visto, esta no es una distincin sencilla. Con frecuencia se marca incorrectamente a un paciente con anemia de los procesos crnicos como deficiente de hierro, con lo cual se expone a este paciente a procedimientos diagnsticos agresivos y costosos y a terapias inefectivas.
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A diferencia de la ferritina srica, el receptor soluble de la transferrina permanece normal en pacientes con inflamacin aguda o crnica o con enfermedad heptica, y parece ser efectivo para distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la anemia de los procesos crnicos. Debe tenerse en cuenta que las determinaciones de receptores de transferrina por diferentes tcnicas guan a resultados no comparables. Por lo tanto, la medicin de los receptores solubles de transferrina no es utilizada rutinariamente en la prctica clnica, pues an es cara, y solo debe usarse en pacientes en los que la cuantificacin de clulas hipocrmicas no est disponible, o cuando la determinacin de ferritina srica, hierro srico, tranferrina y su saturacin, no guan a una clasificacin exacta del tipo de anemia.
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TRATAMIENTO En el APC el grado de anemia refleja la actividad de la enfermedad y generalmente la anemia no es lo suficientemente severa para requerir tratamiento, sin embargo, alrededor del 20 al 30 % de los pacientes pueden requerir transfusiones de glbulos. Objetivamente el tratamiento de esta anemia debe encaminarse al tratamiento y control de la enfermedad de base. De forma general, la respuesta a la eritropoyetina recombinante (Epo) en ausencia de dao renal, es frecuentemente ineficaz. Sin embargo, algunos investigadores han reportado resultados satisfactorios en pacientes con artritis y cncer, por lo que su uso requiere la individualizacin de cada caso.
5 43,44

La Epo acta estimulando la actividad eritroide y puede ser particularmente beneficiosa en pacientes con cncer, con respuesta anormal a la hipoxia tisular o posquimioterapia inmunosupresora. Su utilidad es solo si los niveles de Epo srica son inferiores a 500 mU/mL y las dosis habitualmente recomendadas oscilan entre 100 y 300 U/g,
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administradas por va subcutnea, 3 veces por semana. Los resultados se observan entre las semanas 4 y 8 de tratamiento.
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La implicacin de citocinas mediadoras de la respuesta inmune en la patognesis de la APC sugiere que el tratamiento con anticitocinas pudiera ser beneficioso. Pacientes con artritis reumatoide han sido tratados con anti FNT y se ha informado reversin de la anemia; pero en la mayora de las series estudiadas, no est claro si la mejora de la anemia est en relacin con la disminucin de la actividad de la enfermedad o con uso de la anticitocina. No obstante, el uso de esta teraputica es una posibilidad que debe ser cuidadosamente estudiada.
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El tratamiento con hierro es controversial; en general se considera poco o nada efectivo en la APC y su aplicacin debe evitarse. Su indicacin puede contribuir a empeorar la enfermedad de base, entre otras causas porque contribuye a la proliferacin de las clulas neoplsicas y los microorganismos, y facilita la formacin de radicales libres. Su uso solamente se justifica durante el tratamiento con Epo en los casos que la requieran, as como en los casos en que exista una deficiencia comprobada del micronutriente ajena a la enfermedad, lo que implica un cuidado riguroso y la evaluacin peridica del estado hematolgico y de hierro del paciente.
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SUMMARY Anemia is one of the most common signs found in patients with infectious, inflammatory and neoplastic diseases and may be a marker of the level of activity of the disease. The term anemia of chronic diseases refers to a syndrome involving a substantial part of these diseases. Metabolic and iron homeostasis disorders occurring in anemia cause hyposideremia and hyperferritinemia in all the cases. This review sets forth the clinical and lab characteristics related to this disease as well as some therapeutical considerations. Subject headnigs: CRONIC DISEASE / therapy; ANEMIA / therapy; FERRITIN; IRON; HOMEOSTASIS; IRON METABOLISM DISORDERS / physiopathology; DIAGNOSIS, DIFFERENTIAL. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Weiss G. Iron and of chronic disease. Kidney Int 1999; 55(Suppl 69): 12-7. 2. Cartright GE, Wintrobe MM. The anemia of infection. Adv Intern Med 1952; 5: 165-70. 3. Erslev A. Anemia of chronic disease. En: Beutler E, Lichtman MA, Cooller BS, Kipps TJ, eds. Williams Hematology . 5th ed. New York: Mc Graw- Hill; 1995.p. 518-24. 4. Means RT, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1639-47. 5. Fitzimons EJ, Brock JH. The anemia of chronic disease. BMJ 2001; 322: 811-2 6. Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol 1966; 3: 351-4. 7. Means RT. The anemia of chronic disorders. En: Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Green JP, Rodgers CM. Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1998.p. 1011-21. 8. Robert T, Means Jr. The anaemia of infecction. Bailliere Clin Haematol 2000; 13:151-62.

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